В годы Великой Отечественной войны вся территория Украины была оккупирована немецкими войсками. В начале войны украинскими националистами была предпринята попытка создания украинского государства под протекторатом Германии, однако оккупационные власти отнеслись к этой идее крайне негативно. В результате сторонники независимости, в частности Степан Бандера, были заключены в концлагеря. В годы войны на территории Украины, широкое развитие получило партизанское движение. Партизанские отряды формировались не только по инициативе советских активистов, но и силами националистических организаций. Самую большую известность получили советское объединение С. Ковпака, и националистическая УПА. Немецкая оккупация Украины отличалась особой жестокостью, особенно по отношению к евреям. Более ста тысяч человек были уничтожены только в Киеве — самое знаменитое место казни мирных жителей — Бабий Яр. Освобождена территория Украины в 1944 году.
Вал войны прокатился из конца в конец Украины дважды — сначала с запада на восток, затем с востока на запад. В войну погибло свыше 5 миллионов жителей Украины, а около 2 миллионов было угнано на принудительные работы в Германию. На территории Украины было разрушено около 700 городов и поселков и 28 тысяч сел. Свыше 10 миллионов человек остались без крова. Экономике был нанесен тяжелый урон.