В 1918 году Покровский собор стал одним из первых памятников культуры, взятых под государственную охрану, как памятник национального и мирового значения. С этого момента началась его музеефикация. Первым смотрителем стал протоиерей Иоанн Кузнецов. В послереволюционные годы собор находился в бедственном положении. Во многих местах протекала крыша, были выбиты стекла, зимой даже внутри церквей лежал снег. Иоанн Кузнецов в одиночку поддерживал порядок в соборе.
В 1923 году было принято решение о создании в соборе историко-архитектурного музея. Его первым заведующим стал научный сотрудник Исторического музея Е.И. Силин. 21 мая музей открыли для посетителей. Началось активное комплектование фондов.
В 1928 году музей «Покровский собор» стал филиалом Государственного исторического музея. Несмотря на постоянные реставрационные работы, которые ведутся в соборе уже почти столетие, музей всегда открыт для посетителей. Он закрывался только один раз — во время Великой отечественной войны. В 1929 году в храме были запрещены богослужения, и были сняты колокола. В середине 1930-х гг. храму угрожал снос, однако он избежал разрушения[5][6]. Cразу же после войны приступили к систематическим работам по восстановлению собора, и 7 сентября 1947 года, в день празднования 800-летия Москвы, музей вновь открылся. Собор приобрел широкую известность не только в России, но и далеко за ее пределами.
С 1991 года Покровский собор находится в совместном пользовании музея и Русской Православной церкви. После длительного перерыва в храме были возобновлены богослужения.