Медіатори запалення

Медіаторами запалення називають біологічно активні речовини, які здебільшого містяться в зоні ураження та впливають на його пато- і морфогенез. Певною мірою вони являють собою агенти ауто- і паракринної регуляції, які здійснюють міжклітинну взаємодію та викликають у тканинах ті чи інші ознаки запальної реакції. Накопичення та вивільнення медіаторів запалення, їх рецепція під впливом різноманітних за походженням пошкоджувальних факторів викликає стереотипну реакцію організму через загальний механізм, клінічний прояв якої залежить від якісної та кількісної динаміки цих біологічно активних речовин.

На сьогодні виявлено велику кількість таких медіаторів, які є посередниками в реалізації дії агентів, що викликали запалення. Вивільнення їх під впливом пошкоджувального агента призводить до різноманітних процесів у тканинах – зміни тонусу судин, підвищення проникності їх стінок, еміграції лейкоцитів та інших формених елементів крові, їх адгезивної та фагоцитарної активності, больової реакції тощо. Дія медіаторів запалення характеризується каскадним ефектом. Вплив на них за допомогою лікарських речовин використовують у лікуванні тієї чи іншої форми запалення.

Основними групами медіаторів запалення є біогенні аміни, плазмові системи (калікреїн-кінінова, гемостазу і фібринолізу, комплементу), похідні арахідонової кислоти, кисневі радикали і гідропероксиди ліпідів, медіатори поліморфноядерних лейкоцитів, моноцитів та лімфоцитів (табл.1).

 

Таблиця 1. Характеристика медіаторів запальної реакції

(за Чернухом А.М.)

Назва медіатора	Походження	Особливості дії
Гістамін Серотонін	Лаброцити Базофіли Тромбоцити	Підвищення проникності мікросудин
Катехоламіни	Симпатичні закінчення, надниркові залози	Нормалізація проникності судин
Калікреїн-кінінова система: Кініни	Субстрат плазми	Підвищення проникності судин, больова реакція
Фактор Хагемана Плазмін	Субстрат плазми (печінка)	Підвищення проникності судин
Комплемент	Макрофаги, печінка	Хемотаксис
Лейкокініни	Лейкоцити	Підвищення проникності судин
Лізосомальні ферменти	Нейтрофіли, макрофаги, лаброцити	Хемотаксис, фагоцитоз
Лімфокіни	Стимульовані лімфоцити	Імунні реакції
Простагландини	Попередники, присутні у всіх клітинах, крім еритроцитів	Підвищення проникності судин, хемотаксис, модуляція запалення, больова реакція

 

 

Біогенні амінивважаються найбільш ранніми медіаторами запалення, що вивільняються у травмовані тканини. Найважливішим серед них є гістамін (рис. 1). Він утворюється з амінокислоти гістидину під впливом гістидинкарбоксилази. Однак, після вивільнення з клітин цей медіатор швидко руйнується ферментом гістаміназою. У різних видів тварин він локалізується в лаброцитах, базофілах і тромбоцитах.

Фактори активації гістаміну різноманітні: травма, термічні агенти, бактеріальні токсини, протеїнази, антигени, які взаємодіють з IgE (алергічні реакції), С3 та С5 – фрагменти системи комплементу, катіонні білки нейтрофілів.

У нормі перманентне вивільнення гістаміну як тканинного гормону забезпечує регуляцію мікроциркуляції. При його надлишку відбувається стимуляція Н₁-рецепторів судинної системи, що призводить до вазодилатації та підвищення проникності судинної стінки. У зоні гострого запалення гістамін разом з тим викликає біль, підвищує адгезивні властивості ендотелію судин, сприяє еміграції лейкоцитів, стимулює фагоцитоз.

 

 

 

 

Рис. 1. Гістамін: метаболізм, вивільнення і дія у вогнищі запалення (за Хитровим М.К., 1995.)

Ефекти цього медіатора проявляються вже через кілька секунд після травми, внаслідок чого (після майже миттєвої вазоконстрикції) швидко розвивається вазодилатація та з’являється перша хвиля підвищення проникності судин. У результаті швидкого руйнування гістаміну, в подальшому зміни мікроциркуляції підтримують вже інші медіатори запалення.

Подібною, але дещо обмеженою у вогнищі запалення, є роль іншого біогенного аміну – серотоніну. Його секреція, здебільшого разом з гістаміном, із тромбоцитів відбувається під впливом різноманітних активаторів – колагену, тромбіну, комплексів антиген-антитіло та факторів агрегації тромбоцитів.

Плазмові системи. Існують три найважливіші системи плазми крові, які мають тісний взаємозв’язок і є джерелом багатьох медіаторів запалення. Це системи кінінів, гемостазу і фібринолізу, комплементу. Зміна активності однієї з них під дією пошкоджувального фактора, як правило, призводить до перебудови діяльності інших, що, у свою чергу, відображається на стані первинно активованої системи.

Система кінінів (калікреїн-кінінова). Її включення в патогенез запалення означає початок дії другого каскаду медіаторів. Поява кінінів (брадикініну та калідину) у крові й накопичення в зоні запалення пов’язані з активацією плазмових та клітинних протеолітичних ферментів (рис. 2).

 

 

Кініни Брадикінін Калідин Амінопептидаза

Рис.2. Система кінінів: утворення, активація, інгібіція та дія у вогнищі запалення (за Хитровим М.К., 1995)

В умовах пошкодження стінки судин і зміни мікроциркуляції швидко активується XII фактор згортання крові. Відповідно, за кілька секунд після цього, у крові з’являються кініни. Активаторами системи кінінів у тканинах можуть бути гістамін, різноманітні протеїнази пошкоджених тканин, катіонні білки нейтрофілів. У вогнищі запалення вони стимулюють повільне скорочення гладеньких м’язів, підвищують та розширяють проникність мікросудин (у 15 разів сильніше, ніж гістамін), викликають стійкий біль і агрегацію клітин крові, посилюють хемотаксичну активність нейтрофілів та макрофагів. При надлишку в крові кінінів виникають загальні реакції у вигляді гострої артеріальної гіпотонії, бронхоспазму, гіперсекреції залоз слизових оболонок.

Система гемостазу і фібринолізубере безпосередню участь у продукуванні високоактивних медіаторів запалення через каскадні механізми тромбоутворення в судинах зони запалення та наступної трансформації фібрину в тканинах.

Будь-яке пошкодження ендотелію чи тканин супроводжується миттєвою аутоактивацією контактного фактора Хагемана (ХІІ фактора системи згортання крові), який індукує активацію калікреїн-кінінової системи та комплементу, фібринозну ексудацію, реакції лізису фібрину (Веремієнко К. М., 1977). Всі ці фактори зумовлюють стійке підвищення проникності судин, біль, адгезивність ендотелію та стимулюють функціонування нейтрофілів як клітинних ефекторів гострого запалення.

Внаслідок активації гемостазу та підвищення проникності судин фібриноген плазми просочує травмовані тканини. Формування ж фібринових згустків у самих капілярах і лімфатичних судинах сприяє розвитку набряку та перешкоджає надходженню в лімфатичні шляхи із зони пошкодження продуктів розпаду тканин. Крім того, фібрин має високу сорбційну активність, що зумовлює його антитоксичні властивості. При його розщепленні під впливом плазміну утворюються продукти, які стимулюють міграцію макрофагів, ангіогенез і синтез колагену.

В умовах дії ендотоксинів мікроорганізмів істотна роль у прояві медіаторних властивостей компонентів гемостазу і фібринолізу належить цитокінам – інтерлейкіну-І (ІЛ-І) та фактору некрозу пухлин (ФНП), які продукуються мононуклеарними фагоцитами.

Пошкодження ендотелію і тканин при запаленні здебільшого викликає дисфункцію антитромботичних та гемостатичних механізмів, що призводить до порушення мікроциркуляції і включення механізмів активації протеолітичних систем. Перевага в комплексі реакцій, які виникають при запаленні, прокоагуляційних процесів чи фібринолізу проявляється розвитком мікротромбозів чи геморагій. За складних клінічних форм запалення досить часто виникає синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром), який стає провідним патогенетичним механізмом глибоких порушень життєво важливих систем організму, нерідко з летальним наслідком.

Система комплементу.Під терміном “комплемент” розуміють багатокомпонентну систему білків, яка за певних умов перетворюється в активний протеолітичний комплекс з багатогранними властивостями: звільнення організму від мікробів та власних видозмінених клітин шляхом цитолізу, інактивація вірусів, активація фагоцитозу тощо. Система комплементу включає 19 білків плазми, які активуються в каскадному механізмі з утворенням 9-ти компонентів та ще кільканадцяти субкомпонентів з формуванням високоспецифічних протеїназ.

Існує два основних шляхи активації системи комплементу. Перший, класичний, може включатися антитілами класів Ig G i IgM, C- реактивним білком чи онкогенними РНК-вмісними вірусами. Другий, альтернативний, передбачає негайну взаємодію з антигеном чи різноманітними факторами (отрути і токсини, ліпополісахариди бактерій, плазмін, тромбін, калікреїн, протеїнази бактерій і власних клітин організму).

Головними у формуванні запальної реакції є наступні фракції системи комплементу: СЗ-фрагмент підвищує судинну проникність і проявляє хемотаксичну активність відносно гранулоцитів; С5-фрагмент має аналогічні властивості, але більш потужний і стимулює утворення інших медіаторів запалення – радикалів кисню, гідроперекисів ліпідів та лейкотрієнів через ліпооксигеназний шлях розпаду арахідонової кислоти; С5–С9-фрагменти забезпечують серію реакцій, спрямованих на лізис чужорідних і власних клітин; С3 та С5 – фрагменти є анафілатоксином, який вивільняється при анафілактичному шоці. Останній діє, головним чином, шляхом вивільнення гістаміну та інших медіаторів гранул лаброцитів і тромбоцитів (Sandberg A.И., 1981).

Похідні арахідонової кислоти.Арахідонова кислота входить до складу фосфоліпідів різноманітних клітин (лейкоцитів, тромбоцитів, лаброцитів, базофілів, ендотеліальних клітин та інших) і є джерелом трьох груп медіаторів запалення – простагландинів, лейкотрієнів та хемотаксичних ліпідів. Вона виділяється з фосфоліпідів клітинних мембран під впливом ферменту фосфоліпази А₂ (Weissmang, 1981), який активується різноманітними агентами: токсинами мікробів, кінінами, С5-фрагментом системи комплементу, тромбіном, антигенами, комплексами антиген-антитіло, іонами кальцію. Розщеплення арахідонової кислоти може відбуватися циклооксигеназним шляхом з утворенням простагландинів або ж ліпооксигеназним – з утворенням лейкотрієнів.

Під дією ферменту циклооксигенази спочатку утворюються нестабільні ендопероксиди ПГД₂ та ПГН₂) і тромбоксан А₂ (ТХА₂), а потім – ензиматично чи спонтанно стабільні простагландини різних класів (Е, F, D) та ТХВ₂. Інактивація простагландинів відбувається переважно у легенях.

Простагландини викликають лихоманку, зумовлюють агрегацію тромбоцитів, вазодилатацію і підвищення проникності судин. Вони підвищують чутливість больових рецепторів до механічних і хімічних стимулів. Простагландини Е₂ і Д₂ потенціюють формування набряку, викликаного брадикініном та гістаміном, а брадикінін, у свою чергу, через активацію фосфоліпази посилює утворення простагландинів. Простагландин Е₂ та тромбоксан В₂ стимулюють хемотаксис лейкоцитів, а останній до того ж є найбільш потужним стимулятором агрегації тромбоцитів. Водночас простациклін (простагландин І₂) зумовлює дезагрегацію тромбоцитів, але в місцях пошкодженого ендотелію його синтез різко зменшується. Проте тромбін, що утворюється в цих ділянках, стимулює синтез простацикліну ендотеліальними клітинами сусідніх непошкоджених ділянок судин, що попереджує подальшу агрегацію тромбоцитів і тим самим сприяє локалізації тромбу.

Лейкотрієни утворюються під дією ліпооксигеназ і стимулюють хемотаксис лейкоцитів, а лейкотрієн В₄ приводить до вивільнення лізосомальних протеолітичних ферментів із нейтрофілів.

Також існує неензиматична пероксидація арахідонової кислоти вільними радикалами кисню, внаслідок чого утворюються активні хемотаксичні ліпіди. У зоні запалення вони проявляють високу хемотаксичну активність відносно нейтрофілів, чим забезпечують їх адгезію до ендотеліальних клітин і еміграцію з подальшою інфільтрацією тканин.

До цього ж класу медіаторів запалення ліпідного походження належить фактор активації тромбоцитів (ФАТ). Він викликає підвищення судинної проникності, набряк та стимулює вивільнення із базофілів, тучних клітин, тромбоцитів та нейтрофілів гістаміну, серотоніну, тромбоксану В₂ і лейкотрієну В₄ (Pinckard R., 1982).

Цитокіни. На 2–3-ю добу гострого запалення у його вогнищі посилюється інфільтрація тканин моноцитами і лімфоцитами. За цей час між ними встановлюється функціональний взаємозв’язок, який реалізується через секрецію та дію цитокінів. Одночасно активовані моноцити перетворюються у тканинні мононуклеарні макрофаги.

Цитокіни – це низькомолекулярні білки, які секретуються здебільшого активованими мононуклеарними фагоцитами, лімфоцитами, меншою мірою – нейтрофілами, фібро- і тромбобластами. Перелік цитокінів і клітинних рецепторів, що взаємодіють з ними, та молекул включає декілька десятків назв. Основні з них – інтерлейкіни 1–10, фактор некрозу пухлин та інтерферони, які, поряд з локальною паракринною, аутокринною та найменше ендокринною дією, мають виражений дистанційний ефект. Особливо істотну медіаторну роль у реакціях запалення та імунітету вони відіграють при інфікуванні тканин та імунному запаленні (пошкодження тканин, які циркулюють в організмі) комплексами антиген-антитіло.

Основні властивості цитокінів, як ефекторів і регуляторів запальних процесів, представлені на рисунку 3.

 

 

Рис. 3. Моноцити у цитокінопосередкованій регуляції запалення

 

Серед них умовно можна виділити декілька підгруп: а) цитокіни, які мають хемотаксичну активність; б) цитокіни, що згубно діють на видозмінені клітини та посилюють проліферацію і диференціацію клітин запалення, ендотеліальних, епітеліальних та епідермальних клітин; в) цитокіни, які посилюють проліферацію та диференціацію кістковомозкових попередників клітин запалення та їх надходження у кров; г) цитокіни з протизапальними властивостями, які пригнічують активність клітин – ефекторів запалення (інтерлейкіни IL-4, IL – 10, трансформуючий ростовий фактор-β (TgF – β )).

Ендогенні протизапальні фактори. Поряд із медіаторами запалення в його клінічному та патоморфологічному прояві не менш важливими є механізми попередження їх надлишкового накопичення і надходження в загальну циркуляцію крові медіаторів, що інколи призводить до шоку. Співвідношення медіаторів запалення та ендогенних протизапальних факторів, як правило, визначає особливості формування, розвитку і наслідків запального процесу.

Серед антимедіаторів запалення слід виділити ферменти: гістаміназа –руйнує гістамін; карбоксипептидази– викликають розпад кінінів; естерази–інгібують фракції комплементу; простагландиндегідрогенази– антагоністи простагландинів; супероксиддисмутаза і каталаза– інактивують радикали кисню.

Інгібітори протеїназ присутні у всіх клітинах і біологічних рідинах організму, вони регулюють гомеостаз у міжклітинному та внутрішньоклітинному просторах. Основними з них є α₁-інгібітор протеїназ, α₂-макроглобулін, антитромбін-ІІІ, α₂-антиплазмін. Так, α₁-інгібітор протеїназ (антитрипсин) інгібує цілу низку протеїназ – медіаторів запалення (трипсин, хемотрипсин, плазмін, тромбін, кініни та ін.). На його долю припадає до 80% усієї антипротеїназної активності плазми крові. Проте пригнічення функціональної активності печінки супроводжується гальмуванням синтезу α₂-антитрипсину, що призводить до посилення деструктивної фази запалення та порушення центральних механізмів регуляції лихоманки при запаленні.

Глюкокортикоїдні гормони.Кортизол, кортизон, кортикостерон у вогнищі запалення стабілізують мембрани мікросудин, зменшують ексудацію та еміграцію лейкоцитів, послаблюють фагоцитоз. Антимедіаторні ефекти кортикостероїдів зумовлюють реакції гальмування синтезу та вивільнення гістаміну, кінінів і простагландинів, зниження чутливості Н₁-гістамінових рецепторів, стабілізують мембрани лізосом та активність їх кислих гідролаз, проте водночас зменшується активність синтезу антитіл і проліферація та дозрівання популяції Т-лімфоцитів.