Характеристика антигенов

Антигены– это субстанции, несущие признаки генетической чужеродности для организма-реципиента, в который они попадают. Для антигенов характерны следующие два главных свойства:

Ø специфичность, проявляющаяся в определенных особенностях строения антигена, отличающих его от собственных макромолекул и структур организма

Ø иммуногенность – способность индуцировать иммунный ответ после попадания в чужой организм.

Специфичностьобусловлена определенными особенностями строения антигена, отличающими его от собственного антигенного состава организма-реципиента и делающими возможным распознание этого антигена иммунной системой организма-реципиента как генетически "чужеродного". Специфичность антигенов, как правило, обусловлена какими-то определенными, зачастую очень короткими их участками, которые собственно и связываются с антигенраспознающими рецепторами лимфоцитов и специфическими антителами, циркулирующими в крови. Такие участки антигена, определяющие его специфичность и вступающие во взаимодействие с антигенраспознающими рецепторами лимфоцитов, носят название эпитопов (или антигенных детерминант) и порой представляют собой короткий участок, включающий 6-8, а иногда и того меньше мономерных остатков.

 

Рис. Схема строения миоглобина спермы кита (по данным рентгеноструктурного анализа). Затушеванные участки – полипептидные последовательности, выступающие в качестве эпитопов для В-лимфоцитов. Цифры указывают на порядковый номер аминокислотных остатков в первичной структуре полипептидной цепочки миоглобина спермы кита

 

Таким образом, молекулярный антиген, как правило, взаимодействует с антигенраспознающими рецепторами иммунокомпетентных клеток не всей своей поверхностью, а только эпитопными участками. Чем крупнее антиген, тем больше эпитопных участков он содержит в своем составе, тем с большим количеством антигенраспознающих рецепторов клеток организма-реципиента он связывается, и тем более сильный иммунный ответ вызывает. Не все эпитопные участки антигена обладают равной иммуногенностью (т.е. способностью индуцировать иммунный ответ), скорее всего у антигена имеется всего несколько доминантных эпитопов, способных вызывать наиболее сильный иммунный ответ, тогда как иммуногенность всех других эпитопов гораздо более слабая. Эпитопы антигенов, распознаваемые рецепторами В- и Т-лимфоцитов, отличаются друг от друга рядом свойств:

ü Так, эпитопы для иммуноглобулиновых рецепторов В-лимфоцитов представляют собой поверхностно расположенные участки антигенов, которые относятся к конформационному типу (т.е. представляют собой совокупность каких-то мономерных остатков, выступающих на поверхность антигенной молекулы (а, следовательно, обладающих гидрофильностью) и пространственно расположенных друг возле друга, хотя в первичной структуре антигенной молекулы эти мономерные остатки могут находиться на больших расстояниях друг от друга).

ü Т-лимфоциты с помощью своих антигенраспознающих рецепторов распознают не самостоятельные участки нативных антигенов, а комплекс антигенной детерминанты с собственной молекулой-рецептором,представленный на поверхностиантигенпредставляющихклеток организма-реципиента. Иными словами, антиген первоначально подвергается частичному расщеплению в антигенпредставляющей клетке, после чего антигенная детерминанта своими определенными участками связывается с рецептором и экспрессируется на поверхность антигенпредставляющих клеток (макрофагов, моноцитов, ретикулярных дендритных клеток, В-лимфоцитов). Этот рецептор антигенпредставляющих клеток является продуктом собственных генов организма (т.е. белком, кодируемым главным комплексом гистосовместимости – МНС). Затем такой комплекс "антиген-рецептор антигенпредставляющей клетки организма-реципиента" способен связываться с антигенраспознающим рецептором Т-лимфоцита и активировать его. Следовательно, для антигенов, способных активировать Т-лимфоциты, должно быть характерно наличие двух типов участков –во-первых, участка, взаимодействующего с рецептором антигенпредставляющей клетки (белком главного комплекса гистосовместимости) и называемого агретопом, и, во-вторых, участка, взаимодействующего с антигенраспознающим рецептором самого Т-лимфоцита (т.н. эпитопным участком). Эпитопные участки антигенов, способные вступать в контакт с антигенраспознающими рецепторами Т-лимфоцитов, отличаются от эпитопов, взаимодействующих с иммуноглобулиновыми распознающими рецепторами В-лимфоцитов, большими размерами. Так, минимальный эпитоп миоглобина спермы кита, способный активировать Т-лимфоциты, включает не менее 11 аминокислотных остатков. В опытах с конъюгатами гаптена (низкомолеклярного органического антигена, не обладающего иммуногенностью) с каким-нибудь белком-носителем было показано, что В-лимфоциты развивают ответ на гаптен, а Т-лимфоциты на белок-носитель (определенные его эпитопные участки). Если эпитопные участки антигенов для иммуноглобулиновых рецепторов В-лимфоцитов относятся к "конформационному" типу, то эпитопы антигенов, распознаваемых рецепторами Т-лимфоцитов, относятся к "линейному" типу (для их распознавания не требуется сохранения пространственной структуры антигена, более того антиген легче распознается рецепторами Т-лимфоцитов после предварительного расщепления ферментами антигенпредставляющих клеток (макрофагов, дендритных клеток, В-лимфоцитов)).

Рис.Схема строения миоглобина кашалота.Аминокислотные остатки 34, 53 и 113 образуют эпитоп, распознаваемый одним клоном В-лимфоцитов, а аминокислотные остатки 83, 144 и 145 составляют эпитоп, распознаваемый другим клоном В-лимфоцитов. Это примеры прерывистых эпитопов антигена. На основании реакции с изолированными пептидами был сделан вывод о том, что аминокислотные остатки 18-22 являются частью непрерывного эпитопа. Значительная часть цепи миоглобина образует a-спираль. Остаток 109 важен для распознавания миоглобина Т-лимфоцитами (до сих пор не обнаружены антитела, реагирующие с этим участком молекулы миоглобина).

 

Таким образом, В-лимфоциты распознают свободные антигены, попадающие во внутреннюю среду организма и ведущие внеклеточный способ жизни, а Т-лимфоциты, распознавая антигены, связанные с определенными рецепторами на поверхности антигенпредставляющих клеток, обеспечивают эффективную борьбу преимущественно с внутриклеточными паразитами, проникшими в макрофаг и возможно продолжающими в нем жить. Выделение же на поверхность макрофага антигенных компонентов таких живых паразитов или умерших в макрофаге и частично преобразованных, ассоциированных с молекулами МНС (главного комплекса гистосовместимости), приводит к последующей активации Т-лимфоцитов. Появляющиеся в результате активации Т-лимфоцитов цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры) обеспечивают уничтожение клеток, зараженных внутриклеточным паразитом, а Т-клетки воспаления стимулируют зараженные внутриклеточными паразитами макрофаги и другие клетки к активизации процессов внутриклеточного уничтожения паразитов.

Рис. Схема гипотетического белкового антигена, несущего на своей поверхности целый набор различных эпитопов(выявляются с помощью гетерогенных антител, содержащихся в антисывортке).

а – гипотетическая "контурная карта" поверхности глобулярного белка, на которой показано, что антигенные детерминанты представляют собой кластеры перекрывающихся эпитопов для разных клонов В-лимфоцитов. На карту "нанесены" центры участков контакта антигена с антителами.

б – "срез" гипотетического антигена, имеющего ось симметрии. Показаны шесть антигенных детерминант (эпитопов), в том числе две пары идентичных (одна пара идентичных эпитопов обозначена на срезе гипотетического антигена буквой а, другая – буквой б). Антисыворотка содержит антитела к каждому эпитопу (на рисунке схематически показано по антителу к каждому эпитопу). Причем антитела к определенному эпитопу не взаимодействуют со структурно неродственными эпитопами.

 

Иммуногенность – это способность антигена после попадания в организм реципиента не просто распознаваться как генетически "чужое", но и вызывать иммунный ответ, активируя определенные наивные иммунокомпетентные клетки и способствуя их превращению в эффекторные клетки, которые могут уничтожить антиген. Следовательно, иммуногенность – это функциональная характеристика антигенного материала, включающая определенные требования как к антигену, так и к иммунизируемому организму-реципиенту. В частности, иммуногенность антигена зависит от ряда свойств:

ü филогенетической удаленности донора антигена от организма-реципиента (чем эта удаленность больше, тем выше иммуногенность антигена)

ü молекулярной массы антигена (например, крупные антигены, такие как бактерии, вирусы, гетерологичные эритроциты обладают всегда высокой иммуногенностью; иммуногенность белков будет тем больше, чем выше их молекулярная масса). Вместе с тем простые низкомолекулярные органические вещества преимущественно ароматического ряда, названные гаптенами, распознаются организмом реципиента как генетически чужеродные (т.е. обладают специфичностью), но в силу низкой молекулярной массы сами по себе иммунных реакций не вызывают (не проявляют иммуногенности), тогда как в комплексе с чужеродными белками они могут вызывать иммунный ответ

ü химического строения антигена. Так, не все высокомолекулярные синтетические полимеры, хотя и являются чужеродными для организма реципиента, могут проявлять иммуногенность. В частности, синтетический поли-L-лизин с высокой молекулярной массой после попадания в организм не вызывает иммунных реакций, тогда как синтетические сополимеры, включающие несколько разных аминокислот, приобретают свойство иммуногенности. Наконец, корпускулярные антигены, прежде чем начнут активировать иммунокомпетентные клетки, фагоцитируются макрофагами (антигенпредставляющими клетками) и под действием ферментов лизосом макрофагов подвергаются частичному расщеплению, после чего в комплексе с собственными молекулами МНС поступают на поверхность макрофагов и могут распознаваться лимфоцитами (наивными предшественниками Т-киллеров, Т-хелперов, Т-клеток воспаления). В случае если антигенные молекулы не способны подвергаться частичному гидролизу под действием лизосомальных ферментов макрофагов реципиента, то они поступают на поверхность макрофага после фагоцитоза в неизмененном виде и проявляют очень низкую иммуногенность или вообще оказываются неиммуногенными. Так, синтетические крупномолекулярные белки, состоящие из D-аминокислот, не расщепляются лизосомальными ферментами макрофагов и в связи с этим проявляют очень низкую иммуногенность. Следовательно, для проявления иммуногенности антигена он должен быть доступен действию ферментативных систем антигенпредставляющих клеток.

 

Все антигены, в зависимости от их происхождения, особенностей строения и некоторых других признаков, условно можно разделить на следующие группы:

ü корпускулярные антигены (различные клетки и крупные частицы: бактерии, вирусы, грибы, простейшие, чужие эритроциты и т.д.)

ü растворимые антигены (белки различной степени сложности, полисахариды, липополисахариды)

ü ксеноантигены (антигены тканей и клеток, отличающиеся от организма реципиента на видовом уровне, т.е. принадлежащие представителям других видов)

ü аллоантигены (антигены тканей и клеток, отличающиеся от реципиента на индивидуальном уровне, т.е. принадлежащие другим представителям того же, что и реципиент, вида)

ü трансплантационные антигены (антигены клеточной поверхности трансплантируемых клеток, контролируемые главным комплексом гистосовместимости МНС I класса)

ü аутоантигены (антигены собственных клеток организма, полимерных молекул, образующихся в собственном организме, например, тепловая или химическая денатурация собственных белков делает их антигенными для собственного организма и запускает иммунные реакции)

ü аллергены (антигены пищи, пыли, пыльцы растений, ядов насекомых и другого происхождения, вызывающие повышенную иммунологическую реактивность (гиперчувствительность))

ü толергены (антигены клеток, белков, вызывающие ареактивность, т.е. отсутствие иммунных реакций или толерантность)

ü синтетические антигены (искусственно синтезированные полимерные антигены, например, полимеры ароматических аминокислот, некоторые полимерные углеводы)

ü гаптены (низкомолекулярные органические вещества, преимущественно ароматического ряда, обладающие специфичностью, но не являющиеся иммуногенными).

 

Большинство природных антигенов являются тимусзависимыми, т.е. способны активировать В-лимфоциты только после предварительногоподключения Т-хелперов. Подобные представления сложились на основании наблюдений за неонатально тимэктомированными мышами, которые либо вообще не могли отвечать на большинство антигенов продукцией иммуноглобулина G, либо развивали очень слабый ответ. Трансплантация же тимуса таким животным нормализовала специфический гуморальный иммунитет. В опытах in vitro показано, что чистая популяция В-лимфоцитов, выделенная в культуру, отвечает на антиген только пролиферацией, но в большинстве случаев не способна без участия Т-хелперов пройти весь путь развития до зрелых антителопродуцирующих плазматических клеток. Внесение в культуру В-лимфоцитов макрофагов (антигенпредставляющих клеток для Т-лимфоцитов) и Т-хелперов нормализует гуморальный иммунный ответ.

Наряду с тимусзависимыми антигенами, составляющими большинство, в природе гораздо реже встречаются и тимуснезависмые антигены, способные инициировать специфический гуморальный иммунный ответ без участия Т-хелперов. В химическом плане тимуснезависимые антигены являются, как правило, полисахаридами, в молекулах которых многократно повторяются структурно идентичные эпитопы. Подобное однообразие и многократное повторение эпитопных участков в молекуле тимуснезависимых антигенов приводит к многоточечному взаимодействию такого антигена с иммуноглобулиновыми рецепторами наивного В-лимфоцита, что и обеспечивает полноценную активацию и развитие В-лимфоцитов до стадии зрелых антителопродуцирующих плазматических клеток.

 

Рис. Условный образ антигена. На рисунке представлены антигенные детерминанты – участки полипептида, характеризующиеся особенностями включения иммунной системы в работу. Отмечены:

ü разные по специфичности эпитопы для В-лимфоцитов (В-клеточные эпитопы), которые инициируют иммунный ответ только при участии Т-хелперов

ü участки, называемые "несущей частью" антигена (эпитопы для Т-лимфоцитов)

ü в процессе презентации антигена в иммуногенной форме в комплексе с молекулами МНС включены участки антигена, называемые агретопами

ü ряд антигенов, имеющих повторяющиеся однотипные эпитопы и митогенные участки, инициируют иммунный ответ без участия Т-хелперов.