Займався в Школі архітектури і в Школі мистецтв та ремесел в рідному місті Валенсії. Здобувши освіту в 1975 р., влаштувався на роботу до Швейцарського федерального технологічного інституту в Цюріху, де отримав диплом інженера.
На творчість Калатрави значний вплив справив Ле Корбюз'є. У 1981 році він відкрив свою власну майстерню в Цюріху, причому працював і як архітектор, і як інженер. Його першим проектом став ангар заводу компанії Jakem в швейцарському Мунхвіллені (1983-1985). Взагалі спочатку кар'єра Калатрави була присвячена здебільшого мостам, залізничним станціям, конструкції яких вивели рівень громадських проектів на якісно новий рівень.
Далі була телекомунікаційна вежа у Барселоні (1991). Павільйон для художнього музею в Мілуокі був першою його роботою у США. Напередодні Олімпіади в Афінах за проектом Калатрави було повністю реконструйовано Афінський олімпійський спортивний комплекс. Першим хмарочосом Калатрави був 54-поверховий Turning Torso у Мальме, Швеція (2005). Нині Калатрава працює над проектом вокзалу — транспортного вузла Всесвітнього торгового центру у Нью-Йорку.
Стиль Калатрави долає грані, що розділяють архітектуру та скульптуру. Він продовжує традиції іспанського модернізму, проте володіє особливою манерою, що включає деякі риси Фелікса Кандели та Антоніо Гауді.