ВВЕДЕНИЕ. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОЛОГИИ

ВВЕДЕНИЕ. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОЛОГИИ.

В начале было Слово, и Слово было у Бога, и Слово было Бог. Оно было в начале у Бога. Все через Него нáчало быть, и без Него ничто не нáчало быть, что нáчало быть.

Евангелие от Иоанна 1:1-3.

Определение фармакологии и ее место среди других медико-биологических наук.

Цели и задачи фармакологии.

При изучении биологических свойств лекарств фармакология опирается на достижения в области химии (в настоящее время большинство лекарств – продукты… В свою очередь, та сумма знаний, которую создает фармакология, служит базой… Основная цель фармакологии – изыскание новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств.

Природа лекарств. Основные понятия лекарствоведения.

· Лекарственное средство (лекарство) – одно или несколько лекарственных веществ разрешенных в установленном порядке для практического применения с целью лечения, профилактики, диагностики заболеваний у человека и животных, а также для применения с целью контрацепции. Лекарственное вещество – индивидуально чистое химическое соединение. Лекарственное средство необходимо отличать от фармакологического средства – вещества с установленной биологической активностью, которое может быть или является предметом клинических испытаний (т.е. в отличие от лекарственных средств фармакологические средства это еще не разрешенные для практического применения соединения).

· Лекарственная форма – придаваемое лекарственному средству удобное для практического применения состояние, при котором достигается необходимый терапевтический эффект. Лекарственные формы делят на твердые, жидкие, мягкие и лекарственные формы для инъекций.

· Лекарственный препарат – лекарственное вещество (средство) в приданной ему определенной лекарственной форме.

· Лекарственное сырье – необработанные природные материалы минерального, растительного, животного или микробиологического происхождения, которые используются для выделения лекарственных веществ. По способу получения лекарственных препаратов из лекарственного сырья выделяют: 1) простые лекарственные формы – получают механической обработкой лекарственного сырья (сборы, порошки); 2) галеновы препараты – получают при помощи сложной обработки, которая позволяет извлечь из сырья действующее начало в относительно чистом виде (настои, отвары, экстракты и настойки); 3) новогаленовы препараты – получают из галеновых лекарственных препаратов путем их дальнейшей очистки, они могут применяться для парентерального введения.

Например: лекарственным веществом является антибиотик ампициллин, лекарственным средством – ампициллина тригидрат, который может выпускаться в форме таблеток или капсул. Лекарственным препаратом являются таблетки ампициллина тригидрата по 0,25 г.

В самом общем виде лекарство можно определить как вещество, которое вызывает полезные изменения биологической функции за счет химического взаимодействия. Для того, чтобы обеспечить такое взаимодействие лекарство должно иметь определенную структуру, размеры и форму молекулы, реакционную способность, а также липофильность. Остановимся на каждом из этих факторов подробнее.

[ Структура лекарств. Молекулы лекарственного вещества принадлежат к различным классам органических соединений. Однако, подавляющее большинство лекарств содержит кислотные или оснóвные группировки и, поэтому, могут рассматриваться как слабые кислоты или основания.

[ Размеры молекулы лекарства. Молекулярные массы лекарств колеблются от очень малых (масса иона лития 7 Да), до чрезвычайно больших (молекула фибринолитического средства альтеплазы имеет молекулярную массу 59.050 Да). Однако, масса большинства лекарств лежит в пределах 100-1000 Да. Нижний уровень этого диапазона определяется, по-видимому, требованиями к избирательности действия лекарства: чтобы точно соответствовать лишь одному типу рецептора молекула лекарства должна иметь какой-то минимальный набор функциональных группировок, формирующих ее реакционный центр.

Верхняя граница массы определяется необходимостью проникновения лекарства через гисто-гематические барьеры в ткани. Лекарственные вещества с массой более 1000 Да чрезвычайно плохо проникают в патологические очаги и их применение может быть затруднено. Однако, высокая масса лекарства может рассматриваться и как позитивный фактор. Так, через плаценту практически не проникают лекарственные вещества с массой более 600 Да, поэтому при лечении инфекций у беременных женщин можно применять эритромицин (молекулярная масса 733 Да), назначать дигоксин для лечения сердечной недостаточности (молекулярная масса 780 Да).

[ Реакционная способность лекарства. Большинство лекарств не относится к классу высокореакционных соединений. Наиболее распространенный тип связи, который устанавливает лекарство со своим биологическим субстратом – электростатическое взаимодействие.

[ Форма молекул лекарства. В идеальном лекарственном средстве форма молекулы должна быть полностью комплиментарна форме биологического субстрата, с которым она взаимодействует, т.е. подходить к нему как «ключ к замку». Большинство лекарств являются хиральными соединениями, т.е. имеют центр ассимметрии и существуют в виде нескольких пространственных конфигураций. При этом возможно 4 принципиальных ситуации:

º Оба изомера являются фармакологически активными молекулами, хотя могут и отличаться по способности к метаболизму, токсичности и др. факторам. Например, хинин и его правовращающий изомер хинидин являются одинаково мощными противоаритмическими и противомалярийными средствами (хотя хинидин обладает лучшей переносимостью).

º Только один из изомеров является фармакологически активным, а второй – лишен фармакологического эффекта или оказывает его в незначительной степени. Например, l-пропранолол является b-адреноблокатором, тогда как d-пропранолол не способен блокировать адренорецепторы.

º Каждый из изомеров обладает уникальным фармакологическим действием. Например, l-соталол блокирует b-адренорецепторы, а d-соталол – не действует на адренорецепторы, но блокирует калиевые каналы.

º Один из изомеров оказывает фармакологическое, а другой – токсическое действие. Например, R-талидомид является снотворным, а S-талидомид – вызывает фокомелию (тератогенный эффект).

В настоящее время подавляющее большинство лекарственных средств выпускается в виде рацемических смесей. Как правило, так поступают из экономических соображений – производство лекарства в виде чистого изомера дорогостоящий процесс. Однако, в ряде случаев осуществляется производство именно чистых изомеров (гормон щитовидной железы l-тироксин, l-хлорамфеникол или левомицетин).

[ Липофильность лекарства. Для того, чтобы лекарственное вещество проникло из места введения к органам и тканям мишеням оно должно пройти через ряд клеточных биологических мембран, которые представляют собой липидные структуры. Поэтому, чем более липофильным является лекарственное вещество, тем оно быстрее проникает из места введения к месту своего действия.

Источники получения лекарственных средств. Пути изыскания новых лекарств.

Основные этапы их внедрения в медицинскую практику.

1. Продукты химического синтеза. В настоящее время большинство лекарств получают именно этим путем. Различают несколько путей изыскания лекарств… [ Фармакологический скрининг (англ. to screen – просеивать). Метод поиска… [ Молекулярное конструирование лекарств. Создание сканнирующей томографии и рентгенструктурного анализа, развитие…

Таблица 1. Краткая характеристика основных этапов при разработке новых лекарств.

Этап	Краткая характеристика
Доклинические испытания (»4 года)   После завершения материалы передаются для экспертизы в Фармакологический комитет, который санкционирует проведение клинических испытаний.	· Исследование in vitro и создание лекарственной субстанции; · Исследования на животных (не менее чем на 2 видах, один из которых – не грызуны). Программа исследований: º Фармакологический профиль лекарства (механизм действия, фармакологические эффекты и их селективность); º Острая и хроническая токсичность лекарства; º Тератогенное действие (ненаследуемые дефекты в потомстве); º Мутагенное действие (наследуемые дефекты в потомстве); º Канцерогенное действие (опухолевая трансформация клетки).
Клинические испытания (»8-9 лет)   Включают 3 фазы. Экспертиза документации Фармакологическим комитетом проводится после завершения каждой фазы. Лекарство может быть отозвано на любом этапе.	· ФАЗА I. ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ВЕЩЕСТВО БЕЗОПАСНЫМ? Исследуют фармакокинетику и зависимость эффекта лекарства от его дозы на небольшом числе (20-50 человек) здоровых добровольцев. · ФАЗА II. ОКАЗЫВАЕТ ЛИ ВЕЩЕСТВО ДЕЙСТВИЕ В ОРГАНИЗМЕ ПАЦИЕНТА? Выполняют на ограниченном числе пациентов (100-300 человек). Определяют переносимость терапевтических доз больным человеком и ожидаемые нежелательные эффекты. · ФАЗА III. ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ВЕЩЕСТВО ЭФФЕКТИВНЫМ? Выполняют на большом числе пациентов (не менее 1.000-5.000 человек). Определяют степень выраженности эффекта, уточняют нежелательные эффекты.

Схема 2. Основные этапы исследования и внедрения лекарства в медицинскую практику.

Однако, параллельно с продажей лекарства фармацевтический концерн организует IV фазу клинических испытаний (постмаркетинговые исследования). Цель этой фазы – выявить редко встречающиеся, но потенциально опасные нежелательные эффекты лекарства. Участниками этой фазы являются все практикующие врачи, которые назначают лекарство и пациенту, которые его применяют. При обнаружении серьезных недостатков лекарство может быть отозвано концерном. Например, после того как новый фторхинолон третьего поколения грепафлоксацин успешно прошел все этапы испытаний и поступил в продажу фирма-производитель отозвала лекарство менее чем через год. В ходе постмаркетинговых исследований было обнаружено, что грепафлоксацин может быть причиной летальных аритмий.

При организации и проведении клинических испытаний должны выполняться следующие требования:

[ Исследование должно быть контролируемым – т.е. параллельно с группой принимающей исследуемое лекарство, должна быть набрана группа, которая получает стандартный препарат сравнения (позитивный контроль) или неактивный препарат, который внешне имитирует изучаемое лекарство (плацебо контроль). Это необходимо для того, чтобы исключить элемент самовнушения при лечении данным лекарством. В зависимости от вида контроля различают:

º Простое слепое исследование: пациент не знает, что он принимает – новое лекарство или контрольный препарат (плацебо).

º Двойное слепое исследование: и пациент, и врач, который выдает препараты и оценивает их эффект не знают, что получает пациент – новое лекарство или контрольный препарат. Информацией об этом обладает только руководитель исследования.

º Тройное слепое исследование: ни пациент, ни врач и руководитель исследования не знают, какая группа получает лечение новым лекарство, а какая контрольными средствами. Информация об этом находится у независимого наблюдателя.

[ Исследование должно быть рандомизированным – т.е. однородная группа пациентов должна быть случайным образом разделена на экспериментальную и контрольную группу.

[ Исследование должно быть организовано с соблюдением всех этических норм и принципов, которые изложены в Хельсинской декларации.

Фармакологический и Фармакопейных комитеты и их назначение.

Национальная и международная фармакопея.

Фармакопейный комитет – экспертный орган Министерства здравоохранения страны, основной задачей которого является подготовка и издание… Государственная (национальная) фармакопея (греч. pharmakon – лекарство, poieo… Международная фармакопея – сборник издаваемый ВОЗ и содержащий унифицированную номенклатуру лекарств, рекомендуемые…

Научная информация о лекарственных средствах

1. Первичные источники информации – содержат оригинальные данные полученные экспериментальным путем или обзоры, выполненные на основе этих… º Оригинальные публикации и обзорные статьи в научных журналах,… º Литература представляемая фирмой-производителем.

Пути и способы введения лекарственных средств в организм.

Сравнительная характеристика. Факторы, обуславливающие выбор пути введения и лекарственной формы.

º Оральное введение (внутрь, per os) – введение лекарства в организм путем проглатывания. При этом лекарство попадает вначале в желудок и… º Ректальный путь (per rectum) – введение лекарства через анальное… º Сублингвальное (под язык) и суббукальное (в полость между десной и щекой) введение. Таким способом вводят…

Таблица 1. Выбор пути введения лекарственного средства при различной патологии.

Вид патологии	Легкое и среднетяжелое течение	Тяжелое течение
Заболевания органов дыхания Заболевания ЖКТ   Заболевания сердца и сосудов Заболевания кожи и мягких тканей Эндокринные заболевания   Заболевания опорно-двигательного аппарата Заболевания глаз, ушей, полости рта Заболевания мочеполовой системы	Ингаляционно, перорально   Перорально, ректально (при заболеваниях аноректальной зоны) Сублингвально, перорально   Перорально, местные аппликации   Интраназально, сублингвально, перорально, внутримышечно Внутрь и внутримышечно   Местные аппликации   Местные аппликации, внутрь, внутримышечно	Ингаляционно, внутримышечно и внутривенно* Перорально, внутримышечно и внутривенно Внутримышечно и внутривенно   Внутримышечно и внутривенно   Внутримышечно и внутривенно   Внутримышечно и внутривенно   Перорально и внутримышечно   Внутримышечно и внутривенно

* Примечание: Выбор между внутримышечным и внутривенным введением может обуславливаться водорастворимостью лекарства и техническими возможностями выполнения внутривенной инъекции.

Основные механизмы проникновения лекарства через биологические мембраны.

Факторы, влияющие на процессы абсорбции лекарств.

· Фильтрацией (водной диффузией); · Пассивной диффузией (липидной диффузией); · Транспортом при помощи специфических переносчиков;

Таблица 2. Сравнительная характеристика процессов абсорбции лекарств

Параметр	Фильтрация	Липидная диффузия	Облегченный транспорт	Активный транспорт	Пиноцитоз
Градиент концентраций Полярность молекулы Липофильн. молекулы Размер молекулы Насыщаемость Энергозависимость	Ê Ê ¬ малые ¬ ¬	Ê ¬ Ê   ¬ ¬	Ê Ê/¬ Ê/¬ Ê/¬ Ê ¬	¬ Ê/¬ Ê/¬ Ê/¬ Ê Ê	Ê Ê/¬ Ê/¬ крупные Ê Ê

Понятие о биодоступности

· При внутривенном введении хлорамфеникола сукцината его биодоступность ниже, чем после введения внутрь. Это связано с тем, что гидролазы, которые… · При внутримышечном введении фенитоина и диазепама их биодоступность ниже,… Для оценки биодоступности строят кривую зависимости концентрации лекарственного вещества в крови от времени после его…

Транспорт и распределение лекарств

Связанная фракция лекарства представляет собой неактивное депо лекарства и обеспечивает более длительное его существование в организме. Как правило, оснóвные лекарства связываются с кислым a1-гликопротеинами… В зависимости от способности связываться с белками все лекарственные средства можно разделить на 2 класса:

Схема 5. Относительная величина различных объемов жидких сред организма, где происходит распределение лекарственных средств у человека массой 70 кг.

Кажущийся объем распределения часто применяют при планировании режима дозирования для расчета нагрузочных доз (D_н) и их коррекции. Нагрузочной называют дозу лекарства, которая позволяет полностью насытить организм лекарственным средством и обеспечить в крови его терапевтическую концентрацию:

ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВ

Элиминацией лекарств (лат. elimino – выносить за порог) – называют совокупность процессов метаболизма и выведения, которые способствуют удалению активной формы лекарства из организма и снижению его концентрации в плазме крови. Элиминация включает в себя 2 процесса: биотрансформацию (метаболизм) и экскрецию лекарств. Основными органами элиминации являются печень и почки. В печени элиминация протекает путем биотрансформации, а в почках – путем экскреции.

Биотрансформация лекарств. Несинтетические и синтетические реакции метаболизма.

Метаболизм лекарств включает 2 фазы: I фаза – несинтетические реакции метаболизма. К этой фазе относят окисление,… Восстановление. Реакции восстановления характерны для:

Индивидуальные различия в скорости метаболизма лекарств

1. Возрастом и полом. У плода система ферментов печени начинает функционировать уже на 6-8 неделе беременности, однако, активность ферментов… Схема 7. Синтетические реакции метаболизма. 1 – глюкуронизация; 2 – ацетилирование; 3 – метилирование; 4 –…

Эффект первого прохождения. Пролекарства. «Суицидальные» лекарства.

Величина пресистемной элиминации может достигать 90-95%, что делает пероральное введение такого лекарства бессмысленным. Естественно, что при… Для того, чтобы лекарство оказало полезное действие можно увеличить его дозу,… Пролекарства – это фармакологически неактивные вещества, которые при введении в организм, подвергаются метаболизму и…

Выведение лекарственных средств из организма

· через почки (с мочой); · через печень (с желчью); · через легкие (с выдыхаемым воздухом, мокротой);

Количественные законы элиминации лекарств.

Кинетика элиминации первого и нулевого порядка.

[ 0А – участок возрастания концентрации лекарственного вещества, отражает, главным образом, процесс его абсорбции. Элиминация и распределение… [ АВ – участок, отражающий, главным образом, распределение лекарства в ткани,… [ ВС – участок элиминации лекарственного вещества, отражает, главным образом, процесс удаления активной формы…

Клиренс и период полуэлиминации, их значение для управления режимом дозирования.

Константа скорости элиминации (kel, мин-1) – показывает, какая часть лекарственного средства элиминируется из организма в единицу времени. Значение… Клиренс (Cl, мл/мин). Клиренс можно определить как объем крови, который… *.

Принципы дозирования лекарств. Доза, ее способы и варианты введения.

Дозой называют количество лекарства, предназначенное для введения в организм пациента. Доза может вводиться инъекционным способом, т.е. с нарушением целостности кожных покровов и неинъекционным способом (т.е. без нарушения целостности таковых).

Возможно 2 варианта введения доз:

[ Непрерывный, который осуществляют путем длительных внутрисосудистых инфузий (вливаний) лекарства капельным способом или через автоматические дозаторы – инфузоматы. При непрерывном введении лекарства, концентрация его в организме изменяется плавно и не подвергается значительным колебаниям.

[ Прерывистое введение, осуществляется как инъекционным, так и неинъекционным способами и представляет собой введение лекарства через определенные промежутки времени (интервалы дозирования). При прерывистом введении лекарства его концентрация в организме непрерывно колеблется. После приема определенной дозы она вначале повышается, а затем постепенно снижается, достигая минимальных значений перед очередным введением лекарства. Колебания концентрации тем значительнее, чем больше вводимая доза лекарства и интервал между введениями.

Основной целью лекарственной терапии является обеспечение в организме терапевтического уровня лекарства. Для этого используют введение вначале нагрузочной, а затем – поддерживающих доз лекарства. Напомним формулы для расчета этих доз:

D_н=V_d´C_тер

D_п=Cl´C_тер´t, где t - интервал между введениями.

Схема 10. Способы введения лекарств и создаваемая в организме при этом концентрация лекарства. А – непрерывная инфузия (20 ЕД/сут), В - прерывистое введение 10 ЕД 2 раза в день, С – прерывистое введение 20 ЕД 1 раз в сутки.

В случае инфузионного введения при расчете поддерживающей дозы множитель t принимают равным 1.

Дискретное (прерывистое) введение лекарств

При дискретном введении лекарственных средств между поддерживающей и насыщающей дозами существует следующая взаимосвязь:

.

Рассмотрим, как будет изменяться концентрация лекарства при его введении в организм в постоянной дозе с постоянной скоростью (схема 11).

Предположим, что мы назначили пациенту 50 ЕД некоторого лекарственного средства А, через каждый период полуэлиминации. Тогда, по прошествии первого периода полуэлиминации, когда в организме останется 50% дозы (25 ЕД) мы введем вторую дозу лекарства и общий его уровень составит 25+50=75 ЕД. К концу второго периода полуэлиминации останется 50% от этого количества лекарства или 37,5 ЕД (12,5 ЕД остаток от первой дозы и 25 ЕД – остаток от второй дозы), а после введения вновь 50 ЕД уровень лекарства достигнет 87,5 ЕД. Рассуждая и дальше аналогичным образом, можно показать, что после третьего периода полуэлиминации общий уровень лекарства в организме достигнет 93,75 ЕД, а после 4-го периода – 96,875 ЕД и, наконец, после завершения пятого периода полуэлиминации (при продолжающемся введении лекарства) в организме будет 98,438 ЕД. Как не трудно заметить, уровень лекарства стремиться достигнуть в нашем примере 100 ЕД, вблизи которого он в дальнейшем и будет совершать колебания.

Схема 11. Концентрация вещества в плазме, которая создается при его постоянном введении в течение 8 периодов полувыведения и после прекращения введения. Пояснения в тексте.

Если принять уровень предела нарастания концентрации лекарства за 100%, то наше разложение примет вид:

1 период полуэлиминации (1-я доза) = 50%

2 период полуэлиминации (2-я доза) = 25%+50% = 75%

3 период полуэлиминации (3-я доза) = 12,5%+25%+50% = 87,5%

4 период полуэлиминации (4-я доза) = 6,25%+12,5%+25%+50% = 93,75%

Практически, можно утверждать, что после 4-5 периодов полуэлиминации концентрация лекарственного средства при его повторных введениях перестает существенно нарастать.

Чем объясняется прекращение дальнейшего роста концентрации лекарства при его повторных введениях в одной и той же дозе? Очевидно, что в начале, когда уровень концентрации лекарства невысок, скорость его элиминации (которая пропорциональна количеству лекарственного вещества в организме в условиях кинетики нулевого порядка) также невысока. По мере увеличения количества вещества в организме нарастает и скорость его элиминации, поэтому рано или поздно наступит такой момент, когда возросшая скорость элиминации уравновесит вводимую дозу лекарства и дальнейший рост концентрации прекратиться.

Концентрация лекарственного средства в плазме крови, которая достигается при условии, что скорость введения лекарства в организм уравновешивает скорость его выведения получила название стационарной концентрации лекарственного вещества (С_SS). Из уравнения:

следует, что *.

Возникает закономерный вопрос: что бы произошло с уравнением стационарной концентрации, если бы в нашем примере мы избрали иную дозу лекарственного средства или иной интервал между его введениями (равный не периоду полуэлиминации, а более редкий или частый)? Наконец, возможно нами умышленно был выбран такой пример и при других исходных данных мы бы не получили такой зависимости?

Вспомним, что , подставив это значение в формулу C_SS имеем:

или

Таким образом, величина C_SS прямо пропорциональна вводимой дозе и обратно пропорциональна интервалу между введениями лекарства. Иначе говоря, если бы в нашем примере мы увеличили вводимую дозу в 2 раза, то и уровень C_SS тоже увеличился в 2 раза. Если бы мы увеличили интервал между введениями в 2 раза, то величина C_SS уменьшилась бы во столько же раз. Но, особо отметим, что время достижения C_SS при этом нисколько бы не изменилось (и по-прежнему составляло бы 4-5t_½).

Поскольку лекарственное вещество вводится через дискретные интервалы времени, то очевидно, что величина С_SS не будет постоянной, а начнет колебаться в каком-то диапазоне от максимального уровня (вскоре после введения лекарства) до минимального уровня перед очередным приемом лекарства. Эти границы колебаний не трудно рассчитать, они составляют:

и

Если ввести новою переменную , т.е. параметр, который показывает, через сколько периодов полуэлиминации вводят поддерживающую дозу, то можно показать, что:

Таким образом, границы колебаний стационарной концентрации, как и она сама, зависят только от величины вводимой дозы и количества периодов полуэлиминации, проходящих между очередными введениями лекарства.

Рассмотрим теперь процесс элиминации лекарства после прекращения его введения в организм. Примем стационарный уровень лекарства за 100%. Тогда:

через 1 период полуэлиминации останется ½´100%=50% и выведется 50% лекарства;

через 2 периода полуэлиминации останется ½´50%=25% и выведется 50+25=75% лекарства;

через 3 периода полуэлиминации останется ½´25%=12,5% и выведется 50+25+12,5=87,5%;

через 4 периода полуэлиминации останется ½´12,5%=6,25% и выведется 50+25+12,5+6,25=93,75%

Таким образом, как нетрудно заметить, процесс элиминации лекарства является зеркальным отражением процесса достижения стационарной концентрации и тоже занимает 4-5 периодов полуэлиминации, не зависимо от уровня концентрации лекарства в равновесную фазу и величины вводимых ранее доз (см. схему 11).

Непрерывное внутрисосудистое введение

При непрерывном внутрисосудистом введении между поддерживающей и нагрузочной дозами (скоростями введения) существует следующая зависимость:

.

Единственным принципиальным отличием постоянного введения лекарства в организм от его дискретного назначения является постоянное непрерывное поступление вещества в организм, поэтому, естественно сделать вывод, что все закономерности, которые мы установили для дискретного введения будут иметь место и в случае непрерывной инфузии:

· Время достижения стационарной концентрации лекарства составляет 4-5t_½ и не зависит от скорости инфузии (величины вводимой дозы).

· При увеличении скорости инфузии (вводимой дозы) величина С_SS также увеличивается в пропорциональное число раз.

· Элиминация лекарства из организма после прекращения инфузии занимает 4-5t_½.

Однако, благодаря тому, что лекарство поступает в организм человека непрерывно, его концентрация при введении изменяется не ступенчато (как при дискретном введении), а плавно. Кроме того, отсутствует колебание концентрации в стационарном состоянии, поэтому определение максимальной и минимальной границы колебаний C_SS теряет свой смысл.

Терапевтический лекарственный мониторинг

Прежде чем перейти к обсуждению принципов терапевтического лекарственного мониторинга следует остановиться на вопросе об уместности его… Терапевтический лекарственный мониторинг включает в себя контроль за… 1. Контроль за терапевтической концентрацией лекарства. Если лекарственное средство имеет короткий период…

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ ПОНЯТИЯ

Критерии оценки качества жизни. Существуют различные подходы к оценке качества жизни, но все они обязательно… · Физическая подвижность.

Механизмы возникновения первичной фармакологической реакции. Природа рецепторов.

· Молекулы неорганических веществ – ионы железа для дефероксамина, соляная кислота для гидроокиси алюминия, молекулы воды для наркотических… · Структурные белки клетки – колхицин, мебендазол воздействуют на белок… · Белки-ферменты – каптоприл блокирует ангиотензин-превращающий фермент;

Взаимодействие лекарственных веществ с рецепторами.

[ Агонисты или миметики (от греч. agonistes – соперник; mimeomai - подражать) – вещества, которые связываясь с рецепторами способны их активировать,… [ Антагонисты или блокаторы (от греч. antagonisma – соперничество,… [ Парциальные агонисты – это вещества, которые связываются с рецепторами и вызывают их активацию, однако, даже если…

Теории взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами.

· Взаимодействие вещества и рецептора аналогично взаимодействию двух химических веществ путем абсорбции свободного вещества (лиганд) на поверхности… · Имеется прямая пропорциональная зависмость между числом занятых рецепторов… · Каждая молекула рецептора при взаимодействии с лигандом изменяет свою конформацию и передает сигнал на эффектор.…

Соотношение между концентрацией лекарственного вещества

И его фармакологическим эффектом

Как правило, по мере увеличения дозы (концентрации) лекарственного вещества его эффект возрастает. Вначале процесс прироста эффекта происходит… Если представить эту зависимость изменения эффекта лекарства от его дозы… · Еmax – максимальный эффект лекарства, который удается воспроизвести при введении в организм бесконечно больших…

Схема 6. Появление молчащих рецепторов в ткани.

А. Изначально ткань содержит 4 рецептора и 4 эффектора, поэтому величина ЕС₅₀ для нее равна 2 ЕД лекарства и доза при которой лекарство занимает 50% рецепторов также составляет 2 ЕД.

В. При увеличении числа рецепторных молекул в 5 раз (20 молекул) с прежним числом эффекторов (4 молекулы) возникает ситуация, когда лекарству по-прежнему, чтобы вызвать 50% эффект достаточно 2 ЕД, но чтобы занять 50% рецепторов требуется 10 ЕД.

Наличие молчащих рецепторов имеет место в миокарде, где число b₁-адренорецепторов в 10 раз превосходит число эффекторных молекул, связанных с ними. Избыточность b₁-адренорецепторов имеет важное значение и позволяет миокарду в полной мере реагировать на медиаторы (норадреналин и адреналин) даже после того, как большая часть рецепторов будет утрачена.

Описывая и разбирая процедуру построения кривой «доза-эффект», мы исходили из предположения о том, что эффект лекарства является непрерывной величиной, которая может быть измерена количественно. Например, гипотензивный эффект лекарства может быть измерен по уровню артериального давления, жаропонижающий эффект – по степени снижения температуры тела. Такие эффекты носят название градуальных (непрерывных, интегральных), а кривые, которые описывают такой эффект получили название градуальных кривых «доза-эффект».

К сожалению, некоторые эффекты лекарств являются дискретной величиной или качественным признаком, т.е. они описываются всего лишь несколькими вариантами состояния. Например, головная боль может либо быть, либо отсутствовать у конкретного пациента, контрацептивный эффект лекарства либо проявляется, либо нет. Такие эффекты лекарств называют квантовыми или дискретными. Для квантового эффекта не возможно построить кривую зависимости величины эффекта от дозы для каждого конкретного индивидуума. Чтобы избежать возникшего затруднения прибегают к построению квантовой кривой «доза-эффект», где отмечают зависимость проявления эффекта в популяции от величины принимаемой дозы лекарства.

Вначале при введении небольших доз эффект развивается у малого числа объектов. По мере повышения дозы на лекарство начинает реагировать все большее число испытуемых и наконец остается лишь небольшая группа объектов у которой реакцию удается вызвать применяя высокие дозы лекарства. График зависимости «доза-эффект» при этом имеет куполообразный вид и идентичен Гауссовой кривой нормального распределения (см. схему 7). Величина соответствующая куполу кривой позволяет определить активность лекарства – т.е. ту его дозу, которая вызывает развитие эффекта у 50% лиц в популяции.

Схема 7. Квантовые кривые «доза-эффект». Левая кривая представляет построение зависимости для терапевтического эффекта лекарства, а правая – развитие токсического эффекта (смерти) после введения летальных доз лекарства. Как следует из графика доза в 1,25 и 2,5 мг вызывают эффект у незначительного количества животных, однако введение лекарства в дозе 5 мг позволяет вызвать эффект у наибольшего числа особей, оставшееся небольшое число животных реагируют на высокие доза лекарства. Аналогичные рассуждения справедливы и для введения летальных доз лекарства.

Таким образом, квантовая кривая «доза эффект» может помочь установить величину ЕС₅₀, но ничего не говорит об эффективности лекарства.

Если на графике зависимости отмечать не то число объектов, у которого удалось получить ответ на каждую дозу в отдельности, а накопленное число объектов – т.е. всех лиц у которых к моменту введения дозы уже удалось добиться эффекта и пациентов прореагировавших на данную дозу, то кривая может быть трансформирована в стандартную S-образную форму, напоминающую градуальную кривую. Однако, эта кривая не будет нести никакой дополнительной информации.

Таблица 1. Различия между градуальной и квантовой кривыми «доза-эффект»

Параметр	Градуальная кривая	Квантовая кривая
Характер эффекта	Количественный	Качественный
Возможность построения	У индивидуума	В популяции
Сила лекарства	Определяется величиной ED50 (доза, которая создает полумаксимальный эффект)	Определяется величиной ED50 (доза, которая вызывает развитие эффекта у 50% популяции)
Эффективность	Определяется величиной Emax	Не может быть определена без специального анализа
Вид кривой	Экспоненциальная зависимость (S-образная в полулогарифмических координатах)	Кривая Гауссова распределения

Широта терапевтического действия. Терапевтический индекс. Терапевтический коридор.

Схема 8. Терапевтический индекс и широта действия. Терапевтический эффект лекарства проявляется с высокой скоростью и EC50=1, токсические эффекты нарастают медленно, при этом LC50=10. Несмотря на то, что ТИ=10/1=10, терапевтическая широта равна нулю, т.к. TD15=LD15=0,6

Если после того, как достигается плато эффекта доза лекарства будет продолжать расти, то через определенный промежуток времени начнет проявляться токсическое действие лекарства. Зависимость токсического действия от дозы (концентрации) лекарства носит такой же характер, как и его полезный эффект и может быть описана градуальной или квантовой кривыми. На этих кривых также может быть определена величина TD₅₀ или ТС₅₀ – токсической дозы (концентрации) лекарства, которая вызывает токсический эффект, равный 50% от максимального (для квантовой кривой – токсический эффект у 50% лиц в популяции). Иногда, вместо TD₅₀ пользуются показателем LD₅₀ – летальная доза, которая вызывает гибель 50% объектов в популяции.

Информация относительного токсического потенциала лекарства позволяет дать характеристику его безопасности. Основными критериями безопасности являются:

º Терапевтический индекс – это соотношение между токсической и эффективной дозами лекарства, которые вызывают появление полумаксимального эффекта. ТИ=TD₅₀/ED₅₀. Чем больше величина терапевтического индекса, тем более безопасным является лекарство. Например, на схеме 6 величина ED₅₀»6 мг, а LD₅₀»210 мг и ТИ=210/6=35. Пенициллин является лекарством у которого величина терапевтического индекса составляет более 100, а дигоксин имеет терапевтический индекс равный всего лишь 2. Таким образом, фактически терапевтический индекс определяет расстояние между точками ED₅₀ и TD₅₀ на кривых «доза-эффект». При этом мы исходим из допущения о том, что сами кривые имеют одинаковый наклон и характер нарастания эффекта, а также, что токсическое действие лекарства проявляется позже его терапевтического эффекта. К сожалению, достаточно часто характер кривых терапевтического и токсического действия лекарства будет различаться.

º Терапевтическая широта (терапевтическое окно) – это диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами лекарства (ТШ=TD₁₀/ED₁₀). Терапевтическая широта более корректный показатель безопасности лекарства, поскольку он позволяет учитывать степень нарастания нежелательных эффектов на кривой «доза-эффект».

Например, на схеме 8 показано лекарственное средство, у которого фармакологическое действие проявляется в виде быстро нарастающего эффекта в ответ на незначительное повышение дозы. Токсическое действие у него, напротив, имеет вид плавно нарастающей кривой. В данном случае величина терапевтического индекса составляет около 10, но благодаря тому, что токсические эффекты нарастают медленно и одновременно с терапевтическим действием 15% эффект лекарства возникает одновременно с развитием отравления у 15% пациентов. Т.е. терапевтическая широта у данного средства отсутствует и его полезное действие возникает одновременно с токсическим.

º Фактор надежной безопасности – это отношение минимальной токсической дозы к максимальной эффективной (ФНБ=TD₁/ED₉₉). Фактически, данный критерий представляет собой несколько модифицированную форму терапевтической широты и показывает: во сколько раз может быть превышена терапевтическая доза лекарства без риска развития интоксикации (нежелательных эффектов).

º Терапевтический коридор – это диапазон эффективных концентраций лекарственного вещества в крови, которые необходимо создать и поддерживать в организме, чтобы обеспечить достижение желаемого терапевтического действия.

Зависимость действия лекарств от их структуры, физико-химических свойств,

Лекарственной формы и путей введения.

· Пространственную конфигурацию молекул лекарства и его способность активировать или блокировать рецепторы. Так, например, l-энантиомер… · Тип биосубстрата, с которым вещество способно взаимодействовать. Например,… · Характер устанавливаемых с биосубстратом связей и продолжительность действия. Например, ацетилсалициловая кислота…

Проблема биоэквивалентности лекарственных средств

Естественно, что врач и пациент предполагают, что все это многообразие лекарств должно обеспечить равное по эффективности лечение болезни. Т.е. они… Различают 3 вида эквивалентности: [ Химическая (фармацевтическая) эквивалентность – означает, что 2 лекарственных препарата содержат одно и то же…

Взаимодействие лекарственных средств

При взаимодействии лекарств возможно развитие следующих состояний: [ Усиление эффектов комбинации лекарств; [ Ослабление эффектов комбинации лекарств;

Усиление эффектов комбинации лекарств

· Суммирование эффектов или аддитивное взаимодействие (от лат. additio – добавление) – вид лекарственного взаимодействия при котором эффект… · Синергизм (от греч. synergos – действующий вместе) – вид взаимодействия при… Синергизм может касаться как желаемых (терапевтических), так и нежелательных эффектов лекарств. Так, например,…

Ослабление эффектов комбинации лекарств

· Химический антагонизм или антидотизм – химическое взаимодействие веществ между собой с образованием неактивных продуктов. Например, химическим… · Фармакологический (прямой) антагонизм – антагонизм, вызванный… [ Конкурентный антагонизм. Конкурентный антагонист обратимо связывается с активным центром рецептора, т.е. экранирует…

Таблица 2. Сравнительная характеристика конкурентного и неконкурентного антагонистов

Конкурентный антагонист

Неконкурентный антагонист

1. Похож по строению на агонист. 2. Связывается с активным центром рецептора. 3. Смещает кривую «доза-эффект» вправо.   4. Антагонист снижает чувствительность ткани к агонисту (ЕС50), но не влияет на максимальный эффект (Еmax), который может быть достигнут при более высокой концентрации. 5. Действие антагониста может быть устранено высокой дозой агониста. 6. Эффект антагониста зависит от соотношения доз агониста и антагониста

1. По строению отличается от агониста. 2. Связывается с аллостерическим участком рецептора. 3. Смещает кривую «доза-эффект» по вертикали. 4. Антагонист не изменяет чувствительность ткани к агонисту (ЕС50), но уменьшает внутреннюю активность агониста и максимальную реакцию ткани на него (Еmax). 5. Действие антагониста не может быть устранено высокой дозой агониста. 6. Эффект антагониста зависит только от его дозы.

Конкурентным антагонистом в отношении АТ₁-рецепторов ангиотензина является лозартан, он нарушает взаимодействие ангиотензина II с рецепторами и способствует снижению артериального давления. Действие лозартана можно преодолеть, если ввести высокую дозу ангиотензина II. Неконкурентным антагонистом в отношении этих же АТ₁-рецепторов является валсартан. Его действие нельзя преодолеть даже при введении высоких доз ангиотензина II.

Интересным является взаимодействие, которое имеет место между полным и парциальным агонистами рецепторов. Если концентрация полного агониста превышает уровень парциального, то в ткани наблюдается максимальный ответ. Если уровень парциального агониста начинает повышаться, он вытесняет полный агонист из связи с рецептором и ответ ткани начинает уменьшаться от максимального для полного агониста, до максимального для парциального агониста (т.е. такого уровня, при котором он займет все рецепторы). Данная ситуация представлена на схеме 9С.

· Физиологический (непрямой) антагонизм – антагонизм, связанный с влиянием 2 лекарственных веществ на различные рецепторы (мишени) в тканях, что приводит к взаимному ослаблению их эффекта. Например, физиологический антагонизм наблюдается между инсулином и адреналином. Инсулин активирует инсулиновые рецепторы в результате чего увеличивается транспорт глюкозы в клетку и уровень гликемии понижается. Адреналин активирует b₂-адренорецепторы печени, скелетных мышц и стимулирует распад гликогена, что в итоге приводит к повышению уровня глюкозы. Данный вид антагонизма часто используется при оказании неотложной помощи пациентам с передозировкой инсулина, которая привела к гипогликемической коме.

Лекарственная несовместимость

Лекарственной несовместимостью называют взаимодействие между лекарственными средствами, которое приводит к нейтрализации их полезного терапевтического действия, усилению токсических эффектов и является недопустимым с клинической точки зрения. Фактически понятие лекарственной несовместимости более широкое и включает как усиление, так и ослабление эффектов лекарств при совместном применении, но при этом лекарственная несовместимость затрагивает только отрицательные стороны такого взаимодействия (тогда как антагонизм, синергизм, потенцирование часто применяются с фармакотерапевтическими целями).

Механизмы взаимодействия лекарств

· Фармацевтическое взаимодействие – вид взаимодействия, связанный с физико-химической реакцией между лекарственными средствами в процессе… · Фармакологическое взаимодействие – взаимодействие лекарств, которое… [ Фармакокинетическое взаимодействие связано с изменениями фармакокинетики взаимодействующих веществ. Данный вид…

Нежелательное действие лекарств

К сожалению, до настоящего времени попытки отыскать лекарственное средство, которое обладало бы сколько-нибудь заметным фармакологическим эффектом… По определению ВОЗ нежелательными эффектами называют «любые не желаемые или… Нежелательные эффекты – любые нежелательные изменения, которые как предполагают, обусловлены приемом данного…

Таблица 3. Основные психоактивные вещества, способные вызывать зависимость

Вещество	Физическая зависимость	Психологическая зависимость	Толерантность
Вещества, угнетающие ЦНС º опиоиды º барбитураты º алкоголь	ÊÊÊÊ ÊÊÊÊ ÊÊÊ	ÊÊÊÊ ÊÊÊ ÊÊÊ	ÊÊÊÊ ÊÊ ÊÊ
Анксиолитики º длительного действия (диазепам) º короткого действия (альпразолам)	Ê   ÊÊ	ÊÊÊ   ÊÊÊ	Ê   Ê
Стимуляторы ЦНС º амфетамин º кокаин º кофеин, никотин (табак)	?	ÊÊÊ ÊÊÊ Ê	ÊÊÊÊ ÊÊ ?
Галлюциногены º LSD º мескалин, пейот º марихуана		ÊÊ ÊÊ ÊÊ	ÊÊ Ê

Примечание: 0 – данного эффекта не наблюдается; +-++++ - наличие эффекта от слабовыраженного до сильновыраженного

От лекарственной зависимости следует отличать несколько близких по смыслу понятий:

] Наркомания (наркотическая зависимость) – это компульсивное применение лекарственного средства, характеризующееся все возрастающим, непреодолимым влечением к введению данного лекарства все увеличивая его дозы. Компульсивность влечения означает, что потребность во введении лекарства доминирует у пациента над всеми другими (даже витальными) потребностями. Таким образом, наркомания – это крайне тяжелая форма лекарственной зависимости. С позиций данного определения, влечение к морфину – наркомания, тогда как влечение к никотину – лекарственная зависимость.

] Пристрастие к лекарству. Это понятие характеризует менее интенсивное влечение к приему лекарств, когда отказ от лекарства вызывает только ощущение легкого дискомфорта, без развития физической зависимости или развернутой картины психологической зависимости. Т.о. пристрастие охватывает ту часть лекарственной зависимости, которая не подпадает под определение наркомании. Например, упомянутая выше лекарственная зависимость к никотину – форма пристрастия.

] Злоупотребление лекарственными средствами – самовольное применение лекарственных средств в таких дозах и такими способами, которые отличаются от принятых медицинских или социальных стандартов в данной культуре и в данное время. Т.о. злоупотребление лекарственными средствами охватывает только социальные аспекты применения лекарств. Примером злоупотребления является использование анаболических стероидов в спорте или для улучшения телосложения молодыми мужчинами.

Лечение лекарственной зависимости трудная и неблагодарная задача. До сих пор не создано эффективной методики, которая бы обеспечивала бы успех лечения более чем у 30-40% пациентов. Достижение сколько-нибудь заметных результатов возможно только при полной кооперации усилий пациента, врача и того социального окружения, в котором находится заболевший.

В основе современных методик лежат следующие принципы:

· психотерапевтические и трудотерапевтические методы;

· групповое лечение и реабилитация (общества анонимных алкоголиков, наркоманов);

· постепенная или резкая отмена препарата на фоне детоксикационной терапии;

· проведение заместительной терапии (замена наркотического средства медленно и длительнодействующими аналогами с их последующей отменой; например, т.н. программа метадоновой заместительной терапии у героиновых наркоманов);

· лечение специфическими антагонистами (налоксоном и налтрексоном) или сенсибилизирующими средствами (тетурамом);

· нейрохирургический методы криодеструкции поясной извилины и гиппокампа.

РЕАКЦИИ ТИПА D.

Тератогенность (от греч. teratos – монстр, чудовище) – способность лекарства при назначении его беременной женщине вызывать анатомические аномалии развития плода. Лекарственное средство способно вызвать нарушения развития ребенка на любой из 3 стадий:

· Оплодотворения и имплантации (первые 17 дней беременности) – в эту стадию может произойти нарушение беременности, которое закончится выкидышем.

· Органогенеза (18-55 дни гестации) – наиболее уязвимый период, его нарушение вызывает одни из самых тяжелых уродств.

· Роста и развития (после 56 дня беременности) – в этот период редко возникают системные аномалии. Чаще всего нарушения проявляются в виде поражений части органа (пороки сердца, атрезия анального отверстия) или различные функциональные нарушения.

В таблице 4 перечислены наиболее часто используемые лекарственные средства, способные оказать тератогенное действие.

Канцерогенность – способность лекарства вызывать опухолевую трансформацию соматических клеток. Механизмы канцерогенеза чрезвычайно сложны, но могут быть объединены в 3 группы:

· Изменение в структуре ДНК под влиянием лекарства. Данный механизм возможен у алкилирующих противоопухолевых средств, антибиотика гризеофульвина.

· Угнетение иммунной системы (в норме иммунная система отслеживает возникновение злокачественных клеток и обеспечивает их уничтожение).

· Изменение гормонального фона. Нарушение естественного гормонального фона служит толчком для развития опухолевого роста в гормонзависимых тканях.

Таблица 4. Лекарственные средства, оказывающие тератогенный эффект у человека.

Лекарственное средство	Аномалия
Талидомид	Фокомелия; множественные дефекты
Противобластомные средства	Множественные дефекты
Андрогены	Вирилизация; дефекты сердца, конечностей, пищевода
Прогестины	Вирилизация женского плода
Стильбэстрол	Вагинальная карцинома в подростковом возрасте у потомства
Кортикостероиды	Расщепление неба и губы, дефекты сердца
Тетрациклины	Изменение цвета и деформация зубов; задержка роста костей
Варфарин	Дефекты носа, глаз, рук; задержка роста
Фенитоин	Гипоплазия фаланг, расщепление губы/неба, микроцефалия
Антитиреоидные средства	Зоб и гипотиреоз у плода
Индометацин/аспирин	Преждевременное закрытие Боталлова протока

Мутагенность – способность лекарственного средства вызывать дефекты генетической информации в генеративных клетках человека и передавать эти изменения по наследству.

РЕАКЦИИ ТИПА Е

Синдром «рикошета» (синдром отдачи, rebound syndrome) – состояние, обусловленное растормаживанием регуляторных процессов или реакций после отмены лекарства, которое их подавляло. Таким образом, синдром «рикошета» можно сравнить с обострением заболевания после отмены лекарственного средства. Чаще всего синдром «рикошета» наблюдается после отмены средств, оказывающих на организм угнетающее воздействие. Например, при длительном лечении стенокардии b-адреноблокаторами в миокарде образуются все новые и новые молекулы b-адренорецепторов. Если b-адреноблокатор внезапно отменить, то ранее существовавшие и новые b-адренорецепторы освобождаются и подвергаются атаке норадреналином и адреналином. В результате частота приступов стенокардии резко возрастает.

Таблица 5. Лекарственные средства, вызывающие синдром «рикошета».

Средство	Проявления синдрома «рикошета»
Барбитуровые препараты   b-адреноблокаторы Клонидин Нитраты Противосудорожные средства Противоаритмические средства Слабительные	Появление кошмарных сновидений, интрасомнические расстройства Учащение приступов стенокардии Гипертонический криз Учащение приступов стенокардии Учащение и усиление приступов эпилепсии Учащение эпизодов аритмии Функциональный паралич толстого кишечника

Синдром отмены – недостаточность функции органов и тканей после прекращения введения лекарственного средства, замещающего эту функцию. Синдром отмены возникает при прекращении приема глюкокортикостероидов и проявляется недостаточностью коры надпочечников. Причины этого заключаются в том, что глюкокортикостероиды создают высокие концентрации гормонов в крови и по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию АКТГ гипофизом. Кора надпочечников перестает получать стимулы и подвергается атрофии. При внезапной отмене экзогенных глюкокортикостероидов в организме не может быть обеспечен достаточный синтез эндогенных гормонов.

Значение индивидуальных особенностей организма для реализации действия лекарств

1. Возрастные различия в действии лекарств. Дозирование лекарств в зависимости от возраста. При назначении лекарств детям следует помнить, что… Для расчета дозы у детей предложено несколько формул: ] Ориентировочные формулы, учитывающие разницу в массе или возрасте ребенка и взрослого:

Общие принципы лечения отравлений

[ Окончание и предотвращение дальнейшего поступления яда в организм. Этот этап включает вынос пострадавшего на свежий воздух (для ингалируемых… [ Предотвращение абсорбции яда уже поступившего в организм. С этой целью может… [ Поддержание легочной вентиляции. При необходимости пациента следует перевести на искусственную вентиляцию легких. …

ФАРМАКОЛОГИЯ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЕРЕДАЧИ

В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ

То, что мы думаем, гораздо менее сложно, чем то, чем мы думаем.

Станислав Лем

· Афферентного (чувствительного) – по волокнам этого отдела импульсы от рецепторов кожи, слизистых оболочек и исполнительных органов поступают в… · Эфферентного (двигательного) – по волокнам этого отдела импульсы от ЦНС… В эфферентном отделе ПНС выделяют соматическую и вегетативную (автономную) часть. Соматическая часть нервной системы…

Таблица 1. Сравнительная характеристика отделов вегетативной нервной системы.

Параметр	Симпатическая часть	Парасимпатическая часть
Происхождение     Ганглии   Постганглионарные волокна Соотношение пре- и постганглионарных волокон Медиатор преганглионарных волокон Медиатор постганглионарных волокон Функция	Тораколюмбальная часть спинного мозга (C8-L3)   Расположены пре- или паравертебрально Длинные 1:20-100   Ацетилхолин   Норадреналин   Эрготропная (реакция на стресс, утилизация энергии)	Кранио-сакральная часть ствола и спинного мозга (III, VII, IX, X; S2-S4) Расположены пара- или интраорганно Короткие 1-2:1   Ацетилхолин   Ацетилхолин   Трофотропная (ассимиляция энергии)

Передача импульсов в вегетативной нервной системе.

Синапс – место контакта 2 нервных клеток или нервной клетки и клетки исполнительного органа. В синапсе различают 2 контактирующих мембраны:… Процесс передачи возбуждения происходит при помощи медиатора. Основными… Холинергическими являются:

Характеристика холинорецепторов

В 1914 г. сэр Henry Dale установил, что в тканях имеются 2 типа холинорецепторов. Рецепторы, которые стимулировались мускарином (ядом мухомора… Никотиновые холинорецепторы. Являются пентамерными белками, т.е. состоят из 5… ] НН-холинорецепторы – располагаются в мембранах нейронов, состоят из 2a и 3b субъединиц.

Основные этапы холинергической передачи и их фармакологическая коррекция

1. Синтез и депонирование медиатора. Ацетилхолин синтезируется в пресинаптических окончаниях из ацетил-КоА и холина. В цитоплазме пресинаптического окончания содержится большое количество митохондрий, здесь путем окислительного декарбоксилирования a-кетокислот синтезируется ацетил-КоА. Холин поступает в клетку извне благодаря специальному трансмембранному переносчику. Транспорт холина в нейрон сопряжен с переносом ионов натрия и может быть блокирован гемихолином.

Таблица 2. Сравнительная характеристика холинорецепторов клетки.

Тип	Агонист	Антагонист	Локализация	Функция	Механизм
НМ	PTMA Никотин	d-тубокурарин a-бунгаротоксин	Скелетные мышцы	Деполяризация концевой пластинки, сокращение мышцы	Открытие Na+-канала
НН	DMPP Эпибатидин Никотин	Триметафан	Вегетативные ганглии   Мозговое вещество надпочечников Каротидные клубочки   ЦНС	Деполяризация и возбуждение постганглионарного нейрона Секреция адреналина и норадреналина Рефлекторная стимуляция дыхательного центра Контроль психических и моторных функций, когнитивные процессы.	Открытие Na+, K+ и Са2+-каналов
М1	Мускарин Оксотреморин	Атропин Пирензепин	Вегетативные ганглии (пресинаптически)     ЦНС	Деполяризация, усиление секреции медиатора (поздний постсинаптический потенциал) Контроль психических и моторных функций, когнитивные процессы.	Активация фосфолипазы С через Gq белок и синтез IP3 (выход Са2+ из депо), DAG (активация Са2+-каналов, протеинкиназы С).
М2	Мускарин Метахолин	Атропин Метоктрамин Трипитрамин	Миокард	САУ: снижение автоматизма; АВУ: снижение проводимости; Рабочий миокард: незначительное снижение сократимости.	Через a-единицу Gi-белка торможение аденилатциклазы (”цАМФ). Через bg-единицы Gi-белка активация К+-каналов и блокада L-типа Са2+-каналов.
М3	Бетанехол	Атропин Дарифенацин HHSDP	Гладкие мышцы Железы Эндотелий сосудов (внесинаптически)	Сокращение, “ тонуса Повышение секреции Секреция NO и дилятация сосуда	Подобен М1
М4	?	?	Сердце Альвеолы ЦНС	?	Подобен М2
М5	?	?	Слюнные железы Радужка глаза Моноциты ЦНС	?	Подобен М1

Примечание: a-бунгаротоксин – яд тайваньской гадюки Bungaris multicintus и кобры Naja naja.

PTMA – фенилтриметиламмоний

DMPP – диметилфенилпиперазин

HHSDP – гексагидросиладифенол

АВУ – атриовентрикулярный узел

САУ – синоаурикулярный узел

Синтез ацетилхолина проводит особый фермент холинацетилтрансфераза, путем ацетилирования холина. Образовавшийся ацетилхолин поступает в везикулы при помощи антипортера переносчика в обмен на протон. Работа этого переносчика может быть заблокирована векзамиколом. Обычно в каждой везикуле содержится от 1.000 до 50.000 молеукл ацетилхолина, а общее число везикул в пресинаптическом окончании достигает 300.000.

2. Выделение медиатора. Во время фазы покоя, через пресинаптическую мембрану выделяются единичные кванты медиатора (изливается содержимое 1 везикулы). Одна молекула ацетилхолина способна вызвать изменение потенциала мембраны всего на 0,0003 мВ, а то количество, которое содержится в 1 везикуле – на 0,3-3,0 мВ. Такие миниатюрные сдвиги не вызывают развития биологического ответа, но поддерживают физиологическую реактивность, тонус ткани-мишени.

Активация синапса происходит в тот момент, когда на пресинаптическую мембрану приходит потенциал действия. Под влиянием потенциала мембрана деполяризуется и это вызывает открытие воротного механизма медленных кальциевых каналов. По этим каналам ионы Са²⁺ поступают в пресинаптическое окончание и взаимодействуют с особым белком в мембране везикул – синаптобревином (VAMP). Синаптобревин переходит в активированное состояние и начинает выполнять роль своеобразного «крючка» или якоря. Этим якорем везикулы фиксируются к пресинаптической мембране в тех местах, где лежат особые белки – SNAP-25 и синтаксин-1. В последующем эти белки инициируют слияние мембраны везикул с мембраной аксона и выталкивают медиатор в синаптическую щель подобно поршню насоса. При прохождении потенциала действия через пресинаптическую мембрану одновременно опустошаются 2.000-3.000 везикул.

Схема 4. Передача сигнала в холинергическом синапсе. ХАТ – холинацетилтрансфераза, В₁ – тиамин, Ach – ацетилхолин, М₁-Хр – М₁-холинорецепторы, АХЭ – ацетилхолинэстераза, ФлС – фосфолипаза С, PIP₂ – фосфатидилинозитол бифосфат, IP₃ – инозитол трифосфат, DAG – диацилглицерол, PkC – протеинкиназа С, Б – белок-фермент, Б-РО₄ – фосфорилированная форма белка-фермента.

Процесс выделения медиатора может быть нарушен под влиянием ботулотоксина (токсин бактерий Clostridium botulinum). Ботулотоксин вызывает протеолиз белков, участвующих в выделении медиатора (SNAP-25, синтаксин, синаптобревин). a-латротоксин – яд паука «черная вдова» связывается с белком SNAP-25 (нейрексином) и вызывает спонтанный массивный экзоцитоз ацетилхолина.

3. Развитие биологического ответа. В синаптической щели путем диффузии ацетилхолин поступает к постсинаптической мембране, где активирует холинорецепторы. При взаимодействии с Н-холинорецепторами происходит открытие натриевых каналов и на постсинаптической мембране генерируется потенциал действия.

В том случае, если ацетилхолин активирует М-холинорецепторы, сигнал передается через систему G-белков на фосфолипазу С, ионные каналы К⁺ и Са²⁺ и все это приводит в конечном итоге к изменению поляризации мембраны, процессов фосфорилирования внутриклеточных белков.

Помимо постсинаптической мембраны ацетилхолин может воздействовать на холинорецепторы пресинаптической мембраны (М₁ и М₂). При активации ацетилхолином М₁-пресинаптического рецептора выделение медиатора усиливается (положительная обратная связь). Роль М₂-холинорецепторов на пресинапетической мембране недостаточно ясна, полагают, что они могут тормозить секрецию медиатора.

Развитие биологического ответа можно вызвать при введении лекарственных веществ, которые стимулируют холинорецепторы или предотвратить, если ввести средства, блокирующие эти рецептры. Повлиять на развитие эффекта можно и не затрагивая рецепторы, а воздействуя лишь на пострецепторные механизмы:

· Токсин коклюшной палочки может активировать G_i-белок и снижать активность аденилатциклазы на затрагивая М-холинорецептор;

· Токсин холерного вибриона может активировать G_s-белок и повышать активность аденилатциклазы;

· Дитерпен форсколин из растения Coleus forskohlii способен непосредственно активировать аденилатциклазу в обход рецепторов и G-белков.

4. Окончание действия медиатора. Время существования ацетилхолина в синаптической щели составляет всего 1 мС, после чего он подвергается гидролизу до холина и остатка уксусной кислоты. Уксусная кислота быстро утилизируется в цикле Кребса. Холин в 1.000-10.000 раз менее активен, чем ацетилхолин, 50% его молекул подвергаются обратному захвату в аксон для ресинтеза ацетилхолина, остальная часть молекул включается в состав фосфолипидов.

Гидролиз ацетилхолина осуществляет особый фермент – холинэстераза. В настоящее время известно 2 его изоформы:

· Ацетилхолинэстераза (AChE) или истинная холинэстераза – осуществляет высокоспецифичный гидролиз ацетилхолина и локализуется на постсинаптической мембране холинергических синапсов.

· Бутирилхолинэстераза (ButChE) или псевдохолинэстераза – осуществляет низкоспецифичный гидролиз эфиров. Локализуется в плазме крови и перисинаптическом пространстве.

Сравнительная характеристика этих ферментов представлена в таблице 3.

Таблица 3. Сравнительная характеристика холинэстераз.

Параметр	Ацетилхолинэстераза	Бутирилхолинэстераза
Источник Распространение	Холинергические нейроны Все холинергические нейроны, эритроциты, серое вещество мозга	Гепатоциты Плазма, печень, кишечник, белое вещество
Субстраты гидролиза · Ацетилхолин · Метахолин · Бутирилхолин	Очень быстро Быстро Не гидролизуется	Медленно Не гидролизуется Медленно
Антагонисты	Более чувствительна к физостигмину	Более чувствительна к ФОС
Функция	Окончание действия ацетилхолина	Гидролиз эфиров пищи

Характеристика адренорецепторов

Адренорецепторами называют молекулы клетки, которые реагируют на нейромедиатор норадреналин или гормон адреналин. Впервые мысль о возможном существовании нескольких типов адренорецепторов была выдвинута английским фармакологом Ahlquist в 1948 г. В настоящее время адренорецепторы подразделяют на 2 класса:

· a-адренорецепторы – этот класс рецепторов опосредует сокращение гладких мышц под влиянием адреналина. Обнаружено 2 типа a-адренорецепторов (a₁ и a₂), каждый из которых имеет по крайней мере 3 подтипа.

· b-адренорецепторы – этот класс рецепторов опосредует расслабление гладких мышц под влиянием адреналина. Обнаружено 3 типа b-адренорецепторов (b₁, b₂, b₃).

Все типы адренорецепторов являются семейством мембранных рецепторов, связанных с G-белками. Подробная их характеристика представлена в таблице 4.

Таблица 4. Сравнительная харктеристика адренорецепторов.

Тип	Агонист	Антагонист	Локализация	Функция	Механизм
a1	A>NA>Iso Фенилэфрин	Празозин	Постсинаптические (на эффекторн. тканях)
a1А	?	Тамсулозин (+)-нигульдипин	Миокард   Печень   Гладкие мышцы МПС	Повышение сократимости, аритмия “ гликогенолиза, ” синтеза гликогена Сокращение	Активация через Gq-белок фосфолипазы С, D и А2, а также L-типа Са2+-каналов
a1В	?	WB 4101	Гладкие мышцы ЖКТ	Расслабление, уменьшение моторики и тонуса	Активация Са2+-зависимых К+-каналов, гиперполяризация
a1D	?	?	Гладкие мышцы сосудов кожи, слизистых, ЖКТ, почек и головного мозга	Сокращение, повышение АД	Как у a1А
a2	A>NA>Iso Клонидин	Йохимбин	Пресинаптические Внесинаптические
a2А	Оксиметазолин	?	Постганглионарные волокна (пресинаптически) Тромбоциты Мышцы сосудов ЦНС	Снижение секреции медиатора (норадреналина) Агрегация Сокращение, “АД Седативное и анальгетическое действие	Тормозят через Gi-белок аденилатциклазу, активируют К+-каналы, блокируют L- и N-тип Са2+-каналов
a2В	?	ARC 239	b-клетки поджелудочной железы	Снижение секреции инсулина
a2C	?	ARC 239
b1	Iso>A=NA Добутамин	Метопролол	Постсинаптические Миокард     Клетки ЮГА	“ автоматизма (“ЧСС), проводимости и сократимости “ секреции ренина	Активация через Gs-белок аденилатциклазы и L-типа Са2+-каналов
b2	Iso>A>>NA Сальбутамол	Бутоксамин	Пресинаптические Внесинаптические Гладкие мышцы (сосудов, дыхательных путей, ЖКТ, МПС) Скелетные мышцы Печень	“ секреции NA     Расслабление     Гликогенолиз “ гликогенолиза ” синтеза гликогена
b3	Iso=NA>A BRL 37344	SR 59230 CGP 20712A	Внесинаптические Жировая ткань	Липолиз

Примечание: A – адреналин, NA – норадреналин, Iso – изопреналин, МПС – мочеполовая система.

a₁-адренорецепторы посредством G_q-белка передают сигнал на несколько эффекторных систем:

] Фосфолипазу С, которая гидролизует фосфатидилинозитол бифосфат (PIP₂) до инозитов трифосфата (IP₃) и диацилглицерола (DAG). Молекулы IP₃ вызывают выход ионов Са²⁺ из внутриклеточного депо и активируют зависимые от Са²⁺ ферменты (кальмодулин). DAG – обеспечивает активацию протеинкиназы С и фосфорилирование внутриклеточных белков, а также открывает Са²⁺-каналы мембраны. Под влиянием ионов Са²⁺ и активного кальмодулина происходит дефосфорилирование киназы легких цепей миозина и она переходи в активную нефосфорилированную форму, при этом начинают фосфорилироваться легкие цепи миозина и запускается процесс сокращения гладкомышечных клеток (см. схему 6.).

] Фосфолипазу А₂, которая гидролизует фосфолипиды с выделение арахидоновой кислоты. В последующем арахидоновая кислота трансформируется в простагландины и лейкотриены.

] Фосфолипазу D, которая гидролизует фосфатидилхолин до фосфатидной кислоты. Молекулы фосфатидной кислоты вызывают выделение ионов Са²⁺ из депо, активируют АДФ-рибозилирующий фактор.

] Показана возможность активации G-белками Са²⁺-каналов клетки.

a₂-адренорецепторы посредством G_i-белка также передают сигнал на несколько эффекторных систем:

] G_i-белок снижает активность аденилатциклазы и уменьшает синтез цАМФ в клетке. В итоге, активность зависимых от цАМФ протеинкиназ падает.

] Через G₀-белки тормозятся Са²⁺-каналы L- и N-типов.

] bg-субъединицы G-белка активируют К⁺-каналы мембраны.

] Относительно недавно было обнаружено, что bg-субъединицы G_i-белка могут стимулировать митоген-активирующие протеинкиназы (МАРК), которые обеспечивают процессы деления и размножения стволовых клеток.

Схема 5. Передача сигнала с адренорецепторов. АС – аденилатциклаза, PkA – протеинкиназа А, PkC – протеинкиназа С, ФлС – фосфолипаза С, ФлА₂ – фосфолипаза А₂, ФлD – фосфолипаза D, ФХ – фосфатидилхолин, ФЛ – фосфолипиды, ФК – фосфатидная кислота, АхК – арахидоновая кислота, PIP₂ – фосфатидилинозитол бифосфат, IP₃ – инозитол трифосфат, DAG – диацилглицерол, Pg – простагландины, LT – лейкотриены.

b-адренорецепторы всех типов реализуют свое действие через G_s-белки. a-субъединицы этого белка активируют аденилатциклазу, которая обеспечивает синтез в клетке цАМФ из АТФ и активацию цАМФ зависимой протеинкиназы А. bg-субъединицы G_s-белка активируют Са²⁺-каналы L-типа и т.н. maxi-K⁺-каналы. Под влиянием цАМФ-зависимой протеинкиназы А происходит фосфорилирование киназы легких цепей миозина и она переходит в неактивную форму, не способную фосфорилировать легкие цепи миозина. Процесс фосфорилирования легких цепей прекращается и гладкомышечная клетка расслабляется.

Основные этапы адренергической передачи и их фармакологическая коррекция

Источниками синтеза норадреналина являются аминокислоты фенилаланин и тирозин. Превращение фенилаланина в тирозин является неспецифическим процессом… Схема 6. Механизм передачи сигнала в адренергическом синапсе. Фен – фенилаланин, тир – тирозин, На – норадреналин, Да…

Таблица 5. Фармакологическая модуляция синаптической передачи, не связанная с воздействием на циторецепторы.

Механизм регуляции	Холинергический синапс	Адренергический синапс
Нарушение синтеза медиатора	¬	a-метилтирозин
” захвата прекурсора в нейрон	гемихолиний	¬
Хранение медиатора в везикулах: · блокада транспортера · вытеснение из везикул	везамикол ¬	резерпин тирамин, амфетамин
Выделение медиатора: · усиление · угнетение	a-латротоксин, цизаприд ботулотоксин	a-латротоксин гуанетидин, бретилий
” обратного захвата медиатора	¬	кокаин, имипрамин
” метаболической инактивации медиатора	неостигмин	транилципрамин (МАО) толкапон (КОМТ)

Эффекты активации симпатических и парасимпатических нервов

Изменения функции органов, которые возникают при активации симпатических и парасимпатических проводников представлены в таблице 6.

Неадренергический и нехолинергический отдел вегетативной нервной системы.

В настоящее время четко показано, что среди проводников вегетативной нервной системы имеются волокна, которые не содержат в качестве медиатора ацетилхолин или норадреналин. Такие нейроны получили название неадренергических, нехолинергических. Описано несколько десятков вариантов медиаторов в таких нейронах. В ряде случаев было обнаружено, что один нейрон может содержать до 5 различных видов медиаторов , функция которых не всегда до конца понятна.

Неадренергическая нехолинергическая система нейронов хорошо развита в метасимпатическом отделе вегетативной нервной системы и вегетативных сплетениях некоторых внутренних органов (миокард). В таблице 7 представлены сведения относительно роли некоторых из медиаторов данной группы.

Таблица 6. Эффекты стимуляции симпатических и парасимпатических проводников.

Орган	Симпатические нервы	Парасимпатические нервы
Глаз · радужка (зрачок) · цилиарное тело · секреция водянистой влаги	a1   a1a2 b1	мидриаз   ” секреции влаги “ секреции влаги	М3 М3 М3	миоз циклоспазм “ отток влаги
Миокард · проводящий   · рабочий	b1   b1	“ автоматизм, возбудимость, проводимость “ сократимость	М2	” автоматизм, возбудимость, проводимость
Сосуды · кожные, висцеральные · скелетных мышц   · эндотелий	a1a2 b2 М2	констрикция дилятация дилятация	М3	синтез NO, дилятация
Бронхиолы	b2	расслабление	М3	сокращение
Желудочно-кишечный тракт · гладкие мышцы · сфинктеры · секреция желез	a2b2 a1	расслабление сокращение	М3 М3 М1М3	сокращение расслабление повышение
Мочеполовая система · гладкие мышцы · сфинктеры · сосуды почек · гениталии мужчин	b2 a1 D1D5 a	расслабление сокращение вазодилятация эякуляция	М3 М3   М3	сокращение расслабление   эрекция, за счет NO
Кожа / потовые железы · терморегуляторные · апокриновые	М3 a	активация активация
Метаболические функции · печень · жировая ткань · ЮГА · b-клетки	a,b2 b3 b1 a2 b2	гликогенолиз липолиз секреция ренина ” секреции инсулина “ секреции инсулина
Миометрий	a1 b2	сокращение расслабление	М3	сокращение

 

Таблица 7. Характеристика отдельных медиаторов неадренергического

Нехолинергического отдела вегетативной нервной системы.

ХОЛИНЕРГЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ.

М. Дрюон Проклятые короли. Холинергическими называют лекарственные средства, которые влияют на передачу… · Холинергическими агонистами (холиномиметиками) называют лекарственные средства, которые усиливают проведение…

Классификация холинергических агонистов

I. М-холиномиметические средства: пилокарпин, ацеклидин.

II. Н-холиномиметические средства: никотин, цитизин, лобелин

III. М,Н-холиномиметические средства:

1. Прямого действия: ацетилхолин, карбахолин;

2. Непрямого действия (антихолинэстеразные средства):

A Обратимые ингибиторы холинэстеразы: физостигмин, галантамин, неостигмин, дистигмин, амбеноний, ривастигмин;

B Необратимые ингибиторы холинэстеразы (ФОС): армин.

IV. Стимуляторы высвобождения ацетилхолина: аминопиридин, цизаприд.

М-холиномиметические средства

МД: Пилокарпин проникает в холинергические синапсы и связывается с М-холинорецепторами, вызывая их активацию. Необходимым условием для активации М-холинорецепторов является наличие у… Пилокарпин может активировать как постсинаптические, так и пресинаптические М-холинорецепторы. При активации…

М,Н-холиномиметики

Различают М,Н-холиномиметики прямого и косвенного действия (см. схему 3): · М,Н-холиномиметики прямого действия непосредственно взаимодействуют с М- и… · М,Н-холиномиметики косвенного действия не влияют непосредственно на холинорецепторы. Они инактивируют холинэстеразу…

М,Н-холиномиметики прямого действия

Историческая справка. Синтезирован в 1867 г A. Baeyer. Впервые его применили в медицинской практике в 1939 г для проведения судорожной терапии при… Через 40 с после введения исчезал пульс и наступала кома. Зрачки расширялись,… … Глубокие рефлексы подавлялись, наступала релаксация, больной оставался неподвижным, кожные покровы были холодными и…

Таблица 1. Сравнительная характеристика физостигмина и неостигмина.

Параметр	Физостигмин	Неостигмин
Происхождение Химическая структура   Абсорбция в ЖКТ Влияние на ЦНС Абсорбция в ткани глаза Прямое действие на ХР Наибольшее влияние Основное применение   Длительность действия	Алкалоид Physostigma venenosum Третичный амин   Хорошая Оказывает Хорошая М-холинорецепторы На автономные синапсы Лечение глаукомы, болезни Альцгеймера 4-6 часов	Синтетическая молекула Четвертичное аммониевое соединение Плохая Не оказывает Плохая Н-холинорецепторы На синапсы скелетных мышц Лечение миастении   3-4 часа

НЭ: Нежелательное действие неостигмина обусловлено его чрезмерным влиянием на холинергические синапсы внутренних органов, которые содержат М-холинорецепторы и характеризуется типичным мускариноподобным симптомокомплексом, описанным выше.

При передозировке неостигмина у пациента с миастенией возможно развитие холинергического криза. Холинергический криз характеризуется внезапным усугублением симптоматики миастении, несмотря на проводимое лечение, и внешне весьма напоминает миастенический криз: внезапная глубокая слабость всех мышц, нарушение дыхания. Причина криза заключается в том, что возникает глубокая блокада ацетилхолинэстеразы и концентрация ацетилхолина возрастает чрезмерно высоко. При этом ацетилхолин связывается с Н-холинорецепторами мышц и вызывает их деполяризацию и сокращение. Однако, разрушения медиатора не происходит и рецепторы остаются длительно активированными, сохраняя деполяризацию мышц. Деполяризованная мышца постепенно расслабляется и теряет чувствительность к последующим стимулам.

Как уже отмечалось, холинергический криз весьма похож на миастенический, но его лечение путем инъекций неостигмина не только не улучшает состояния пациента, но и может оказаться трагичным. Поэтому требуется своевременно распознать холинергический криз и снизить дозу неостигмина. В дифференциальной диагностике могут помочь следующие симптомы:

· При холинергическом кризе у пациента спутано сознание, тогда как миастенический криз протекает при ясном сознании.

· Развитию криза предшествует период кратковременного судорожного подергивания мышц.

· У пациента имеются мускариномиметические симптомы (миоз, саливация, потливость, спастические боли в животе) – данные симптомы присутствуют только в том случае, если пациент не получает М-холиноблокаторов.

ФВ: таблетки по 15 мг, раствор 0,05% в ампулах по 1 мл.

Амбенония хлорид (Ambenonium chloride, Oxazyl) Молекула амбенония содержит 2 заряженных атома азота (бис-четвертичное аммонийное соединение). По механизму действия и фармакологическим эффектам он аналогичен неостигмину. Отличается от него значительно более высокой активностью и длительностью действия (эффект сохраняется 6-8 часов).

Применяют в основном для лечения миастении. Суточную дозу в 25-40 мг распределяют на 3-4 приема (это весьма удобно для пациента и не ограничивает время его сна 4 часами, как при назначении неостигмина).

НЭ: Аналогичны эффектам неостигмина.

ФВ: таблетки по 5 и 10 мг.

Дистигмина бромид (Distigmine bromide, Ubretid) Подобно амбенонию является бис-четвертичным аммонийным соединением. По характеру действия и фармакологическим эффектам аналогичен неостигмину. Особенностями лекарства являются крайне высокая активность, медленное развитие эффекта и длительное сохранение его действия.

После введения внутрь эффект развивается через 1-1,5 ч и сохраняется до 20-24 часов.

Показания для применения и режимы дозирования:

· Лечение послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря. Вводят внутримышечно по 0,5 мг через 36-48 часов после операции (обычно инъекцию выполняют утром следующего дня). При необходимости введение повторяют через 1-3 дня.

· Лечение миастении. Обычно используют внутримышечное введение в дозе 0,5-0,75 мг или пероральный прием по 5-10 мг каждые 2 дня.

НЭ: Для дистигмина характерны те же нежелательные эффекты, что и для других ингибиторов холинэстеразы.

ФВ: таблетки по 5 мг, растворы 0,05 и 0,1% в ампулах по 1 мл.

Ривастигмин (Rivastigmine, Exelon) МД: Является липофильным антихолинэстеразным средством, отличающимся высоким сродством к ацетилхолинэстеразе мозговой ткани. Он в 10 раз избирательнее блокирует фермент гипокампа, чем холинэстеразу периферических тканей (миокарда, скелетных мышц). Длительность блокады холинэстеразы составляет не менее 9 часов.

ФК: Является высоколипофильным веществом, поэтому быстро абсорбируется после перорального введения и легко проникает через ГЭБ. Биодоступность составляет »36%, однако, она увеличивается на ⅓ при приеме совместно с пищей (хотя величина С_max при этом понижается).

ФЭ: Избирательная блокада холинергических синапсов в ЦНС, особенно в гипокампе, улучшает проведение импульсов и когнитивные процессы, повышает социальную адаптацию пациента.

Полагают, что под влиянием ривастигмина уменьшается синтез b-амилоида – патогенного белка, который вызывает гибель нейронов у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Показания к применению: Лечение слабой и умеренно выраженной деменции при болезни Альцгеймера. Начальная доза 1,5 мг 2 раза в день. Каждые 2 недели дозу повышают на 1,5-3,0 мг/сут до оптимальной, но не более 12 мг/сут.

НЭ: связаны с периферическим усилением передачи в холинергических синапсах внутренних органов и проявляются типичным мускариномиметическим синдромом. Однако, частота развития этих симптомов составляет всего 15-20% и в большинстве случаев не требует специальной коррекции.

ФВ: капсулы по 0,5; 1; 1,5; 3; 4,5 и 6 мг, раствор 0,2% (2 мг/мл) во флаконах по 120 мл для приема внутрь.

Армин (Arminum) Является ФОС. МД: Необратимо блокирует холинэстеразу. Как и все другие ФОС имеет большее сродство к псевдохолинэстеразе, а не к ацетилхолинэстеразе. При взаимодействии с эстеразным центром фермента армин фосфорилирует его, образуя ковалентную связь с гидроксогруппой серина активного циентра. Восстановление фосфорилированного фермента протекает крайне медленно. Инактивированный фермент может подвергнуться процессу «старения» - при этом фосфорный эфир спонтанно отщепляет одну из своих алкильных группировок и образует дополнительную связь с гистидиновым кольцом активного центра. Восстановление постаревшего фермента практически невозможно.

Возобновление гидролиза ацетилхолина происходит только после того, как закончится синтез новых молекул холинэстеразы (этот процесс требует 18-20 часов).

ФЭ: Оказывает такое же действие, как и другие антихолинэстеразные средства. Однако, его эффект настолько мощный и продолжительный, а разница между терапевтической и токсической дозами настолько мала, что его используют исключительно в расчете на местное действие в офтальмологической практике.

Применение: Армин ранее применяли для лечения глаукомы. При этом его закапывали в глаза по 1-2 капли 1 раз в день. Для того, чтобы избежать системной абсорбции лекарства через носослезный канал и носоглотку, сразу после введения капель внутренний угол глаза необходимо было прижать к стенке носа на 1-2 минуты.

НЭ:

1. Чрезмерное сокращение мышц радужки и цилиарного тела могло вызвать появление сильных болей в глазном яблоке и надбровных дугах.

2. Нарушение остроты зрения (лекарственная миопия).

3. При резорбтивном действии развивается типичный симптомокомплекс гиперактивации мускариновых рецепторов (увеличение секреции желез ЖКТ, дыхательных путей, носоглотки, потливость, лакримация, спастические болезненные сокращения мышц кишечника, тошнота и рвота, дизурия, бронхоспазм). Эти признаки появляются на фоне фасцикуляций (мышечных подергиваний, обусловленных стимуляцией Н-холинорецепторов скелетных мышц).

4. Длительное применение ФОС для лечения глаукомы способствует развитию катаракты (помутнения хрусталика).

ФВ: глазные капли 0,01% во флаконах по 10 мл.

Интоксикация ФОС

Применение ФОС в качестве инсектицидов связано с их различным метаболизмом у млекопитающих и насекомых. Млекопитающие имеют 2 группы ферментов… · Параоксоназы (А-эстеразы) – эти ферменты в процессе метаболизма ФОС… · Карбоксилэстеразы – эта группа ферментов метаболизирует ФОС с образованием малотоксичных продуктов. …

Таблица 2. Степени тяжести интоксикации ФОС.

Степень тяжести	Клиническая картина	Помощь
Легкая	Центральные симптомы: усталость, головная боль, головокружение. М-Хм симптомы: тошнота, рвота, саливация, потливость, схваткообразные боли в животе, стеснение в груди, диарея. Н-Хм симптомы: отсутствуют, пациент может свободно ходить. Активность холинэстеразы: 21-50% от нормального уровня	1. Удаление не всосавшегося яда с кожи, слизистых, ЖКТ. 2. Введение М-холиноблокаторов (атропина)
Среднетяжелая	На первый план выходят Н-Хм симптомы: появляются фасцикуляции, пациенту трудно ходить, разговаривать. Сохраняются все симптомы легкой степени отравления. Активность холинэстеразы: 10-20% от нормального уровня	1. Введение М-холиноблокаторов (атропина) 2. Введение реактиваторов холинэстеразы 3. Бронхолитики (b2-адреномиметики) для устранения бронхоспазма 4. Транквилизаторы для устранения возбуждения.
Тяжелая	Пациент без сознания. Истечение слизи из носа, рта. Зрачки точечные, на свет практически не реагируют. Судороги сменяются «мигрирующим» параличом. Влажные хрипы в легких, отек легких. Активность холинэстеразы: менее 9% от нормального уровня	1. Те же мероприятия, что и при среднетяжелой степени. 2. Ингаляции кислорода. 3. Терапия отека легкого.

В условиях военного времени возможны случаи интоксикации ФОС, вызванные применением боевых отравляющих веществ из группы нервно-паралитических ядов: GA (табун), GB (зарин), GD (зоман), GF и VX-газы. В целом, для интоксикации этими ОВ характерна та же картина, что и для других ФОС, однако, имеются и специфические отличия:

· Фторсодержащие БОВ (зарин, зоман) вызывают развитие через несколько дней после воздействия т.н. синдрома поздней нейротоксичности: у пострадавшего появляется слабость мышц, спастические сокращения конечностей, атаксия (нарушение походки), сухожильные рефлексы ослабевают, появляются разнообразные расстройства чувствительности, пальпация мышц причиняет невыносимую боль. Постепенно развивается спастический паралич, который продолжается несколько лет и приводит к полной атрофии мышц. Причина развития данного состояния – воздействие ФОС на, так называемую, нейротоксическую форму эстеразы в ЦНС. В результате блокирования этого фермента происходит распад миелина, демиелинизация нервных стволов и дегенерация проводящих путей спинного мозга.

· БОВ характеризуются высокой скоростью «старения» фермента. Под воздействием зарина и зомана фермент «стареет» уже через несколько минут. Постаревший фермент уже не способен реактивироваться.

Реактиваторы холинэстеразы

Тримедоксима бромид (Trimedoxime bromide, Dipiroxim) Симметричное бис-четвертичное аммониевое соединение, содержит в своей структуре 2 оксимные… Активность фермента восстанавливается только в том случае, если не успело… ФК: Тримедоксим является ионизированным соединением. Он практически не проникает через ГЭБ. После введения…

Н-холиномиметики

Цитизин (Cytisine) Является алкалоидом ракитника (Cytisus laburnum) и термопсиса ланцетовидного (Thermopsis lanceolata). МД: Проникает в… ФК: Цитизин применяют внутривенно без разведения (болюсом), т.к. его действие… ФЭ: Схема 7. Рефлекторное влияние цитизина на дыхательный центр. При гипоксии нарушается работа…

Стимуляторы высвобождения ацетилхолина

ФЭ: Усиливается выделение ацетилхолина в нейро-мышечных синапсах двигательных соматических нервов. Это используется для прекращения действия… Аминопиридин вводят в дозе 5-10 мг внутривенно медленно после окончания… НЭ: Связаны с выделением ацетилхолина в холинергических синапсах внутренних органов и проявляются слюнотечением,…

Классификация холинонегативных средств

I. М-холинонегативные средства:

A. Неселективные М-холиноблокаторы:

1. Природные алкалоиды: атропин, скополамин, платифиллин;

2. Синтетические соединения: метацин, ипратропиум бромид, прифиний бромид

B. Селективные М₁-холиноблокаторы: пирензепин, телензепин

II. Н-холинонегативные средства:

A. Ганглиоблокаторы (Н_Н-холиноблокаторы): гексаметоний, триметафан, азаметоний, трипериум.

B. Миорелаксанты (Н_М-холиноблокаторы):

1. Антидеполяризующие:

[ Производные бензоизохинолина: тубокурарин, атракурий;

[ Производные аминостероидов: пипекуроний, рокуроний, векуроний;

Разного химического строения: мелликтин.

2. Деполяризующие: сукцинилхолин.

III. М,Н-холинонегативные средства: апрофен.

М-холинонегативные средства

Механизм действия: Все М-холинонегативные средства обладают схожим механизмом действия. При введении в организм они проникают в холинергические… Атропина сульфат (Atropine sulfate) Атропин – рацемическая смесь… ФК: Атропин хорошо абсорбируется практически при любом пути введения. При закапывании в глаза он хорошо проникает…

Таблица 1. Сравнительная характеристика действия некоторых М-холиноблокаторов.

ПАРАМЕТР	АТРОПИН	СКОПОЛАМИН	ПЛАТИФИЛИН	МЕТАЦИН
Действие на глаз	7-12 дней	3-6 дней	6-12 часов	¬
ЦНС Гладкие мышцы Железы Миокард	ÊÊ ÊÊÊ ÊÊÊ ÊÊ	ÊÊÊ ÊÊ ÊÊÊÊ ÊÊÊ	Ê ÊÊÊ Ê Ê	¬ ÊÊÊÊ ÊÊÊÊ Ê

Действие атропина дозозависимо. Чем более высок исходный парасимпатический тонус, тем меньшая доза атропина способна вызвать холинолитический эффект.

Таблица 2. Зависимость развития эффектов атропина от величины дозы.

Доза

Эффекты

0,5 мг 1,0 мг 2,0 мг 5,0 мг     >10,0 мг

Незначительная сухость во рту, нарушение теплоотделения, брадикардия. Сухость во рту, жажда, расширение зрачков, тахикардия. Выраженная тахикардия, сердцебиение, расширение зрачков, паралич аккомодации. Все вышеперечисленные симптомы, затруднение речи и глотания, беспокойство, кожа сухая и горячая, расстройство мочеиспускания, угнетение перистальтики кишечника. Все вышеперечисленные симптомы, кожа сухая, горячая, гиперемированная, иногда покрыта сыпью, возбуждение, атаксия, галлюцинации, делирий, кома.

Применение и режимы дозирования:

1. В глазной практике атропин применяют по следующим показаниям:

º Для осмотра глазного дна в процессе диагностического поиска в офтальмологии, т.к. в этом случае, направляя рефлектором свет в глаз, врач не вызывает сужения зрачка.

º Для определения истинной рефракции глаза при подборе очков. У молодых лиц аккомодационная способность хрусталика глаза настолько велика, что он способен частично компенсировать потерю остроты зрения. Если атропином вызвать циклоплегию, то хрусталик устанавливается на дальнюю точку видения (т.е. в бесконечность) и можно определить истинное нарушение преломляющей силы роговицы. В обоих описанных случаях используют 1% глазные капли, которые инстиллируют по 1 капле 2 раза с интервалом в 15 минут.

º Для лечения увеитов – воспалений сосудистой оболочки глаза: иритов (воспаление радужки), иридоциклитов (воспаление радужной оболочки и цилиарного тела), хориоидитов (воспаление заднего отдела сосудистой оболочки). Атропин вызывает «химическую» иммобилизацию радужки и цилиарного тела, т.к. утрачивается способность их мышц сокращаться и воспаленная ткань находится в состоянии покоя. Кроме того, под влиянием атропина хрусталик уплощается и увеличивается расстояние между ним и воспаленной радужкой – это предотвращает развитие синехий (сращений хрусталика и радужки). Атропин инстиллируют в больной глаз ежедневно по 1-2 капли 1% раствора.

2. Атропин применяют в кардиологической практике для лечения брадиаритмий (нарушений ритма сердца при которых ЧСС менее 60 ударов в минуту) – синусовой брадикардии, неполной атриовентрикулярной блокаде (AV-блокаде), брадисистолической форме мерцательной аритмии. Обычно атропин применяют в случаях, когда у пациента возникают синкопальные (бессознательные) состояния, вызванные нарушением перфузии головного мозга. Под влиянием атропина облегчается проводимость импульсов в миокарде и ЧСС восстанавливается, обеспечивая адекватное кровоснабжение головного мозга.

Атропин вводят подкожно по 1,0-1,5 мг при синкопальных эпизодах, не более 2-3 раз в сутки.

Атропин, как правило, не используют при полной AV-блокаде, поскольку проведение импульсов от предсердий к желудочкам у таких пациентов необратимо нарушено и атропин не оказывает существенного эффекта (обычно требуется имплантация водителя ритма). Атропин не применяется также в том случае, если брадиаритмия возникла у пациентов с инфарктом миокарда, т.к. в этом случае повышение ЧСС приведет к повышению потребности миокарда в кислороде и очаг некроза может увеличиться.

3. Купирование состояний, сопровождающихся спазмом гладких мышц внутренних органов: пилороспазма, синдрома «раздраженной кишки», кишечной, желчной и почечной колики. Используют относительно высокие дозы атропина – обычно по 1-2 мг подкожно (реже внутримышечно) каждые 30 мин, но не более 3 инъекций. В последующем пациента иногда переводят на пероральный прием атропина по 0,5 мг 2-3 раза в день.

4. Проведение премедикации. Во время наркоза под влиянием анестетика может развиться рвота, произойти остановка сердца, кроме того, избыточная секреция слюны и слизи может привести к обтурации просвета бронхов. Введение атропина за 30-40 мин до операции (1 мг подкожно) позволяет предотвратить эти эффекты (снижается секреция слизи, слюны, возрастает ЧСС).

Недостатком премедикации атропином является то, что он вызывает мидриаз и нарушает реакцию зрачка на свет. Это затрудняет оценку глубины наркоза.

5. Лечение отравлений М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами. Атропин вводят внутривенно или внутримышечно по 1-2 мг в случае легкого и среднетяжелого отравления и по 3-5 мг при тяжелой интоксикации. Инъекции повторяют каждые 15-20 мин до появления признаков атропинизации:

º мидриаза;

º повышения ЧСС более 60 ударов в минуту;

º прекращения саливации (слизистая полости рта у пациента сухая).

6. В психиатрии атропин иногда применяют для проведения атропинкоматозной терапии при лечении психозов (особенно с обсессивно-фобическим или паранойяльным синдромом, резистентных к другим видам лечения). При этом пациенту вводят внутримышечно 50-100 мг атропина (в виде 1 или 2,5% раствора). Через 15-25 мин у пациента наступает сон, переходящий в кому. В это время у него развивается тахикардия (120-160 ударов в минуту) и гипертензия до 160/100 мм рт. ст. Через 3-4 часа кому купируют введением физостигмина (по 10-20 мг 3-х кратно с интервалом 20-40 мин). В последующем для воспроизведения комы дозу атропина повышают до 250-500 мг на прием. Всего в течение курса лечения выполняют 5-10 ком.

7. Ранее препараты атропина использовали для лечения некоторых других состояний:

º Снижения желудочной секреции при лечении язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки;

º Устранения бронхоспазма при бронхиальной астме и хроническом обструктивном бронхите (особенно у пожилых лиц и курильщиков);

º Уменьшения тремора при паркинсонизме.

В настоящее время в связи с появлением более избирательных или более эффективных лекарственных средств атропин по этим показаниям применяют весьма редко.

НЭ: Как правило, нежелательное действие атропина является продолжением его фармакологических эффектов, которые могут принимать чрезмерно выраженный характер. Пациенты предъявляют жалобы на ощущение сухости во рту, жажду, охриплость голоса (понижается секреция слизи в гортани), ощущение инородного тела в глазу (снижается секреция слезной жидкости), нечеткость зрения.

У людей с мелкой передней камерой или скрытым течением глаукомы возможно развитие острого приступа повышения внутриглазного давления. Расслабление мышц мочевого пузыря у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (увеличение дополнительных долек железы, которые сдавливают выход из мочевого пузыря) может привести к острой задержке мочи.

При введении высоких доз атропина может возникнуть интоксикация.

ФВ: порошок, глазные капли 1% во флаконах по 3 и 5 мл, глазная мазь 1%, пленки глазные по 0,0016; раствор 0,1% для приема внутрь во флаконах по 5 и 10 мл, таблетки по 0,5 мг; раствор 0,1% в ампулах по 1 мл.

Скополамина гидробромид (Scopolamini hydrobromid, Hyoscine) Является алкалоидом l-гиосцином, который в больших количествах содержится в белене (Hyoscyamus niger). По механизму действия и основным фармакологическим свойствам сходен с атропином. Отличается от последнего лишь некоторыми особенностями реализации действия:

º Значительно сильнее, по сравнению с атропином, влияет на глаз и миокард, однако, уступает атропину в продолжительности действия. Мидриаз и циклоплегия сохраняются 3-7 дней после однократного применения.

º Очень выражено угнетает секрецию желез.

º В отличие от атропина, в малых дозах оказывает угнетающее влияние на ЦНС: вызывает сонливость, которая переходит в медленный (non REM) сон и антероградную амнезию. Иногда введение скополамина может ввести человека в состояние психического автоматизма.

º Скополамин устраняет рвоту, вызванную гиперстимуляцией рецепторов вестибулярного аппарата. Точный механизм этого эффекта неясен. Полагают, что скополамин нарушает передачу импульсов в нейронных цепях вестибулярного аппарата.

Применение:

1. Скополамин используют для проведения премедикации перед операциями по 0,5 мг подкожно за 30-40 мин до вмешательства.

2. В глазной практике иногда используют 0,25% раствор для инстилляции в глаза по тем же показаниям, что и атропин.

3. Для профилактики развития тошноты и рвоты при кинетозах (болезни движения, морской болезни). Применяют профилактически в виде таблеток и пластырей. Таблетки «Аэрон» применяют за 1 час до поездки (эффект сохраняется в течение 3-4 ч), пластырь наклеивают за ухом за 4 ч до путешествия (эффект сохраняется в течение 72 ч). Следует помнить, что скополамин предупреждает рвоту при кинетозах, но не влияет на тошноту и рвоту иного генеза.

НЭ: Аналогичны эффектам атропина.

ФВ: порошок, раствор 0,05% в ампулах по 1 мл, пластырь Scopoderm TTS по 1,5 мг, таблетки «Aeronum», содержащие 0,1 мг скополамина и 0,4 мл камфарнокислого l-гисоциамина.

 

Таблица 3. Сравнительная характеристика атропина и скополамина.

Признак	Атропин	Скополамин
1. Основной источник   2. Основание эфира 3. Эффект в ЦНС     4. Выраженность действия   5. Длительность действия 6. Противоукачивающий эффект	Atropa belladonna, Datura stramonium Тропин Малые дозы стимулируют, большие вызывают психозоподобное нарушение Мышцы бронхов и кишечника, секреторные железы Длительное Слабый	Hyoscyamus niger   Скопин Малые дозы угнетают (амнезия, слабость, сонливость, сон), большие дозы стимулируют Глаз, экзокринные железы, миокард Короткое Хорошо выражен

Платифиллина гидротартрат (Platyphyllini hydrotartras) Алкалоид крестовника ромболистного или широколистного (Senecio rhombofolius seu platyphyllus). МД: Подобно атропину блокирует все типы М-холинорецепторов, однако, уступает ему в активности.

ФЭ: Платифиллин оказывает такое же действие на организм человека, как и атропин. Однако, эффекты платифиллина имеют ряд отличительных особенностей:

Схема 4. Механизмы спазмолитического эффекта платифиллина в отношении сосудов. В отличие от атропина платифиллин не только блокирует М-холинорецепторы гладких мышц, но и оказывает НН-холиноблокирующее действие, прямое миотропное действие и угнетает сосудодвигательные центры в ЦНС.

1. При инстилляции в глаза платифиллин вызывает миоз, который продолжается всего 6-12 часов, однако, он практически не вызывает паралича аккомодации.

2. Проникает через ГЭБ в ЦНС, при этом оказывает, главным образом, угнетающее воздействие на сосудодвигательный центр.

3. Практически не влияет на секрецию желез.

4. Оказывает более мощное воздействие на гладкие мышцы внутренних органов, чем атропин и скополамин, вызывает расслабление гладкомышечных клеток и устраняет спазмы мышц внутренних органов и сосудов.

Причины столь сильного влияния платифиллина на гладкие мышцы могут заключаться в том, что он обладает несколькими точками приложения действия:

· Подобно атропину он блокирует М-холинорецепторы гладких мышц и защищает их от действия ацетилхолина парасимпатических нервов.

· Платифиллин способен блокировать Н_Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев и нарушать передачу импульсов по парасимпатическим нервам к мышцам внутренних органов и симпатическим сосудосуживающим нервам к мышечным клеткам сосудов.

· Платифиллин способен непосредственно вмешиваться в процесс взаимодействия сократительных белков гладких мышц и нарушать его, не позволяя гладкомышечной клетке сокращаться. Такой эффект называют прямым миотропным спазмолитическим действием.

Кроме того, вазодилятирующему действию платифиллина способствует его угнетающее влияние на активность сосудодвигательного центра.

Применение и режимы дозирования. Платифиллин используют в глазной практике в виде 1-2% раствора (по 1-2 капли) при исследовании глазного дна и снижении внутриглазного давления при глаукоме. Поскольку платифиллин не оказывает заметного влияния на цилиарное тело его не используют для определения рефракции при подборе очков или лечении увеитов.

Как спазмолитическое средство (т.е. средство, устраняющее спазмы гладких мышц) платифиллин используют:

· При купировании колик (желчной, кишечной, почечной) по 2-4 мг подкожно или внутримышечно каждые 30 мин до исчезновения боли.

· При лечении гипермоторной дискинезии желчевыводящих путей, синдроме раздраженной кишки и спастическом колите по 5-10 мг внутрь 1-2 раза в день.

· При лечении вазоспастических состояний (спазмах сосудов головного мозга, конечностей) по 2-4 мг внутримышечно 1-2 раза в день.

НЭ: Аналогичны эффектам атропина.

ФВ: порошок, таблетки по 5 мг, раствор 0,2% в ампулах по 1 мл, раствор для приема внутрь 0,5% во флаконах по 20 мл.

Метацин (Metocinium iodide, Methacinum) Является синтетическим М-холиноблокирующим соединением, содержащим в своей структуре четвертичный азот. Механизм действия аналогичен атропину, однако, имеет ряд особенностей, связанных с реализацией его фармакологического эффекта:

· Оказывает более сильное действие на секрецию желез и гладкие мышцы внутренних органов, чем атропин.

· Будучи ионизированным соединением, метацин практически не проникает через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры и, поэтому, оказывает лишь минимальное воздействие на ЦНС и глаз.

· Метацин значительно слабее, по сравнению с атропином, влияет на миокард и сильнее на бронхи.

Применение и дозирование. Метацин часто используют при купировании почечной, печеночной и кишечной колики по 2 мг подкожно или внутримышечно каждые 30 мин, до исчезновения боли.

В анестезиологической практике метацин используют для проведения премедикации. По сравнению с атропином метацин более приемлем для этих целей – он не вызывает мидриаза и анестезиолог имеет возможность контролировать глубину наркоза по зрачковому рефлексу (при введении атропина делать это затруднительно, т.к. мидриатический эффект атропина ослабляет реакцию зрачка на свет). Метацин вводят по 1-2 мг внутримышечно за 20-30 мин до наркоза.

Метацин применяют для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в расчете на снижение желудочной секреции и устранения болезненных спазмов в период обострения заболевания. Применяют по 2-4 мг внутрь 2-3 раза в день.

НЭ: Аналогичны эффектам атропина.

ФВ: таблетки по 2 мг, раствор 0,1% в ампулах по 1 мл.

Ипратропиум бромид (Ipratropium bromide, Atrovent) Ипратропиум можно рассматривать как N-изопропильное производное атропина.

МД: Ипратропиум подобно атропину блокирует все типы М-холинорецепторов. Однако, молекула ипратропиума имеет заряд, поэтому при введении в дыхательные пути или ЖКТ он практически не абсорбируется и оказывает воздействие только на М-холинорецепторы этих органов. Т.о. ипратропиум обладает «псевдоселективностью» - при внутривенном введении он вызывает всю гамму М-холинолитических эффектов, а при локальном введении действует только в месте аппликации.

ФК: После ингаляционного введения только 10% дозы поступает в бронхиальное дерево, остальные 90% не покидают ЖКТ, оставаясь в полости рта и затем заглатываются со слюной. В системный кровоток ипратропиум практически не поступает. Следовые количества ипратропиума удается обнаружить лишь при 28-кратном превышении терапевтической дозы.

ФЭ: При ингаляционном введении проявляется влияние лекарства на бронхи. Ипратропиум блокирует М-холинорецепторы гладких мышц крупных бронхов и вызывает их релаксацию. Бронходилятирующий эффект развивается через 10-15 мин после ингаляции и нарастает постепенно (полное действие развивается к концу часа), сохраняясь в течение 4-6 часов.

Блокируя М-холинорецепторы бронхиальных желез ипратропиум снижает секрецию слизи в дыхательных путях. Однако, он, в отличие от атропина, не оказывает негативного влияния на мукоцилиарный клиренс, т.е. не замедляет процесса перемещения секрета по слизистым оболочкам дыхательных путей и, поэтому, ипратропиум может быть использован у пациентов с астмой.

Показания для применения и режим дозирования. Ипратропиум используется в пульмонологической практике для лечения хронических обструктивных заболеваний легких (т.е. заболеваний, сопровождающихся снижением проходимости дыхательных путей):

[ Лечение хронического обструктивного бронхита (в том числе, у пациентов с эмфиземой). При этом заболевании в бронхоспастические реакции вовлекаются в основном относительно крупные бронхи, где имеется достаточно большое число М-холинорецепторов. Поэтому реакция на ипратропиум у таких пациентов достаточно хорошая. Кроме того, у лиц с хроническим бронхитом наблюдается повышение секреции бронхиальных желез, поэтому ипратропиум, способствуя ее понижению, улучшает дренажную функцию бронхов.

Эффект ипратропиума более выражен у пожилых лиц и пациентов злоупотребляющих курением, т.к. эти категории пациентов имеют избыточный тонус парасимпатической нервной системы.

[ Профилактика приступов бронхиальной астмы. Ипратропиум не является средством выбора при лечении этого состояния. С одной стороны, при астме бронхоспазм затрагивает мелкие бронхиолы, где число М-холинорецепторов невелико, с другой стороны у лиц с астмой наблюдается отделение вязкой мокроты, которая еще более сгущается при введении ипратропиума. Обычно ипратропиум используют у пациентов с противопоказаниями к применению b-адреномиметиков или метилксантинов.

Следует помнить, что действие ипратропиума развивается медленно, поэтому он малопригоден для купирования приступа астмы и должен применяться только для базисной терапии астмы (профилактики развития приступов).

Ипратропиум применяют в виде ингаляций по 40-80 мкг 3-4 раза в сутки, используя дозированный аэрозоль или небулайзер (специальный аппарат для ингаляций) с раствором.

За рубежом ипратропиум в виде 0,084% назального спрея используют для устранения ринореи (истечения слизи из носа) при аллергических ринитах или обычной простуде. Для остановки ринореи распыляют ипратропиум по 42 мкг (1 доза) в каждую ноздрю 3-4 раза в день.

НЭ: развиваются у 20-30% пациентов и связаны, как правило, с влиянием ипратропиума на дыхательные пути и ЖКТ. Возникает сухость во рту, охриплость голоса, кашель, запор. У пациентов с глаукомой случайное попадание ипратропиума в глаза или использование его в выскоих дозах может спровоцировать приступ глаукомы.

ФВ: аэрозоль 200 или 300 доз (20 мкг/доза), раствор для ингаляций 0,025% во флаконах по 20 мл.

Прифиния бромид (Prifinium bromide, Riabal) Синтетическое соединение, содержащее четвертичный азот. МД: Прифиний блокирует М- и Н-холинорецепторы, однако, его сродство к Н-холинорецепторам в 100 раз ниже, чем к М-холинорецепторам. При приеме внутрь он очень медленно и плохо всасывается из ЖКТ, поэтому оказывает влияние преимущественно на М-холинорецепторы органов ЖКТ.

ФЭ: Прифиний снижает моторную активность ЖКТ, вызывает расслабление гладких мышц пищевода, желудка, кишечника. Уменьшает секрецию пищеварительных желез (слюнных, желудочных).

Применение и режимы дозирования. Прифиний используют для купирования кишечных колик, устранения спастических болей при синдроме раздраженной кишки, лечения гипермоторной дискинезии желчевыводящих путей, рвоты при гастроентеритах.

Обычно его применяют в детской практике в дозе 1 мг/кг веса 3-4 раза в день. Взрослым назначают по 30-40 мг 3-4 раза в день.

НЭ: При использовании высоких доз возможно развитие системного М-холиноблокирующего действия (изменение остроты зрения, мидриаз, тахикардия, нарушение секреции бронхиальных желез), а в тяжелых случаях – временный паралич скелетной мускулатуры и дыхательных мышц (в связи с блокадой Н-холинорецепторов нейро-мышечных синапсов).

ФВ: раствор 0,5% во флаконах по 50 мл.

Пирензепин (Pirenzepine, Gastrozepine) синтетическое соединение, напоминающее по структуре антидепрессант имипрамин. МД: Пирензепин является селективным блокатором М₁ и М₄-типов холинорецепторов, он занимает их активный центр и экранирует рецепторы от действия ацетилхолина. На М₂ и М₃-холинорецепторы пирензепин практически не оказывает влияния, его сродство к этим типам рецепторов соответственно в 5 и 20 раз ниже (М₁:М₂:М₃=1:5:20). Однако, пирензепин уступает атропину в способности связывания с рецептором (атропин в 10 раз сильнее блокирует холинорецепторы, чем пирензепин).

ФК: После приема внутрь биодоступность пирензепина составляет всего 20-30%. Он является чрезвычайно гидрофильным соединением и практически не проникает через ГЭБ в ЦНС и не оказывает центрального действия. Выделяется в неизмененном виде с мочой, период полуэлиминации »11 часов.

ФЭ: Фармакологические эффекты пирензепина связаны с его влиянием на М₁-холинорецепторы пресинаптических окончаний парасимпатических нервов и подавления высвобождения ацетилхолина в синапс.

1. Влияние на ЖКТ. Пирензепин снижает секрецию желудочного сока за счет уменьшения продукции соляной кислоты и пепсина, оказывая антисекреторное действие. Данный эффект связан с тем, что пирензепин блокирует М₁-холинорецепторы персинаптических окончаний блуждающего нерва и уменьшает как его прямое стимулирующее влияние на кислотопродуцирующие клетки желудка, так и воздействие на гормонпродуцирующие клетки слизистой, выделяющие гастрин и гистамин (стимуляторы желудочной секреции, см. схему 2).

2. Влияние на дыхательные пути. Показано, что пирензепин уменьшает влияние блуждающего нерва на гладкомышечные клетки бронхов, блокируя пресинаптические М₁-холинорецепторы в его ганглиях и терминальных веточках. В результате, происходит расслабление крупных бронхов.

3. Влияние на сердечно-сосудистую систему. Показано, что пирензепин способен вызвать брадикардию (снижение ЧСС). Полагают, что данный эффект может быть связан с блокадой М₄-холинорецепторов миокарда.

Применение и режим дозирования. Пирензепин используют как антисекреторное средство для снижения желудочной секреции при следующих состояниях:

[ Лечение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Пирензепин применяют по 50 мг 2 раза в день в течение 8 недель при язвенной болезни 12-персной кишки и 12 недель при язвенной болезни желудка. В тяжелых случаях, в первые 7-10 дней можно прибегнуть к внутримышечному введению пирензепина по 10 мг 2 раза в день.

[ Лечение рефлюкс-эзофагита, синдрома Золингера-Элиссона (опухоль G-клеток желудка). Используют введение пирензепина в двойных дозах (100 мг внутрь или 20 мг внутримышечно и внутривенно) в течение длительного времени.

НЭ: В основном связаны с чрезмерным М-холиноблокирующим действием пирензепина в ЖКТ (сухость во рту, нарушение аппетита, изменение частоты стула). Пирензепин является селективным лекарственным средством, которое не оказывает влияния на уровень внутриглазного давления у лиц с глаукомой или частоту мочеиспускания у пациентов с гиперплазией предстательной железы. Тем не менее, при использовании этого средства у данной категории пациентов требуется предельная осторожность.

ФВ: таблетки по 25 и 50 мг, раствор 0,5% в ампулах по 2 мл.

Новые селективные антагонисты М-холинорецепторов

В настоящее время проводятся клинические испытания следующих холиноблокирующих средств:

[ Телензепин (Telenzepine) Аналог пирензепина, обладает такой же селективностью в отношении М₁-холинорецепторов, как и пирензепин, однако, превосходит его по силе действия в 4 раза.

[ Трипитамин (Tripitamine)Селективный антагонист М₂-холинорецепторов, который предложено использовать для лечения брадиаритмий и блокад.

[ Дарифенацин (Darifenacine)Селективный антагонист М₃-холинорецепторов, который предложено использовать для лечения «гиперактивного» мочевого пузыря.

[ Из яда зеленой и черной мамбы были выделены токсины, обладающие ультравысокой селективностью и способностью блокировать М₁ и М₄-холинорецепторы.

Отравление М-холиноблокирующими средствами

Следует отметить, что несмотря на причисление атропина к списку особо ядовитых лекарственных средств (venena) он имеет широкий терапевтический… В клинической картине отравления различают 2 стадии: I стадия возбуждения. Проявляется сочетанием 4 синдромов[8]:

Таблица 4. Эффекты ганглиоблокаторов в организме человека.

Орган	Доминирующий тонус	Эффект ганглиоблокаторов
Артериолы   Вены     Миокард Глаз ЖКТ     Слюнные железы Потовые железы   Мочевой пузырь	Симпатический (адренергический) Симпатический (адренергический)   Парасимпатический Парасимпатический Парасимпатический     Парасимпатический Симпатический (холинергический) Парасимпатический	Расширение, увеличение органного кровотока, снижение АД, выключение барорефлекса Расширение, депонирование крови в венах, снижение венозного возврата к сердцу и, как следствие, сердечного выброса Повышение ЧСС Мидриаз, циклоплегия Снижение тонуса и перистальтики, запор, снижение секреции желез желудка и поджелудочной железы   Снижение секреции, сухость во рту Сухость кожи   Снижение тонуса m. detrusor urinae, задержка мочи

Влияние на уровень АД. Ганглиоблокаторы снижают АД по ортостатическому типу (т.е. вне зависимости от положения тела), вызывая его резкое и глубокое падение, вне зависимости от исходного уровня АД. Снижение давления связано с несколькими механизмами:

· Ганглиоблокаторы нарушают активность Н_Н-холинорецепторов симпатических ганглиев сосудосуживающих нервов, в результате выключается нейрогенный контроль сосудистого тонуса.

· Ганглиоблокаторы не позволяют активироваться Н_Н-холинорецепторам мозгового слоя надпочечников, которые также получают симпатическую иннервацию. В результате уменьшается секреция адреналина и норадреналина, ослабляется гуморальный контроль сосудистого тонуса.

Несмотря на понижение артериального давления, кровоток в скелетных мышцах и ЦНС практически не изменяется. Заметное снижение мозгового кровотока происходит только после падения АД ниже 50 мм рт. ст. Напротив, в сосудах висцерального бассейна и почечных артериях понижение АД сопровождается заметным уменьшением кровотока.

Гипотензивное действие гексаметония сохраняется в течение 3-4 часов.

Влияние на миометрий. Матка находится под контролем преимущественно парасимпатического тонуса. Поэтому, введение гексаметония небеременным женщинам и в первом триместре беременности приводит к снижению тонуса и сократительной активности матки. К концу беременности и во время родов введение гексаметония приводит к повышению сократительной активности матки[9]. Это связано с тем, что в плаценте интенсивно образуется вненейрональный ацетилхолин. Когда гексаметоний блокирует вегетативные ганглии и тонус парасимпатических нервов понижается, в миометрии компенсаторно начинает образовываться избыточное количество М-холинорецепторов, на которые воздействует плацентарный вненейрональный ацетилхолин.

Применение и режимы дозирования. Благодаря способности блокировать все вегетативные пути ганглиоблокаторы являются весьма ценными средствами при проведении экспериментальной исследовательской работы. Однако, эта же низкая избирательность действия привела к тому, что в клинической практике данная группа лекарств применяется все реже и реже, уступая свои позиции более избирательным лекарствам, лишенным ряда нежелательных эффектов ганглиоблокаторов.

В настоящее время гексаметоний применяют в расчете на его вазодилятирующее действие:

] Для быстрого снижения АД при тяжелых, угрожающих жизни гипертонических кризах (кризах I порядка) – например, при расслаивающей аневризме аорты, появлении признаков нарушения мозгового кровообращения.

] Для снижения объема циркулирующей крови у пациентов с отеком легких (острой левожелудочковой недостаточностью) или мозга. Гексаметоний расширяет сосуды нижней половины тела и депонирует в них от 1,5 до 2,0 л крови. В итоге, снижается кровенаполнение мозговых сосудов, снижается приток крови к сердцу и облегчается его работа

] Для экстренного снижения давления у беременных женщин с поздним гестозом (поздним токсикозом) в состоянии эклампсии (состояние, при котором наблюдается нарушение функции почек, резкая тяжелая гипертензия с судорожным синдромом).

При использовании ганглиоблокаторов для снижения давления не следует стремиться резко понизить уровень АД. Оптимальным считают снижение АД со скоростью »20-25% каждые 3 часа. Если обеспечить бóльшую скорость, то падение Ад приведет к быстрому снижению кровотока через системы плацентарных, церебральных, кардиальных сосудов и может привести к ишемии данных органов.

Обычно 12,5-25 мг гексаметония (0,5-1 мл) растворяют в 20 мл стерильного 0,9% раствора хлорида натрия или 5% глюкозы и вводят внутривенно очень медленно в течение 3-5 минут двухмоментно с интервалом 20-30 мин.

Ранее таблетки гексаметония применяли для лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки (по 100-200 мг 2 раза в день). Однако, сейчас, в связи с появлением более эффективных лекарственных средств он более не используется по таким показаниям.

Иногда гексаметоний применяют внутрь для купирования болевого синдрома, вызванного поражением вегетативных и чувствительных ганглиев (так называемые каузалгические боли). Он возникает при опоясывающем лишае (инфекция вызванная герпес-вирусами Varicella-Zoster), вертеброгенном радикулите с ущемлением вегетативных нервных веточек. В этом случае его применяют по 100-300 мг 1-2 раза в день.

НЭ: Основным нежелательным эффектом ганглиоблокаторов является ортостатический коллапс – резкое падение АД при переходе в вертикальное положение с развитием обморока.

Симпатическая денервация сосудов сопровождается выключением барорефлекса. В норме, при переходе в вертикальное положение приток крови к голове и шее понижается, это приводит к тому, что уменьшается стимуляция барорецепторных зон дуги аорты и каротидного синуса. Прекращается торможение сосудодвигательного центра и он, через симпатические нервы, посылает сосудосуживающие импульсы на периферию, которые и способствуют восстановлению притока крови к голове. Под влиянием ганлиоблокаторов этот рефлекс не способен реализоваться, т.к. импульсы от симпатических центров не доходят к сосудам. Кровоток остается пониженным и у человека развивается обморочное состояние (синкопе), на фоне резко пониженного давления.

Для профилактики коллапса пациент должен находиться в горизонтальном положении не менее 2,0-2,5 ч после инъекции гексаметония, за это время успевают подключиться альтернативные механизмы регуляции мозгового кровотока.

Кроме того, прием ганглиоблокаторов сопровождается развитием сухости во рту, нарушением остроты зрения (циклоплегия), повышением внутриглазного давления у лиц с предрасположенностью к глаукоме, задержкой мочи у пожилых пациентов с аденомой предстательной железы.

ФВ: раствор 2,5% в ампулах по 1 мл, таблетки по 100 мг.

Азаметония бромид (Azamethonium bromide, Pentaminum) По строению, действию и основным эффектам аналогичен гексаметонию. Отличается от него несколько меньшей активностью и более коротким гипотензивным эффектом. После однократного введения эффект сохраняется около 2-3 часов.

Применяется по тем же показаниям, что и гексаметоний (гипертонический криз I порядка, отек легких при острой левожелудочковой недостаточности, отек мозга, эклампсия у беременных с гестозом). Азаметоний вводят внутривенно по 15-25 мг (0,3-0,5 мл) в разведении на физиологическом растворе очень медленно или внутримышечно по 100 мг (2 мл).

НЭ: Аналогичны эффектам гексаметония.

ФВ: раствор 5% в ампулах по 1 и 2 мл.

Трепириум йодид (Trepirium iodide, Hygronium) По строению и действию аналогичен гексаметонию. Отличается кратковременным эффектом – действие сохраняется 5-15 мин после введения. В медицинской практике его используют исключительно в расчете на гипотензивное действие:

] Для купирования гипертонических кризов I порядка, снижения давления у беременных с эклампсией;

] Для уменьшения объема циркулирующей крови при отеке легких (острой левожелудочковой недостаточности), отеке мозга;

] Для создания управляемой гипотензии во время хирургических операций. Управляемой гипотензией называют состояние при котором АД у человека искусственно поддерживают низким и изменяют произвольно, за счет различной скорости введения лекарства. Благодаря снижению АД удается уменьшить кровотечение из операционного поля при операциях на головном мозге, открытом сердце.

Трепириум вводят в виде 0,1% раствора внутривенно медленно капельно. Для этого 100 мг порошка растворяют в 100 мл физиологического раствора и вводят вначале со скоростью 70-100 капель в минуту, непрерывно мониторируя АД. После снижения АД до желаемого уровня скорость введения снижают до 30-40 капель в минуту.

НЭ: Аналогичны эффектам гексаметония. Растворы трепириума нестойки и подвергаются спонтанному гидролизу, поэтому они должны готовиться непосредственно перед применением.

ФВ: порошок по 100 мг во флаконах и ампулах.

Триметафан (Trimetaphan camsilate, Arfonad) Отличается от других ганглиоблокаторов как строением, так и механизмом действия. Катионный центр триметафана образован не четвертичным азотом, а атомом серы. Молекулы триметафана блокируют, связываясь с активным центром молекулы в том участке, с которым взаимодействует ацетилхолин. При этом сам канал Н_Н-холинорецептора остается свободным. Таким образом, триметафан имеет иную точку приложения действия, чем гексаметоний. Кроме того, действие триметафана может быть полностью устранено при повышении уровня ацетилхолина (например, при введении неостигмина), т.к. ацетилхолин будет вытеснять лекарство из рецептора.

ФЭ: Триметафан характеризуется «мягким» и непродолжительным гипотензивным действием, которое сохраняется в течение 5-15 мин после введения. Кроме того, для триметафана характерен весь спектр ганглиоблокирующих эффектов, о которых упоминалось выше.

Триметафан используют, главным образом, за рубежом. У нас он не применяется в виду высокой стоимости и наличия на рынке трепириума, который обладает аналогичным спектром активности. Применяют триметафан по тем же показаниям, что и трепириум. Вводят триметафан внутривенно медленно со скоростью 0,5-5 мг/мин в течение 1-5 мин, при необходимости прибегают к капельной инфузии (при создании управляемой гипотензии).

ФВ: раствор 5% в ампулах по 10 мл.

Миорелаксанты (Н_М-холиноблокаторы)

Миорелаксантами (курареподобными средствами) называют лекарственные вещества, которые нарушают передачу импульсов с окончаний соматических нервных волокон на скелетные мышцы и вызывают их расслабление и временный паралич.

Физиология мышечного сокращения. В целом работа нейро-мышечного синапса организована по тому же принципу, что и в нейро-нейрональных синапсах, однако, она имеет и ряд характерных особенностей.

Нервный импульс, который приходит на пресинаптическое окончание нервного волокна вызывает деполяризацию его мембраны. Под влиянием деполяризации открываются Ca²⁺-каналы мембраны и ионы кальция поступают в пресинаптическое волокно. Возрастание концентрации кальция в цитоплазме способствует активации белков везикул – синаптобревина и синаптотагмина, которые выполняют роль якоря. Эти якорем везикулы, содержащие медиатор ацетилхолин, способны прикрепляться к белкам пресинаптической мембраны – синтаксину-1 и нейрексину (SNAP-25), в результате образуется поршневой механизм, который выталкивает медиатор в синапс.

Схема 6. Передача сигнала в нейро-мышечном синапсе. В пресинаптическом нервном окончании везикулы, содержащие медиатор ацетилхолин в покое фиксированы на микротрубочках (Мт) особыми белками синтаксином и синаптобревином. При прохождении потенциала действия (ПД) мембрана нейрона деполяризуется и открываются кальциевые каналы. Это способствует фосфорилированию синаптотагмина и отрыву везикул от микротрубочек. Свободные везикулы путем диффузии приближаются к пресинаптической мембране, где располагаются особые фиксирующие белки нейрексины (SNAP-25). Везикула прикрепляется к мембране, а синаптобревин и нейрексин образуют поршневой механизм, который выталкивает медиатор. Ацетилхолин поступает к постсинаптической мембране мышечного волокна и активирует Н_М-холинорецепторы. Это сопровождается генерацией потенциала, распространяющегося по поверхности мембраны. Потенциал вызывает выброс ионов кальция из депо Т-трубочек. Повышение концентрации кальция запускает процесс сокращения.

Путем диффузии ацетилхолин поступает к постсинаптической мембране мышечного волокна (концевая пластинка) и взаимодействует с Н_М-холинорецепторами. Если 2 молекулы ацетилхолина занимают 2 активных центра a-субъединицы рецептора, происходит открытие Na⁺-каналов и ионы натрия поступают в мышечное волокно, вызывая деполяризацию его мембраны. На мембране появляется потенциал действия, который начинает распространяться по ее поверхности и заходит в особые инвагинации мембраны. Почти вплотную к инвагинациям располагаются Т-трубочки саркоплазматического ретикулума, образуя своеобразный «электрический» синапс. Как только мембрана инвагинаций деполяризуется, возникает петля тока, которая захватывает в себя и Т-трубочку. Попавшая в петлю трубочка также деполяризуется и ее кальциевые каналы открываются, выбрасывая депонированные в ретикулуме ионы кальция в цитоплазму.

Попав в цитоплазму, ионы кальция связываются с тропонином и комплекс тропонин-тропомиозин открывает функциональные центры актина и миозина – сократительных белков мышц. Головки миозина начинают взаимодействовать с центрами актина и за счет энергии гидролиза АТФ нити сократительных белков перемещаются вдоль друг друга, вызывая сокращение мышц.

Антидеполяризующие миорелаксанты

МД: Антидеполяризующие миорелаксанты проникают в нейро-мышечный синапс и блокируют активные центры НН-холинорецепторов, не позволяя им… Схема 7. Механизм действия миорелаксантов. В норме ацетилхолин, занимая активный центр НМ-холинорецептора открывает…

Таблица 5. Сравнительная характеристика миорелаксантов

Лекарство	Характер эффекта, мин	Сила	Метаболизм	Экскреция
начало	длительность
d-тубокурарин атракурий	4-6 2-4	60-120 20-30	1,5	нет реакция Hofmann	почки почки
пипекуроний рокуроний векуроний	2-4 1-2 2-4	60-120 40-60 40-60	0,8	печень нет печень	60% почки 75-90% печень 75-90% печень
сукцинилхолин	0,5-1	10-15	¬	ферментативный гидролиз	нет

Таблица 6. Дозы и нежелательные эффекты миорелаксантов

Лекарство	Доза, мг/кг†	Либерация гистамина	НН-холинобло­кирующее действие	М-холинобло­кирующее действие
d-тубокурарин атракурий	0,2-0,4 0,3-0,6	ÊÊÊ Ê	ÊÊ ¬	Ê/¬ ¬
пипекуроний рокуроний векуроний	0,05-0,08 0,6-0,9 0,08-0,1	Ê/¬ ¬ ¬	¬ ¬ ¬	¬ ¬ Ê
сукцинилхолин	0,5-0,8	ÊÊ	активация рецептора	активация рецептора

^† – парализующие дозы приведены для опиоидно/закисно/кислородной анестезии, для эфирно/галотаново/изофлурановой анестезии доза должна составлять ½-⅓ от указанной.

Деполяризующие миорелаксанты

Сукцинилхолин (Succinylcholine, Dythylin, Listenon, Suxamethonii iodide) МД: При введении в организм сукцинилхолин быстро захватывается мышечными… Сукцинилхолин не способен, однако, быстро диссоциировать от рецепторов и они… В мышцах человека, а также в быстрых скелетных мышцах кошек обычно наблюдается только деполяризующее действие…

Таблица 7. Сравнительная характеристика деполяризующего и антидеполяризущего блоков.

Параметр	Антидеполяризующий блок (тубокурарин)	Деполяризующий блок (сукцинилхолин)
Вид паралича	Вялый	Фасцикуляции, переходящие в вялый паралич
Видовая чувствительность	Крысы > кролики > кошки	Кошки > кролики > крысы
Влияние на мембрану мышечного волокна	Повышение порога деполяризации	Деполяризация
Влияние на изолированную скелетную мышцу	Отсутствует	Контрактура мышцы
Введение неостигмина	Устраняет блок	Не влияет на блок
Снижение температуры	Уменьшает блок	Усиливает блок
Действие катодного тока на мышцу	Уменьшает блок	Усиливает блок
Порядок развития паралича	Пальцы, глаза → конечности → шея, лицо → туловище → дыхательные мышцы	Шея, конечности → лицо, челюсти, глаза, глотка → туловище → → → дыхательные мышцы

Особенности применения. Сукцинилхолин наиболее часто применяют для проведения интубации трахеи, вправления вывиха бедра или плеча (т.к. в этих областях большая мышечная масса препятствует тракции кости). Однако, следует помнить, сто сукцинилхолин не подходит для выполнения репозиции при оскольчатых переломах, т.к. в этом случае, начальное подергивание мышц может вызвать смещение отломков и травму сосудисто-нервных пучков.

Обычно сукцинилхолин вводят в дозе 1,5-2,0 мг/кг.

НЭ: Сукцинилхолин является либератором гистамина и его введение может спровоцировать выброс гистамина, приводящий к бронхоспазму. Данный эффект можно предупредить, если предварительно выполнить инъекцию Н₁-блокатора (антигистаминного средства) – дифенгидрамина (димедрола).

Фасцикуляции мышц, которые вызывает сукцинилхолин, приводят к микротравмам скелетных волокон, что после окончания действия лекарства сопровождается тянущими болями в мышцах, возникающими через 10-12 часов. Данный эффект удается предупредить предварительным введением 5-10 мг диазепама, который понижает мышечный тонус.

Длительная деполяризация скелетных мышц приводит к открытию калиевых каналов и выходу ионов калия из мышечного волокна в попытке его реполяризации. Потеря калия столь значительна, что может вызвать клинически значимую гиперкалиемию с мышечной слабостью, нарушением сердечного ритма по типу блокады (особенно у людей, которые принимают сердечные гликозиды).

Сукцинилхолин способен стимулировать вегетативные ганглии. Это может привести к повышению артериального давления. Кроме того, он повышает тонус наружных мышц глаза и несколько сдавливает глазное яблоко, поэтому его не применяют в офтальмологии, а также у пациентов с травматическими повреждениями глазного яблока.

Иногда при использовании сукцинилхолина развивается идиосинкразия, которая может проявляться в виде двух состояний:

· Аномальное удлинение миопаралитического действия сукцинилхолина до 3-5 часов. Данный эффект связан с наследственным дефицитом псевдохолинэстеразы (встречается с частотой 1:8.000-9.000). Для устранения эффекта сукцинилхолина таким пациентам следует ввести псевдохолинэстеразу или перелить »500 мл крови донора (она также содержит псевдохолинэстеразу).

· Злокачественная гипертермия. Встречается с частотой 1:15.000 у детей и 1:100.000 у взрослых. Вероятность развития повышается при совместном применении сукцинилхолина с галогенированными анестезирующими газами. Полагают, что развитие этого синдрома связано с наследственным дефектом строения Т-трубочек мышечных волокон. Под влиянием сукцинилхолина происходит массивный выброс ионов кальция из Т-трубочек саркоплазматического ретикулума и это приводит к стимуляции биоэнергетических процессов в мышцах, усилению сократительного термогенеза. Симптоматика злокачественной гиперетермии характеризуется:

] Гипертермией (температура повышается на 0,5°С за каждые 15 мин);

] Ригидностью скелетных мышц вместо ожидаемой релаксации;

] Тахикардией свыше 140 ударов в минуту с переходом в аритмию и острую сердечную недостаточность;

] Метаболическим и дыхательным ацидозом (усиливается образование лактата и СО₂);

] Гиперкалиемией;

] ДВС-синдромом.

Помощь при развитии злокачественной гипертермии заключается во внутривенном введении дантролена (лекарства, которое препятствует освобождению кальция из саркоплазматического ретикулума), ингаляции 100% кислорода, устранении гипертермии (пациента обкладывают льдом, проводят лаваж желудка и мочевого пузыря ледяным физиологическим раствором, внутривенно вливают физиологический раствор, охлажденный до 4°С в объеме 500-1000 мл). Мероприятия продолжают до тех пор, пока температура тела не опустится ниже 38°С. Для устранения гиперкалиемии вводят внутривенно 20-40 ЕД инсулина в 40-60 мл 40% глюкозы.

ФВ: порошок в ампулах по 100, 250 и 500 мг, раствор 2% в ампулах по 5 и 10 мл.

Мелликтин (Mellictinum) Представляет собой гидройодид метилликанонитина – алкалоида живокости сетчатоплодной и полубородатой (Delphinium dictiocarpum et semibarbatum). Способен блокировать как Н_Н, так и Н_М-типы холинорецепторов, сочетая миорелаксирующее и ганглиоблокирующее действия.

Молекулы мелликтина содержат третичный азот, поэтому он хорошо всасывается при пероральном приеме.

Миорелаксирующий эффект мелликтина напоминает действие антидеполяризующих миорелаксантов. Его применяли для уменьшения спастических состояний мышц при паркинсонизме, арахноэнцефалите, болезни Литтля, центральных параличах после инсультов.

Мелликтин назначали внутрь по 20 мг 1 раз в день, постепенно повышая частоту приема до 5 раз в день. Курсы лечения 1-2 месяца повторяли 3-4 раза в год.

ФВ: таблетки по 20 мг.

Антагонисты миорелаксантов

1. При передозировке антидеполяризующих миорелаксантов или необходимости срочно прекратить их миопаралитическое действие используют антихолинэстеразные средства. Они блокируют холинэстеразу, в результате чего гидролиз ацетилхолина прекращается и его концентрация в синапсе повышается. Избыток ацетилхолина способен вытеснить миорелаксант из связи с рецептором и восстановить проводимость. Обычно прибегают к внутривенному введению 0,5-2,0 мл 0,05% раствора неостигмина. Поскольку неостигмин повышает уровень ацетилхолина как в нейро-мышечных синапсах, так и в М-холинергических синапсах внутренних органов, то, чтобы избежать нежелательного М-холиномиметического эффекта неостигмина перед его использованием пациенту вводят 0,5-1,0 мг атропина.

2. При передозировке деполяризующих миорелаксантов их эффект не требует специального медикаментозного устранения, ввиду быстрого гидролиза псевдохолинэстеразой. У пациентов с дефицитом псевдохолинэстеразы его действие можно прекратить путем внутривенного введения 500 мл донорской крови, которая содержит этот фермент.

М,Н-холинонегативные средства

ФЭ: Апрофен сочетает в себе свойства М-холиноблокирующих и ганглиоблокирующих средств. Однако, его эффект реализуется в основном, в отношении… 1. Спазмолитическое действие. Связано со способностью апрофена блокировать… 2. Утеротонический эффект. Связан с действием апрофена на Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев миометрия и…

Классификация средств для наркоза.

1. Ингаляционные анестетики.

I. Газы:

§ закись азота (nitrogenium oxydulatum)

II. Летучие жидкости:

§ галотан (halotane);

§ изофлуран (isoflurane);

§ энфлуран (enflurane).

2. Неингаляционные анестетики.

I. Короткого действия:

§ пропанидид (propanidid);

§ этомидат (etomidate)

§ пропофол (propofol).

II. Средней длительности действия:

§ кетамин (ketamine);

§ тиопентал-натрия (thiopental sodium).

III. Длительного действия:

§ натрия оксибутират (natrii oxybutyras)

Основные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики средств для ингаляцонного наркоза. Основной фармакодинамической характеристикой средств для наркоза является их сила действия. Сила ингаляционных анестетиков выражается величиной минимальной альвеолярной концентрации (МАК) – минимальной концентрации анестезирующего газа в альвеолах, которая предотвращает двигательную реакцию (эквивалент боли) у 50% пациентов. Чем сильнее анестетик, тем более низкое значение МАК он имеет. При хирургическом наркозе, как правило, добиваются концентрации анестетика в 0,5-2,0 МАК.

Важнейшими фармакокинетическими параметрами средств для наркоза являются скорость введения в наркоз и выхода из него при прекращении введения анестетика. Эти параметры зависят от растворимости анестезирующих средств в системе газ:кровь:липиды. При введении в наркоз газ из альвеол проникает в кровь и растворяется в ней. Лишь после того, как насыщение крови газом достигнет предельных значений, его давление станет достаточным для того, чтобы он начал поступать в ЦНС, ткани которой богаты липидами. Если растворимость газа в крови хорошая, то должно пройти достаточно много времени, чтобы парциальное давление газа обеспечило процесс поступления газа в ЦНС. Напротив, если газ плохо растворим в крови, то требуется всего несколько молекул, чтобы насытить кровь и обеспечить процесс поступления газа в ЦНС. Т.о., растворимость газа в системе газ:кровь определяет скорость введения в наркоз.

Если газ хорошо растворим в липидах ЦНС, то за время анестезии достаточно большие количества анестетика будут депонированы в ЦНС и после прекращения подачи газа потребуется достаточно продолжительное время, чтобы весь анестетик перешел обратно в кровь. Напротив, плохо растворимые в липидах газы лишь в минимальных количествах накапливаются в ЦНС и после прекращения ингаляции быстро покидают ее. Таким образом, растворимость газа в системе кровь:липиды определяет скорость выхода из наркоза.

анестетик	коэфф. растворимости газ:кровь:липиды	МАК, %	метаболизм, %
эфир для наркоза закись азота галотан энфлуран изофлуран	1 : 12,1 : 349,3 1 : 0,47 : 0,52 1 : 2,3 : 6,7 1 : 1,8 : 2,5 1 : 1,4 : 3,6	3,75 0,75 1,6 1,2	10-15 0,004 2,4 0,2

Ингаляционные анестетики

Закись азота (Nitrigenii oxydulatum). Бесцветный газ без запаха и вкуса. Не горит, но поддерживает горение подобно кислороду.

Схема 1. Механизм действия закиси азота (N2O). Glu – глютаминовая кислота.

Механизм действия: закись азота связывается с аллостерическим центром NMDA рецепторов и блокирует их. NMDA-рецепторы сопряжены с кальциевыми каналами на мембране нейрона, их эндогенным лигандом является глутаминовая кислота, которая обеспечивает открытие канала. При блокаде аллостерического центра рецептора его сродство к глутаминовой кислоте резко падает и обычные концентрации медиатора уже неспособны активировать рецептор и открыть канал. Прекращение тока ионов кальция через пресинаптическую мембрану нарушает экзоцитоз медиатора, а прекращение тока ионов кальция через постсинаптическую мембрану – нарушает генерацию длительных возбуждающих потенциалов.

ФК: закись азота плохорастворима в крови и липидах, поэтому при ингаляции обеспечивает быстрое введение в наркоз, а после прекращения подачи – такой же быстрый выход из него (в течение 4-5 минут). В организме закись азота практически не метаболизируется.

ФЭ:

1. Анестезирующий эффект (способность создавать наркоз) – закись азота оказывает слабое анестезирующее действие, ее МАК составляет 105%, т.е. хирургической стадии наркоза можно добить при ингаляции чистой закиси азота под избыточным давлением. Поскольку для нормального газообмена уровень кислорода в воздухе не должен быть ниже 20% обычно применяют смесь 70-80% закиси азота и 20% кислорода. Такая смесь обеспечивает лишь поверхностный наркоз и может быть использована только для создания вводного наркоза и поддержания наркоза на фоне других анестетиков.

2. В расчете на анальгетический эффект иногда используют ингаляции 45% смеси с закисью азота для обезболивания при инфаркте миокарда, родах (т.к. закись азота не влияет на тонус матки), снятии швов, экстракции зубов. Анальгезию под влиянием анестезирующих газов, которая возникает без выключения сознания, называют рауш-наркоз.

3. Миорелаксирующее действие у закиси азота не выражено, стадия возбуждения чрезвычайно короткая, проявляется в виде эйфории, «опьянения».

НЭ: В целом закись азота малотоксичное соединение, но при ее применении возможно развитие ряда отрицательных эффектов.

1. Закись азота окисляет атом кобальта в составе цианокобаламина и нарушает активность зависимого от него фермента метионинсинтетазы, который участвует в процессе переноса метильных групп при синтезе ДНК в костном мозге. Поэтому, при длительной ингаляции возможно возникновение анемии и нейтропении. Согласно данным Международного общества по изучению боли в связи с угрозой этого осложнения максимальная длительность анестезии закисью азота не должна превышать 6 часов.

2. После прекращения наркоза возможно развитие диффузионной гипоксии. Плохо растворимая в крови закись азота начинает интенсивно выделяться из крови в альвеолы и вытесняет из них кислород. Поскольку альвеолы лишаются кислорода, газообмен прекращается. Во избежание гипоксии после прекращения наркоза закисью азота в течение 4-5 мин проводят ингаляции кислорода.

3. Несмотря на то, что закись азота плохо растворима в крови, все же ее растворимость в 15 раз выше, чем растворимость кислорода и в 30 раз лучше растворимости азота, поэтому при прекращении ингаляции она начинает выделяться в полости организма в количествах значительно превышающих объемы газов атмосферного воздуха. Выделение закиси азота в кишечник приводит к развитию метеоризма, в придаточные пазухи носа – к чувству распирания и головной боли, в барабанную полость среднего уха – к боли и заложенности в ушах.

Галотан (Halotanum). Представляет собой легкоиспаряющуюся жидкость, не горит и не поддерживает горение. На свету распадается, поэтому выпускается в бутылках темного стекла с добавлением в качестве консерванта 0,01% тимола.

Схема 2. Механизм действия галотана (Hal). Ach – ацетилхолин, Gly – глютаминовая кислота. Красными стрелками показаны тормозящие, зелеными – активирующие влияния галотана.

МД: Полагают, что галотан влияет на аллостерические центры ряда рецепторов, сопряженных с ионными каналами:

· Галотан блокирует аллостерические центры Н_н-холинорецепторов, сопряженных с натриевыми каналами. При этом снижается сродство холинорецептора к ацетилхолину и обычные концентрации ацетилхолина не способны активировать рецерптор и открыть канал. Нарушение тока ионов натрия в клетку приводит к прекращению генерации спайковых потенциалов действия.

· Галотан активирует аллостерические центры ГАМК_А-рецепторов, сопряженных с хлоридными каналами. Эндогенным лигандом ГАМК_А-рецепторов является g-аминомасляная кислота, которая активируя рецептор вызывает открытие канала. На фоне галотана чувствительность ГАМК_А-рецептора к ГАМК многократно возрастает и даже ничтожно малые концентрации ГАМК способны активировать рецептор и открыть канал. Поступление ионов хлора в клетку вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны (снижается возбудимость нейрона).

· Галотан активирует аллостерические центры глициновых рецепторов, сопряженных с хлоридными каналами. Эндогенным лигандом глициновых рецепторов является аминокислота глицин, которая активируя рецептор вызывает открытие канала. На фоне галотана чувствительность рецептора к глицину многократно возрастает и даже ничтожно малые его концентрации способны активировать рецептор и открыть канал. Поступление ионов хлора в клетку вызывает гиперполяризацию пресинаптической мембраны (снижается выброс медиатора) и постсинаптической мембраны (снижается возбудимость нейрона).

Схема 3. Влияние галотана (Hal) на экзоцитоз медиаторов. В норме поступление ПД на мембрану пресинаптического волокна открывает кальциевые каналы и ионы кальция активируют зависимую от кальмодулина (Calmod) протеинкиназу II типа (PkII). Под влиянием данной протеинкиназы происходит фосфорилирование синтаксина (Stn) – белка, который крепит везикулы с медиатором к микротрубочкам. Потеряв связь с микротрубочками, везикулы диффундируют в цитоплазму и при помощи белка синаптобревина (Sb) фиксируются на SNAP-25 протеине пресинаптической мембраны, изливая медиатор в щель. Галотан нарушает как процесс фосфорилирования синтаксина, так и инактивирует синаптобревин. (Ботулотоксин напротив, разрушает протеин SNAP-25).

В последнее время показано, что галотан нарушает процессы взаимодействия белков, ответственных за выброс медиатора из везикул пресинаптического окончания. В обычных условиях везикулы с медиатором, подобно гроздьям винограда, фиксированы на микротрубочках особым белком синтаксином. Под влиянием потенциала действия открываются кальциевые каналы пресинаптической мембраны и в клетку поступают ионы кальция, которые активируют кальмодулин и зависимую от него протеинкиназу II типа, которая фосфорилирует синтаксин. В фосфорилированном состоянии синтаксин не способен фиксировать везикулы и они отрываются от микротрубочек. В мембранах везикул находится белок синаптобревин, который легко связывается с белком SNAP-25, расположенным в пресинаптической мембране. Поэтому, везикулы быстро «заякориваются» в мебране и выбрасывают медиатор в синаптическую щель. Галотан нарушает процесс фосфорилирования синтаксина и везикулы не способны оторваться от микротрубочек, кроме того, галотан инактивирует синаптобревин и везикулы не способны фиксироваться в пресинаптической мембране.

ФК: Галотан лучше, чем закись азота растворим в крови и липидах, поэтому при его ингаляции введение в наркоз наступает относительно медленно (к 4-7мин), а выход из наркоза продолжается 15-20 мин. Около 20% галотана метаболизируется в печени с образованием потенциально токсичных метаболитов.

ФЭ:

1. Галотан высокоактивен (в 5 раз сильнее эфира и в 140 раз активнее закиси азота), вызывает глубокий наркоз с достаточно выраженной анальгезией и миорелаксацией, поэтому применяется для введения в наркоз и поддержания наркоза при различных видах хирургических операций.

2. При галотановом наркозе практически не выражена стадия возбуждения.

3. Галотан вызывает некоторое снижение артериального давления. Гипотензивный эффект обусловлен рядом механизмов: блокадой аллостерических центров Н_н-холинорецепторов вегетативных ганглиев (ганглиоблокирующий эффект) и каротидных клубочков, прямым угнетением сосудодвигательного центра продолговатого мозга и стимуляцией продукции окиси азота (NO) в эндотелиальных клетках сосудов.

4. Бронхорасширяющий эффект. Полагают, что этот эффект галотана также связан со способностью оказывать ганглиоблокирующее действие и снижать вагустные влияния на бронхи. Галотан является средством выбора при проведении наркоза пациентам с бронхиальной астмой и бронхоспазмом.

5. Галотан угнетает сократительную активность миокарда – снижает силу сердечных сокращений и сердечный выброс, поэтому у пациентов с сердечной недостаточностью возможно ее усугубление. Полагают, что этот эффект галотана обусловлен нарушением процесса поступления ионов кальция в миокард.

6. При использовании галотана возможна брадикардия, т.к. галотан угнетает синусовый узел.

7. Галотан снижает тонус и сократительную активность миометрия, поэтому его применяют в тех случаях, когда необходимо выключить потужной период у рожениц (угроза разрыва матки при неправильном положении плода или инсульта при высокой гипертонии).

НЭ:

1. Галотан усиливает кровоток с сосудах головного мозга и повышает внутричерепное давление, поэтому его нельзя применять при операциях у лиц с ЧМТ.

2. Угнетение сократительной активности миокарда может привести к развитию сердечной недостаточности.

3. Галотан угнетает дыхательный центр и может вызвать остановку дыхания.

4. 20% галотана подвергается метаболизму с образованием фторэтанола, фторацетальдегида, трифторуксусной кислоты, которые накапливаются в мембранах гепатоцитов и могут привести к фатальному некрозу печени (с частотой 1:10.000 случаев), поэтому повторные применения галотана допускаются не ранее чем через 6 мес после первой ингаляции.

5. Галотан активирует аллостерический центр b-адренорецепторов миокарда и повышает их чувствительность к катехоламинам. Поэтому введение на фоне галотана адреналина или норадреналина с целью повышения АД может привести к развитию фибрилляции желудочков. Если необходимо обеспечить поддержание АД во время галотанового наркоза, следует использовать фенилэфрин или метоксамин.

ФВ: флаконы темного стекла по 50 мл.

Изофлуран (Isoflurane). Механизм действия изофлурана аналогичен галотану.

ФК: Изофлуран несколько хуже галотана растворим в системе газ:кровь:липиды, поэтому быстрее, чем галотан вводит в наркоз и обеспечивает выход из него (в пределах 3-5 мин).

ФЭ: По основным фармакологическим эффектам изофлуран напоминает галотан, но имеется и ряд отличий:

1. Изофлуран обеспечивает более глубокий наркоз с выраженной миорелаксацией.

2. В отличие от галотана изофлуран не снижает сократительную функцию миокарда, поэтому его можно применять у лиц с сердечной недостаточностью, он не ухудшает кровоток во внутренних органах.

3. В отличие от галотана изофлуран практически не влияет на уровень ВЧД и его можно применять у пациентов с травмами головы.

НЭ:

1. Изофлуран обладает едким, приторным запахом, поэтому он оказывает раздражающее действие на слизистые оболочки бронхов и усиливает секрецию бронхиальных желез. Скопление слизи в дыхательных путях может привести к их обтурации (закупорке) и развитию ателектаза (спадению ткани легкого). Для предупреждения этого при изофлурановом наркозе проводят премедикацию атропином (он снижает секрецию желез).

2. Как и галотан изофлуран снижает АД за счет расширения сосудов, но вазодилятирующее действие изофлурана в большей степени выражено в нормальных сосудах, чем в сосудах пораженных атеросклерозом. Поэтому кровоток усиливается только в тех участках, где сосуды не изменены, при этом в пораженных атеросклерозом сосудах кровоток еще больше ослабевает и возникает т.н. «синдром обкрадывания» с развитием приступа стенокардии.

3. Изофлуран практически не метаболизируется, поэтому не оказывает гепатотоксического действия.

ФВ: флаконы по 100 мл.

Энфлуран (Enflurane). По основным характеристикам энфлуран близок к изофлурану (фактически он является его изомером). Однако, энфлуран имеет ряд отличительных черт:

1. По растворимости в крови и липидах он занимает промежуточное положение между галотаном и изофлураном, поэтому по скорости наступления наркоза и выхода из него он также лежит между этими средствами.

2. При введении в наркоз энфлуран вызывает подергивание мимических и жевательных мышц, а у чувствительных к нему пациентов может спровоцировать тонико-клонические судороги.

3. Энфлуран в большей степени, чем галотан повышает ВЧД и мозговой кровоток, поэтому его применение при травмах черепа также противопоказано.

ФВ: флаконы по 125 и 250 мл.

Неингаляционные анестетики

Механизм действия: пропанидид активирует аллостерический центр Нн-холинорецепторов и многократно усиливает их сродство к ацетилхолину. При этом даже… ФК: после внутривенного введения наркоз развивается через 15 сек и сохраняется… ФЭ: пропанидид вызвает достаточный по глубине, но кратковременный наркоз и применяется в основном в амбулаторной…

ФВ: флаконы с порошком по 0,5 и 1,0

Механизм действия: Кетамин связывается с фенциклидиновым участком аллостерического центра NMDA-рецептора и блокирует его. NMDA-рецепторы сопряжены с… Основное влияние кетамина осуществляется на рецепторы таламокортикальных… ФК: после внутривенного введения наркоз возникает уже через 1-2 минуты и продолжается 15-20 мин. После внутримышечного…

Таблица 1. Влияние лекарственных веществ на кардинальные симптомы паркинсонизма.

Лекарственое вещество	«минус» симптомы	«плюс» симптомы
акинезия	брадифрения	ригидность	тремор
Леводопа	ËËË	ËËË	ËË	Ë
Агонисты D2-рецепторов	ËË	ËËË	ËËË	ËË
Амантадин	ËË	ËË	ËË	Ë
М,Н-холиноблокаторы	Ë	¬	ËË	ËËË

 

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ И ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА

Способствовал тому страшный эпилептический вопль Смердякова, лежавшего в соседней комнатке без сознания, – тот вопль, которым всегда начинались его припадки падучей…Зажгли огонь и увидали, что Смердяков все еще не унимается и бьется в своей каморке, скосил глаза, а с губ его текла пена.

Ф.М. Достоевский «Братья Карамазовы»

Эпилепсия – заболевание, которое характеризуется периодическим возникновением судорожного синдрома, приводящего с течением времени к изменению психики больного человека. Возникновение судорог при эпилепсии обусловлено наличием в головном мозге эпилептогенного очага. Этот очаг представляет собой группу нейронов, мембраны которых обладают высокой спонтанной проницаемостью для ионов натрия и кальция. Благодаря току ионов внутрь клеток мембраны нейронов спонтанно деполяризуются и гененируют гиперсинхронные импульсы, способные не только распространяться по всей коре головного мозга, но и подавлять активность нормальных нейронов.

Противоэпилептическими называют лекарственные средства, которые снижают частоту и выраженность судорожных припадков при эпилепсии. Следует особо отметить, что противоэпилептические средства не назначают для купирования уже развившихся припадков (за исключением эпилептического статуса), их применяют исключительно с целью профилактики приступов судорог у больного человека. Кроме того, будет неверным утверждать, что противоэпилептические средства излечивают эпилепсию, они лишь позволяют сдержать развитие заболевания или даже приостановить его, но не способны полностью устранить эпилепсию.

Классификация и характеристика различных форм эпилепсии. До настоящего времени не существует единой общепринятой классификации эпилепсии. С фармакотерапевтических позиций удобно пользоваться следующей упрощенной классификацией эпилептических припадков:

A. Генерализованные судорожные припадки – припадки судорог, при которых эпилептогенный очаг охватывает всю кору головного мозга.

1. большие судорожные припадки (grand mal);

2. абсансы (petit mal);

3. миоклонус-эпилепсия;

4. фебрильные припадки (судорожные припадки, обусловленные гипертермией, как правило развиваются у детей от 3 мес до 5 лет).

B. Парциальные (фокальные) судорожные припадки – припадки судорог, при которых эпилептогенный очаг охватывает четко ограниченную область коры головного мозга.

1. простые парциальные припадки;

2. сложные парциальные припадки (психомоторные эквиваленты).

C. Неонатальные припадки – припадки судорог, которые развиваются у детей первого года жизни.

Большие судорожные припадки являются одной из самых распространенных и, одновременно, самых тяжелых форм эпилепсии. Развитию большого судорожного припадка обычно предшествует аура – особое психическое состояние с появлением «предвестников» приступа. Во время ауры пациенты могут испытывать сенсорные иллюзии (ощущать «могильный» запах, дуновение ветра, «пророческие видения», изменение окраски предметов и т.п.). После ауры человек теряет сознание и у него развиваются вначале тонические, а затем клонические судороги всех мышц. Припадок завершается часто непроизвольным мочеиспусканием и дефекацией, после чего возникает длительный послеприпадочный сон. После припадка возникает ретроградная амнезия (пациент не помнит событий предшествующих припадку).

Абсансы чаще всего возникают в детстве (3-5 лет) и продолжаются с той или иной частотой до пубертаного периода. Типичная картина абсанса характеризуется внезапной потерей сознания, при которой пациент как бы выпадает из окружающей реальности – он на несколько секунд или минут застывает, иногда это сопровождается быстрым морганием, почмокиванием, пропульсивными движениями (покачивание, кивание и т.п.), затем также внезапно человек приходит в сознание. При этом сам пациент не осознает своего временного отключения и продолжает выполнять ту работу (беседу, письмо, еду и т.п.) за которой его застиг припадок.

Миоклонус-эпилепсия является одной из самых неблагоприятных форм эпилепсии, она плохо поддается медикаментозной коррекции и быстро приводит к формированию дефекта личности. Чаще всего эта форма эпилепсии начинается после органического поражения головного мозга – энцефалита, отравления нейротропными ядами, уремии или гипоксии. Миоклонус характеризуется внезапным возникновением частых подергиваний групп мышц при полном сохранении сознания, обычно миоклонический припадок может многократно повторяться с интервалами в несколько минут.

Простые парциальные судороги характеризуются возникновением приступа судорог в группе мышц, которая соответствует локализации эпилептогенного очага (судороги одной руки, судороги пальца и т.п.). Часто эпизоду судорог предшествует аура. Эти припадки протекают при сохранении сознания.

Сложные парциальные припадки характеризуются отсутствием типичной судорожной картины как таковой. У пациента наблюдается сумеречное расстройство сознания с возникновением галлюцинаций, нарушением мышления, возникновением психомоторного автоматизма (выполнение сложных целенаправленных движений и поступков без контроля со стороны сознания). Как правило, после выхода из припадка у человека наблюдается антероградная амнезия на события, которые с ним происходили во время припадка.

Отдельно выделяют эпилептический статус – особое состояние, при котором судорожные припадки следуют друг за другом, при этом завершение одного припадка происходит в тот момент, когда начинается следующий. Основным критерием эпилептического статуса является отсутствие даже кратковременного периода возвращения пациента в нормальное состояние между припадками.

Сравнительная характеристика различных типов припадков показана в таблице 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика судорожных припадков при эпилепсии.

Припадок	Аура	Нарушение сознания	Судороги	Амнезия
Grand mal Абсанс (petit mal) Миоклонус	Ê ▬ ▬	Ê Ê ▬	Ê ▬ Ê	Ê Ê ▬
Простые парциальные Сложные парциальные	Ê Ê	▬ Ê	Ê ▬	▬ Ê

Классификация противоэпилептических средств. До настоящего времени нет общепринятой классификации данной группы лекарственных средств. Наиболее удобной является химико-фармакологическая классификация, которая учитывает строение и механизм действия противоэпилептических средств. Согласно этой классификации можно выделить 4 группы противоэпилептических средств.

A. Средства, угнетающие активность Na⁺-каналов мембран нейронов:

1. производные гидантоина – фенитоин;

2. производные иминостильбена – карбамазепин.

B. Средства, угнетающие активность Ca²⁺-каналов T- и L-типов:

1. производные сукцинимидов – этосуксимид.

C. Средства, повышающие активность ГАМК-ергической системы:

1. производные барбитуровой кислоты – фенобарбитал;

2. производные жирных кислот – натрия и магния вальпроат;

3. синтетические аналоги ГАМК – габапентин;

4. производные бензодиазепинов – клоназепам, диазепам.

D. Средства, угнетающие активность глутаматергической системы:

1. производные фенилтриазинов – ламотриджин.

 

Фенитоин (Phenytoin, Diphenin, Dylantine). Является производным гидантоина. Был синтезирован в 1908 г как снотворное средство, аналог барбитуратов. Однако, он не нашел практического применения, так как практически не обладал седативным и снотворным эффектом. В 1938 г в процессе скриннинга противоэпилептических средств была обнаружена его противосудорожная активность.

Механизм действия: Показано, что фенитоин связывается с инактивированными натриевыми каналами и продлевает это состояние, замедляя реактивацию канала. Таким образом, поступление Na⁺ внутрь клетки и генерация потенциала действия затрудняется. Поскольку активность нейронов в эпилептогенном очаге значительно выше, чем в нормальной ткани и ПД генерируются там значительно чаще, количество инактивированных натриевых каналов в таких очагах значительно больше, чем в обычных нейронах, поэтому фенитоин подавляет преимущественно активность нейронов эпилептогенного очага.

Кроме того, установлено, что фенитоин обладает также рядом других механизмов действия:

Рисунок 1. Схема влияния фенитоина на натриевые каналы мембраны нейрона. Фенитоин блокирует только инактивированные каналы.

· фенитоин нарушает ток ионов кальция в клетку по кальциевым каналам, это нарушает процесс деполяризации и генерации длительных возбуждающих потенциалов, необходимых для образования гиперсинхронных пачек нервных импульсов.

· В высоких концентрациях фенитоин подавляет процесс выделения в синапс норадреналина и серотонина и нарушает обратный нейрональный захват дофамина. В конечном итоге, это приводит к затруднению передачи в моноаминергических синапсах ЦНС.

ФК: после перорального приема фенитоин хорошо и полностью всасывается, максимальная концентрация фенитоина в плазме крови возникает через 4-12 ч. Однако, следует помнить, что скорость и полнота абсорбции фенитоина отличаются у таблеток, произведенных разными фармацевтическими компаниями, поэтому самостоятельная замена одного препарата фенитоина на другой (даже аналогичной дозировки) без контроля врача недопустима. Возможно внутривенное введение натриевой соли (phenytoin sodium) или фосфорного эфира (fosphenytoin) фенитоина, при этом следует помнить, что нельзя растворять фенитоин в растворах глюкозы, так как возможно его окисление. Внутримышечное введение фенитоина недопустимо, поскольку в мышцах фенитоин образует плохорастворимые преципитатыи всасывается медленно и неполно (при внутримышечном введении биодоступность фенитоина меньше, чем при его пероральном введении).

В крови фенитоин на 90% связан с белками крови и уровень свободной фракции составляет около 10%. В том случае, если человек одновременно принимает другие средства, которые также способны интенсивно связываться с белком (сульфаниламидные препараты, сахароснижающие средства, нестероидные противовоспалительные средства, оральные антикоагулянты и др.), происходит конкуренция за белки крови и часть фенитоина может переходить в свободное состояние. Вытеснение даже 10% фенитоина из связи с белком приводит к тому, что уровень его свободной фракции увеличивается в 2 раза (возрастание с 10% до 20%) и соответственно в 2 раза возрастает риск нежелательных эффектов и интоксикации.

Для фенитоина характерна нелинейная кинетика – в малых дозах скорость его элиминации пропорциональна введенной дозе и концентрация фенитоина постепенно стабилизируется на некотором стационарном уровне (кинетика первого порядка), но как только величина дозы фенитоина превысит метаболические возможности ферментов печени, кинетика фенитоина переходит в нулевой порядок, т.е. скорость элиминации остается постоянной и не зависит от дозы. Поэтому даже при незначительном увеличении дозы возможен резкий скачок концентрации фенитоина, который приводит к развитию отравления.

Биотрансформация фенитоина происходит в печени путем глукуронидации и гидроксилирования (при участии цитохромов Р₄₅₀). В процессе лечения фенитоином происходит индукция (повышение активности) этих ферментов, что может привести к увеличению разрушения как самого фенитоина, так и других лекарств, принимаемых совместно с ним.

ФЭ и показания к применению:

1. Фенитоин оказывает противосудорожное действие при парциальных эпилептических припадках, grand mal; при этом в терапевтических дозах он практически не влияет на когнитивно-мнестические процессы, т.к. не изменяет функции нормальных нейронов.

2. Фенитоин способен купировать судороги при эпилептическом статусе, при этом обычно используют внутривенное введение натриевой соли или фосфорного эфира фенитоина, реже прибегают к ректальному введению при помощи микроклизм.

3. Фенитоин устраняет боль при невралгии тройничного нерва (заболевание, при котором даже минимальное раздражение нерва – например дуновение ветра в лицо, вызывает тяжелый приступ болей). Данный эффект нельзя назвать анальгетическим, поскольку проявляется он только при невралгии и не возникает при любых других видах болей.

4. Фенитоин оказывает противоаримическое действие, которое связано с его способностью блокировать натриевые каналы мембран кардиомиоцитов (мембраностабилизирующее действие). В отличие от всех других противоаритмических средств, фенитоин не оказывает никакого влияния на проводящую систему миокарда, поэтому он особенно эффективен при аритмиях, вызванных передозировкой сердечных гликозидов (при этих аритмиях повышается возбудимость только рабочего миокарда, а возбудимость проводящей системы не изменяется или даже понижается).

РД: Ввиду того, что кинетика фенитоина нелинейна, подбор и изменение дозы фенитоина следует выполнять крайне осторожно. Вначале назначают нагрузочную дозу фенитоина – с интервалом в 2 часа пациент должен принять вначале 3 таблетки, затем еще раз 3 таблетки и наконец 2 таблетки фенитоина. Таким образом, всего за 4 часа он принимает 8 таблеток фенитоина.

После этого пациента переводят на поддерживающую дозу фенитоина. Он принимает по 3 таблетки фенитоина 1 раз в день (как правило утром). При необходимости дозу фенитоина повышают на ¼ таблетки каждую неделю. Максимальная возможная поддерживающая доза 4 таблетки в день. Детям фенитоин назначают в дозе 5 мг/кг веса в день.

При лечении фенитоином следует стремиться поддерживать его концентрацию на терапевтическом уровне. О концентрации фенитоина в крови судят либо по лабораторным данным мониторирования концентрации, либо косвенно, по сопутствующим каждому уровню клиническим симптомам:

Таблица 2. Клинические симптомы при различных уровнях фенитоина в крови.

Концентрация фенитоина в крови	Уровень, симптоматика
<5 мкг/мл (<20 мкмоль/л) 5-20 мкг/мл (20-80 мкмоль/л) 20-30 мкг/мл (80-120 мкмоль/л)   30-40 мкг/мл (120-160 мкмоль/л) >40 мкг/мл (>160 мкмоль/л)	Субклинический уровень Терапевтический уровень (горизонтальный нистагм) Субтоксический уровень (диплопия, нарушения движения глаз) Токсический уровень (атаксия) Сублетальный уровень (нарушение психики, галлюцинации, летаргия)

При использовании фенитоина в качестве противоаритмического средства его вводят внутривенно медленно в дозе 4 мг/кг веса под контролем ЭКГ.

НЭ: Различают нежелательные эффекты фенитоина, которые проявляются при низком и при высоком уровне лекарства.

· При низком уровне лекарства:

♦ гипертрофия десен (возникает в 20% случаев) – чаще появляется у молодых лиц, выраженность ее может быть уменьшена при соблюдении гигиены полости рта;

♦ гирсутизм, огрубение черт лица, акне;

♦ реакции гиперчувсвительности – сыпи, лимфаденопатия, волчаночный синдром;

♦ гематотоксические реакции – нейтропения, мегалобластная анемия (обусловлена увеличением выведения и снижением абсорбции витамина В_с);

♦ остеопороз и остеомаляция (снижение чувствительности периферических тканей к витамину D, нарушение обмена кальция);

♦ снижение выделения инсулина поджелудочной железой (гипергликемические состояния);

♦ прием фенитоина во время беременности приводит к развитию гидантоинового синдрома плода – сочетания микроцефалии с расщеплением губы, незаращенным небом, гипоплазией ногтей и фаланг пальцев. Этот эффект обусловлен образованием ареноуксусного метаболита фенитоина;

♦ толерантность (привыкание) к фенитоину и снижение эффекта других лекарственных средств на фоне фенитоина, что обусловлено индукцией микросомальных ферментов при его применении (особого внимания требуют пациентки, принимающие оральные контрацептивы, т.к. у них необходимо увеличить дозу контрацептивов);

♦ синдром рикошета – возникает при внезапном прекращении применения фенитоина, характеризуется резким возрастанием числа судорожных эпизодов у пациента.

· При высоком уровне лекарства:

♦ нейротоксические реакции – атаксия, головокружение, диплопия. Нистагм, сонливость, нарушение поведения, галлюцинации, судороги;

♦ тошнота и рвота (эти эффекты можно уменьшить, если принимать высокие дозы фенитоина во время еды);

♦ при внутривенных инъекциях возможно локальное повреждение сосудов с развитием отека и обесцвечивания кожи по ходу вены, снижение артериального давления, развитие аритмии.

ФВ: табл. 0,117

Карбамазепин (Carbamazepin, Tegretol, Finlepsin). По химическому строению весьма близок к имипрамину. Был введен в клиническую практику в 1960 г, как альтернатива имипрамину, однако, в связи с низкой антидепрессивной активностью он длительно применялся как средство для лечения невралгии тройничного нерва. С 1974 г. используется как противоэпилептическое средство.

МД: Трехмерная конфигурация карбамазепина весьма близка к конформации фенитоина, поэтому он также способен связываться с инактивированными натриевыми каналами и пролонгировать состояние их инактивации, нарушая поступление ионов натрия в клетку и генерацию ПД.

Относительно недавно было установлено, что карбамазепин является антагонистом NMDA-рецепторов для глютаминовой кислоты. Карбамазепин взаимодействует с активным центром этих рецепторов и препятствует их активации глютаминовой кислотой. Поскольку рецепторы остаются неактивными не происходит открытия сопряженного с ними кальциевого канала и нарушается поступление ионов кальция в клетку. Поступление кальция в пресинаптическое окончание необходимо для выделения медиаторов, а поступление этих ионов в постсинаптическое окончание – для генерации длительных возбуждающих потенциалов. Оба этих процесса под влиянием карбамазепина нарушаются.

Кроме того, поступление избытка ионов кальция в нейрон во время судорожной активности приводит к перегрузке ионами кальция митохондрий и их гибели. Карбамазепин оказывает защитный эффект и уменьшает тем самым дегенеративные процессы в нейронах под влиянием избытка ионов кальция.

ФК: Карбамазепин хорошо всасывается после перорального применения, с белками крови связывается на 60-70%, но практически не вытесняется другими лекарственными средствами из связи с белком и поэтому совместно с другими лекарствами может применяться без дополнительной коррекции дозы.

При регулярном использовании карбамазепин вызывает индукцию микросомальных ферментов печени и усиливает свой собственный метаболизм. Поэтому с течением времени скорость выведения карбамазепина возрастает (вначале его период полуэлиминации составляет около 36 часов, а затем снижается до 20 часов).

Схема 2. Механизм действия карбамазепина и барбитуратов

В процессе метаболизма карбамазепина образуется 10,11-эпоксикарбамазепин, который обладает собственной противосудорожной активностью, составляющей »30% активности карбамазепина.

ФЭ и показания к применению:

1. Противосудорожный эффект. Карбамазепин является средством выбора при лечении сложных парциальных припадков (психомоторных эквивалентов), кроме того, он эффективен при простых парциальных припадках и grand mal.

2. Карбамазепин устраняет боль при невралгии тройничного нерва. Эффект карбамазепина превосходит эффект фенитоина и является весьма специфичным именно для этого заболевания, поэтому иногда карбамазепин применяют с диагностической целью при боли в области лица неясного генеза (если карбамазепин снимает эту боль, то диагноз невралгии считается подтвержденным).

3. Карбамазепин обладает способностью «стабилизировать» настроение, что используется при маниакальной стадии маниакально-депрессивного психоза как альтернатива солям лития.

РД: Карбамазепин применяют исключительно перорально в дозе 1,0-2,0 г/сут, разделенной на 3-4 приема. Детям карбамазепин назначают в дозе 15-25 мг/кг/сут.

НЭ:

1. Диплопия – для нее характерна строгая периодичность, двоение в глазах возникает в определенное время суток и продолжается около часа. Часто ее можно устранить просто изменив время приема препарата.

2. Атаксия.

3. Сонливость, вялость, головокружение.

4. Отеки и гипонатриемия (особенно выражены у пожилых людей). Полагают, что отеки связаны со способностью карбамазепина усиливать секрецию АДГ.

5. Тошнота, диарея, усугубление судорог.

6. Снижение эффективности комбинированных оральных контрацептивов, вследствие индукции микросомальных ферментов печени.

7. Апластическая анемия и агранулоцитоз – чаще всего эти эффекты возникают у пожилых лиц, которые принимают карбамазепин в связи с невралгией тройничного нерва.

8. Идиосинкразия – протекает в форме эритемы кожи и фотосенсибилизации.

ФВ: табл. 0.1 и 0,2; таблетки ретард по 0,2 и 0,4.

Этосуксимид (Ethosuximide, Suxilep). Создан в 1960 г. в США. Механизм действия: Этосуксимид блокирует низкопороговые кальциевые каналы (T и N-типа), которые обеспечивают спонтанную деполяризацию мембран таламических нейронов с частотой 3 Гц, выступая в роли своеобразного «водителя ритма». В итоге, нарушается генерация ритмических разрядов таламуса, которая запускает приступ абсанса.

Показано, что в высоких дозах этосуксимид ингибирует Na⁺,K⁺-АТФазу и нарушает тем самым процесс реполяризации мембраны, продлевая состояние сниженной возбудимости нейронов.

В высоких дозах этосуксимид ингибирует активность ГАМК-транаминазы (ГАМК-Т), фермента, который разрушает ГАМК до янтарного полуальдегида, поэтому в синапсах ЦНС возрастает количество ГАМК, которая оказывает тормозящее влияние на нейроны.

ФК: Этосуксимид практически полностью реабсорбируется из ЖКТ, практически не свяхывается с белками крови, поэтому прием других лекарств не оказывает никакого влияния на его уровень в крови. Метаболизм этосуксимида происходит в печени с образованием гироксипроизводного под влиянием ферментов системы цитохрома Р₄₅₀. Выведение этосуксимида крайне медленное, период полуэлиминации составляет около 40 часов (по некоторым данным до 72 часов), т.е. полное выведение этосуксимида после однократного применения занимает около 2 недель.

ФЭ: Этосуксимид является лекарственным средством с очень узким спектром активности. Он оказывает эффект только при абсансах.

Для достижения терапевтического эффекта требуется прием 750-1500 мг этосуксимида в день. Поскольку период полуэлиминации этосуксимида достаточно продолжительный, его можно было бы применять 1 раз в день, однако этому мешает мощное раздражающее влияние этого лекарства на слизистые оболочки ЖКТ (боли в желудке, тошнота, рвота), поэтому дозу этосуксимида обычно применяют в 2 приема.

НЭ: Наиболее значимым является раздражающее действие этосуксимида на слизистые оболочки ЖКТ (его можно уменьшить, если начинать прием этосуксимида с малых доз и делить суточную дозу на 2 приема). Реже возможны преходящая сонливость, усталость.

ФВ: капс. 250 мг

Фенобарбитал (Phenobarbital, Luminal). Производное барбитуровой кислоты, одно из старейших противоэпилептических средств (для лечения эпилепсии применяется с 1912 г). Длительное время являлся средством выбора при лечении различных форм эпилепсии. В настоящее время его относят к средствам резерва (альтернативным средствам).

Механизм действия: Фенобарбитал активирует барбитуровый участок алостерического центра ГАМК_А-хлоридного ионофорного комплекса, который включает в себя хлидный канал, ГАМК_А-рецептор и 2 аллостерических центра – барбитуровый и бензодиазепиновый. Активация барбитурового центра комплекса приводит к резкому повышению сродства ГАМК_А-рецепторов к ГАМК, при этом даже ничтожные количества ГАМК могут активировать рецептор и открыть хлоридный канал, при этом под влиянием фенобарбитала длительность пребывания канала в открытом состоянии также резко увеличивается. Ионы хлора поступая в клетку через открытый канал вызывают гиперполяризацию мембраны нейрона эпилептогенного очага и снижают его возбудимость.

Показано, что фенобарбитал блокирует АМРА-рецепторы для глютаминовой кислоты. АМРА-рецепторы связаны с натриевыми каналами мембраны. Их блокада приводит к тому, что глютамат не способен активировать рецептор и каналы остаются закрытыми. Прекращается поступление ионов натрия в клетку и генерация ПД. Кроме того, поступление избыточных количеств натрия в нейроны при судорожном припадке способствует развитию отека клетки, т.к. по осмотическому градиенту вслед за натрием в клетку поступает вода. Поскольку фенобарбитал снижает поступление натрия в нейрон, он косвенно способствует уменьшению отека нервной ткани.

В чрезвычайно больших количествах (которые не создаются в организме при обычной противосудорожной терапии) фенобарбитал способен блокировать Na⁺- и Са²⁺-каналы (L- и N-типов), что также снижает возможности генерации клеткой возбуждающих потенциалов.

ФК: После перорального применения всасывается медленно. Фенобарбитал является слабой кислотой с рК_а=7,3 поэтому при рН крови около 50% принятого лекарства находится в ионизированном состоянии и в ЦНС способно проникать только ½ принятой дозы. Во время судорог развивается гипоксия, которая приводит к ацидозу и доля неинонизированного фенобарбитала в крови повышается, а следовательно увеличивается его поступление в ЦНС и усиливается противосудорожный эффект лекарства.

Схема 3. Механизм активации ГАМКА-рецептор хлоридного ионофорного комплекса. I – состояние покоя; II – повышение проводимости канала под влиянием ГАМК; III – увеличение частоты открытия канала под влиянием ГАМК на фоне бензодиазепинов (БД-Р – бензодиазепиновый аллостерический центр); IV – увеличение длительности открытия канала под влиянием ГАМК на фоне барбитуратов (Б-Р – барбитуровый аллостерический центр). По Д.А. Харкевичу, 1999

Метаболизм фенобарбитала протекает в печени при участии цитохромов Р₄₅₀. В процессе метаболизма происходит индукция (увеличение активности) микросомальных ферментов печени и ряда других ферментных систем гепатоцитов (аланиновой синтетаза, g-глютамил трансаминазы, глюкуронидазы и др.). Поэтому эффект ряда лекарственных средств на фоне приема фенобарбитала ослабляется (это обусловлено увеличением из разрушения).

Выводится фенобарбитал крайне медленно, период полуэлиминации для него составляет 4-5 дней, поэтому для проведения адекватной противосудорожной терапии достаточно однократного применения фенобарбитала в сутки. Элиминация фенобарбитала осуществляется почками, при этом 50% введенного лекарства выводится в неизмененном виде.

ФЭ:

1. Противосудорожный эффект – в настоящее время фенобарбитал является препаратом резерва при лечении grand mal, миоклонус эпилепсии и простых парциальных припадков. Он малоэффективен при абсансах и сложных парциальных припадках. Растворимая форма фенобарбитала (фенобарбитал натрия) применяется для купирования эпилептического статуса.

2. Седативный эффект – фенобарбитал повышает активность ГАМК_А-хлоридного комплекса и усиливает процессы торможения в ЦНС. При регулярном приеме у этому эффекту развивается быстрое привыкание (толерантность), однако следует помнить, что толерантность никогда не развивается к противосудорожному эффекту фенобарбитала.

3. Снотворный эффект – возникает в дозах, значительно превышающих противосудорожные. Сон, который вызывает фенобарбитал отличается от физиологического и после пробуждения человек испытывает чувство разбитости и усталости, не ощущает «прилива сил». Фенобарбитал удлиняет время сна и его глубину, но практически не влияет на процесс засыпания.

4. Для фенобарбитала характерен ряд нейрометаболических эффектов – он снижает потребность нейронов в кислороде (антигипоксический эффект), понижает внутричерепное давление, способствует перераспределению крови в зоны ишемии, подавляет процессы ПОЛ в мембранах нейронов.

НЭ:

1. Седативное и снотворное действие фенобарбитала нежелательно у молодых пациентов, которые ведут активный образ жизни.

2. При длительном применении вследствие индукции ферментов печени под влиянием фенобарбитала может ослабляться эффект других лекарственных средств, которые применяются совместно с фенобарбиталом. Иногда, этот эффект фенобарбитала используют с лечебной целью у пациентов с синдромом Жильбера (недостаточность УДФ-глюкуронидазы – фермента печени обеспечивающего перевод непрямого билирубина в прямой, под влиянием фенобарбитала происходит индукция этого фермента).

3. Длительный прием фенобарбитала приводит к формированию барбитуровой наркотической зависимости со снижением интеллекта, памяти, способности к обучению. Прекращение приема фенобарбитала сопровождается развитием абстинентного синдрома с нарушением поведения, резким возбуждением, судорогами и часто завершается летальным исходом.

4. Фенобарбитал ускоряет метаболизм витамина D, приводя к развитию рахитоподобных изменений у детей и остеопороза у взрослых.

ФВ: табл. 0,1; 0,05; 0,005

Вальпроаты. Вальпроевая кислота (Valproic acid, Dipromal, Apilepsin), натрия вальпроат (Valproat sodium, Depakine). Вальпроевая кислота длительное время применялась как растворитель в составе инъекционных форм противоэпилептических препаратов. Как самостоятельный препараты начали применяться во Франции с 1969 г.

МД: Противосудорожное действие жирных кислот известно давно, оптимальным оно является у кислот с пятичленной алифатической цепью. Разветвленность цепи никоим образом не влияет на на противосудорожную активность, но значительно повышает липофильность кислоты, а занчит и ее способность проникать через ГЭБ. В настоящее время предполагается несколько механизмов противосудорожного действия вальпроатов:

· Вальпроаты блокируют фермент ГАМК-Т, которая разрушает ГАМК до янтарного полуальдегида. Кроме того, вальпроаты нарушают обратный нейрональный захват ГАМК и, в итоге, уровень ГАМК в синапсах ЦНС резко повышается. Активируя ГАМК_А-рецепторы, ГАМК открывает хлоридные каналы и ток ионов хлора в клетку вызывает гипер поляризацию мембраны и снижение возбудимости нейронов.

· В относительно низких дозах ГАМК активирует К⁺-каналы и обеспечивает выход ионов К⁺ из клетки с развитием гиперполяризации нейронов и снижением их возбудимости.

· Показано, что в высоких дозах вальпроаты, подобно фенитоину, задерживают натриевые каналы в инактивированном состоянии, снижая возбудимость нейронов.

ФК: После перорального приема вальпроаты хорошо всасываются (биодоступность около 80%), но пища может замедлить скорость абсорбции вальпроатов. В крови вальпроевая кислота на 90% связана с белком (главным образом альбумином), поэтому при одновременном приеме других лекарств, которые хорошо связываются с белками возможна конкуренция этих средств друг с другом и вытеснение вальпроатов из связи с белком, приводящее к возрастанию доли свободной (активной фракции) вальпроевой кислоты в крови.

Выведение вальпроатов достаточно медленное, главным образом, вальпроаты подвергаются b- и w-окислению в печени с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой и выведением с мочой.

ФЭ: Противоэпилептический эффект – в настоящее время вальпроаты используют как средства первого ряда при различных формах эпилепсии. Особенно высока их эффективность при абсансах и миоклонус эпилепсии.

РД: Вальпроаты применяют внутрь в дозе 25-30 мг/кг/сут, при необходимости дозу повышают до 60-100 мг/кг/сут. В отличие от других противоэпилептических средств вальпроаты не оказывают седативного эффекта.

НЭ: токсичность вальпроатов достаточно низкая и в целом они хорошо переносятся пациентами.

1. Наиболее частые нежелательные эффекты – тошнота, рвота, изжога и боли в желудке.

2. При применении высоких доз возможно развитие тремора.

3. Иногда возникают обратимое увеличение массы тела, повышение аппетита, выпадение волос (алопеция).

4. Возможно развитие идиосинкразии на вальпроаты, которое проявляется тяжелым поражением печени (обычно возникает у молодых пациентов в первые 4 месяца терапии) или развитием тромбоцитопении и агранулоцитоза.

5. Прием вальпроатов во время беременности приводит к развитию у ребенка пороков сердца, орофарингеальных аномалий, аномалий пальцев и spina bifida.

ФВ: Вальпроевая кислота табл. 0,1 и 0,2; драже 0,15 и 0,3; капли для приема внутрь 300мг/мл флаконы по 60 мл. Вальпроат натрия таблетки по 0,3; порошок во флак. для инъекций по 0,4. Таблетки ретард, содержащие вальпроевую кислоту и ее натриевую соль по 0,3 и 0,5 (Depakine chrono). Ввиду высокой гигроскопичности таблетки должны быть защищены от действия влаги.

Габапентин (Gabapentin, Neurontin). Представляет собой молекулу ГАМК, ковалентно связанную с циклогесаном. Механизм действия: До конца не выяснен, полагают, что габапентин усиливает высвобождение ГАМК из пресинаптических окончаний и обладает слабым стимулирующим влиянием на ГАМК_А-рецепторы. Под влиянием габапентина и избытка ГАМК происходит активация рецепторов и открытие хлоридных каналов. Ток ионов хлора в клетку приводит к гиперполяризации мембран и снижению активности нейронов.

ФК: Габапентин хорошо всасывается после перорального применения, выводится почками в неизмененном виде, поэтому у лиц с патологией почек должен применяться с осторожностью (т.к. его выведение понижается и концентрация габапентина в крови возрастает).

ФЭ: Габапентин оказывает противосудорожный эффект при парциальных судорогах.

РД: Терапевтические дозы составляют 1800-3600 мг в день.

НЭ: Сонливость, головокружение, атаксия, головная боль, тремор.

ФВ: капс. 100, 300 и 400 мг

МД: Бензодиазепины обладают двойным механизмом противосудорожного действия: · Бензодиазепины связываются с бензодиазепиновыми участками аллостерического… · В больших дозах бензодиазепины способны пролонгировать инактивированное состояние натриевых каналов.

ФЭ: табл. по 25, 50 и 100 мг, табл. жевательные по 5, 25 и 100 мг

Таблица 3. Выбор средств для лечения основных форм эпилепсии.

Средства	Генерализованные припадки	Парциальные припадки
grand mal	абсанс	миоклонус	простые	сложные
фенитоин	Ê			Ê	Ê
карбамазепин	ÊÊ			ÊÊÊ	ÊÊÊ
этосуксимид		ÊÊÊ
фенобарбитал	Ê		Ê	Ê
вальпроаты	ÊÊÊ	ÊÊÊ	ÊÊÊ	ÊÊÊ	ÊÊÊ
габапентин				ÊÊ	ÊÊ
ламотриджин	Ê	Ê	Ê	ÊÊ	ÊÊ
клоназепам		ÊÊ	ÊÊ	Ê	Ê

По Л.Р. Зенкову, 2000

 

ОПИОИДНЫЕ (НАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ

Не «тоскливое состояние», а смерть медленная овладевает морфинистом, лишь только вы на час или два лишите его морфия. Воздух не сытный, его глотать нельзя… в теле нет клеточки, которая бы не жаждала… Чего? Этого нельзя ни определить, ни объяснить. Словом человека нет. Он выключен. Движется, тоскует, страдает труп. Он ничего не хочет, ни о чем не мыслит, кроме морфия. Морфия!

Смерть от жажды – райская, блаженная смерть по сравнению с жаждой морфия. Так заживо погребенный, вероятно, ловит последние ничтожные пузырьки воздуха в гробу и раздирает кожу на груди ногтями. Так еретик на костре стонет и шевилится, когда первые языки пламени лижут его ноги…

М.А. Булгаков. «Записки молодого врача. Морфий»

Боль – неприятное сенсорное и эмоциональное состояние, обусловленное действительным или возможным повреждающим воздействием на ткани. Боль включает в себя целый комплекс ощущений от простого дискомфорта до страдания, беспокойства, депрессии и отчаяния с мучительным желанием наступления облегчения или смерти.

Анальгезия (греч. an – отрицание, algos - боль) – состояние организма, сопровождающееся утратой болевой при сохранении остальных видов чувствительности. Анальгетиками называют лекарственные средства, которые избирательно ослабляют болевую чувствительность.

Опиоидными анальгетиками называют лекарственные средства, которые оказывают центральное, дозозависимое, обратимое анальгетическое действие без выключения сознания. Они избирательно подавляют боль, повышают ее переносимость, уменьшают эмоциональную окраску и вегетативное сопровождение боли. К опиоидным анальгетикам относят опиаты и собственно опиоиды. Опиатами – называют анальгетики на основе природных алкалоидов мака снотворного и их полусинтетические производные. Опиоидами – называют синтетические соединения, имитирующие действие морфина.

Пути проведения боли, антиноцицептивная система. Ноцицептивная система – сосвокупность нейронов ЦНС, которая служит для восприятия, проведения и оценки боли. Восприятие болевых ощущений проводят особые нервные окончания – ноцицепторы. Эти рецепторы воспринимают действие т.н. алгогенных веществ – ацетилхолина, простагландина

Е, лейкотриенов, брадикинина, гистамина, ионов калия и водорода, которые образуются при повреждении ткани или выделяются из нее при действии чрезмерных раздражителей. Проведение болевых ощущений происходит по 2 путям:

· Неоспиноталамический путь – представлен нейронами задних рогов спинного мозга и вентробазальных ядер таламуса, которые передают импульс в постцентральную извилину коры головного мозга. Этот путь воспринимает эпикритическую боль («светлая», эмоционально неокрашенная боль, имеет четкую локализацию и отвечает на вопрос «где болит»?);

· Палеоспиноталамический путь – многонейронный путь, представлен нейронами задних рогов спинного мозга, ядрами ретикулярной фармации продолговатого и среднего мозга, гипоталамуса, неспецифическими ядрами таламуса, лимбической системы, которые передают импульсы в кору лобной и теменной извилин. Этот путь воспринимает пропатическую боль («темную», эмоционально окрашенную, плохо локализованную боль, отвечает на вопрос «как болит»?)

В качестве медиаторов в синапсах этой системы выступают пептиды – субстанция Р, нейрокинин А, холецистокинин, соматостатин, нейротензин и глутаминовая кислота.

Антиноцицептивная система – совокупность нейронов ЦНС, которая нарушает восприятие боли, проведение болевых импульсов и формирование ответной реакции на боль. Основные нейроны этой системы лежат в околоводопроводном сером веществе среднего мозга, они передают тормозящие импульсы в лимбическую системы (устраняют эмоциональный компонент боли) и на ядра ретикулярной фармации продолговатого мозга (большое ядро шва, голубое пятно), где лежат адренергические, серотонинергические и энкефалинергические нейроны. Эти нейроны нарушают передачу импульсов в нейронах ноцицептивной системы. Основными медиаторами в нейронах антиноцицептивной системы являются опиоидные пептиды.

Схема 1. Ноцицептивная и антиноцицептивная система. Нейроны неоспиноталамического пути ноцицептивной системы показаны синим цветом. PAG – околоводопроводное серое вещество; NRM – большое ядро шва; LC – синее пятно. НА – норадреналин, Серот. - серотонин, Энк. – энкефалины, Энд. – эндорфины, Дин – динорфины. Цифрами на схеме показаны участки приложения действия опиоидных анальгетиков на соответствующие рецепторы: 1, 2 – угнетение нейронов задних рогов спинного мозга, 3, 4 – стимуляция антиноцицептивных нейронов ретикулярной фармации ствола мозга, 5 – торможение нейронов таламических ядер, 6 – снижение чувствительности ноцицепторов.

Опиоидные пептиды и их рецепторы. Медиаторами антиноцицептивной системы являются 3 семейства пептидов:

· Эндорфины - b-эндорфин;

· Энкефалины – лей- и мет-энкефалин;

· Динорфины – динорфин А и В.

Схема 2. Молекулы-предшественницы опиоидных пептидов. МСГ – меланоцитстимулирующий гормон, ЛТГ – липотропный гормон, ЭНД – эндорфин, ЭНК-энкефалин, НЭ - неоэндорфин, ДИН – динорфин.

Опиоидные пептиды образуются из 3 молекул предшественниц: 1) проопиомеланокортина – дает начало g-меланоцитстимулирующему гормону, АКТГ и b-липотропному гормону, который в последующем расщепляется до b-эндорфина; 2) проэнкефалину – распадается на несколько копий мет-энкефалина и 1 копию лей-энкефалина; 3) продинорфин – распадается на 3 молекулы - a-неоэндорфин, динорфин А и В, каждая из которых содержит по одной копии лей-энкефалина.

Опиоидные пептиды взаимодействуют с особыми опиоидными рецепторами и активируют их. Различают следующие типы опиоидных рецепторов (таблица 1.):

Таблица 1. Характеристика опиоидных рецепторов.

Тип	Лиганд	Локализация	Эффект
m	b-эндорфин	Кора головного мозга Таламус РФ ствола мозга Задние рога спинного мозга	· Супраспинальная анальгезия · Спинальная анальгезия · Седативный эффект · Эйфория · Зависимость (физич>психич) · Угнетение дыхания · Снижение моторики ЖКТ · Миоз · Брадикардия
d	Энкефалины	Кора головного мозга Таламус и гипоталамус Задние рога спинного мозга	· Супраспинальная анальгезия · Спинальная анальгезия · Угнетение дыхания · Снижение моторики ЖКТ
k	Динорфины	Кора головного мозга Задние рога спинного мозга	· Спинальная анальгезия · Седативный эффект · Дисфория · Зависимость (психич>физич) · Миоз
s			· Дисфория · Галлюцинации · Стимуляция дыхания и сосудодвигательного центра · Мидриаз
e

Классификация опиоидных анальгетиков.

	Полные агонисты	Агонисты-антагонисты	Антагонисты
Фенантрены	Морфин	Бупренорфин Налорфин	Налоксон Налтрексон
Фенилгептиламины	Метадон
Фенилпиперидины	Тримеперидин Пиритрамид Фентанил
Морфинаны		Буторфанол
Бензоморфаны		Пентазоцин

Морфина гидрохлорид (Morphini hydrochloridum, MST continus). Хлористоводородная соль природного алкалоида, содержащегося в опии (до 10%), которая представляет собой застывший на воздухе млечный сок, вытекающий из надрезов головок сонного мака (Papaver somniferum).

МД: Морфин связывается с m- и k-рецепторами опиоидных пептидов и стимулирует их. В итоге повышается активность антиноцицептивной системы и усиливаются ее тормозящие влияния на функции ноцицептивной системы.

Активация опиоидных рецепторов на мембране нейронов ноцицептивной системы приводит к повышению активности аденилатциклазы и образованию в клетке цАМФ. Под действием цАМФ-зависимых протеинкиназ происходит инактивация кальциевых каналов и открытие калиевых каналов.

Нарушение поступления ионов кальция через пресинаптическую мембрану снижает выделение медиаторов и затрудняет передачу импульсов в синапсах ноцицептивной системы. Нарушение поступления ионов кальция через постсинаптическую мембрану, в сочетании с выходом ионов калия приводит к гиперполяризации мембраны и снижению возбудимости нейронов (затруднению восприятия импульсов).

ФЭ: Различают центральные и периферические эффекты морфина. Центральные эффекты:

1. Анальгетический эффект. Морфин значительно ослабляет чувство боли (и даже может устранить ее совсем), изменяет субъективную оценку (восприятие) боли. В итоге, человек лучше переносит боль, они становится менее дискомфортной для него. Анальгетический эффект морфина связывают с его влиянием на процесс передачи импульсов на спинальном (задние рога спинного мозга) и супраспинальном уровнях (торможение ядер таламуса и активация антиноцицептивных ядер ретикулярной фармации ствола мозга), а также со снижением активности периферических ноцицепторов. Анальгетический эффект морфина сохраняется 4-5 часов.

2. Седативный эффект. Морфин оказывает общеуспокаивающее действие, снижает активность психических процессов, двигательную активность. Седативный эффект морфина постепенно переходит в чуткий, поверхностный, богатый яркими приятными сновидениями сон.

3. Эйфория. Данный эффект возникает только в том случае, если морфин поступает в организм с высокой скоростью (например, вводится внутривенно) и исходное состояние человека близко к комфортному (т.к. у пациентов с сильным болевым синдромом реализуется главным образом анальгетический эффект, без выраженной эйфории). Эйфория характеризуется иллюзорным восприятием окружающей действительности – звуки, образы, цвета становятся яркими, подвижными, усталость, грусть, тоска, печаль, скорбь и страх исчезают, сменяясь безоблачным настроением, чувством уверенности в своих силах. Возникает койнестопатия (исчезновение ощущения своего тела, «невесомость»), мория (патологически повышенное настроение со склонностью к дурашливости, неуместным шуткам). Внизу живота, в области промежности и половых органов возникают ощущения близкие к оргазму.

4. Противокашлевой эффект – связан с угнетением кашлевого центра под влиянием морфина.

5. Миоз (сужение зрачка). Возникает за счет стимуляции ядра глазодвигательного нерва и увеличения тем самым парасимпатических влияний на глаз. Зрачок под влиянием морфина может достигать размера булавочной головки.

6. Эндокринологические эффекты. Морфин усиливает секрецию пролактина, СТГ и АДГ, понижает выделение кортико- и гонадолиберинов (что вызывает снижение содержания в крови уровней АКТГ, ФСГ, ЛГ, кортизола, эстрогенов и прогестерона, тестостерона).

7. В высоких дозах морфин тормозит термоустановочный центр гипоталамуса и несколько снижает температуру тела.

8. Влияние на рвотный центр. Морфин, связываясь с опиоидными рецепторами рвотного центра вызывает его торможение, но в то же время, морфин способен активировать дофаминовые D₂-рецепторы триггерной зоны рвотного центра, которые оказывают на него стимулирующее действие. Поскольку триггерная зона лежит кнаружи от ГЭБ, то она активируется раньше, чем начнется торможение рвотного центра, поэтому при первом введении морфина (у 20-40% пациентов) может возникать тошнота и рвота, которая сменяется быстрым угнетением рвотного рефлекса.

9. Морфин повышает тонус мышц и усиливает рефлексы, которые замыкаются на уровне спинного мозга. Это связано с выключением тормозящих влияний на спинной мозг ретикулярной фармации головного мозга.

Периферические эффекты морфина:

1. Влияние на сердечно-сосудистую систему. Морфин стимулирует ядра блуждающего нерва (ПСНС), что приводит к возникновению брадикардии. Морфин вызывает расширение сосудов малого круга кровообращения, поэтому при его применении снижается преднагрузка на миокард и давление в сосудах легких. Морфин вызывает дилятацию внутричерепных сосудов и приводит к некоторому повышению внутричерепного давления, поэтому его не рекомендуется применять для обезболивания у лиц с ЧМТ.

2. Влияние на дыхательную систему. Морфин вызывает выброс гистамина из тучных клеток, что совместно с повышением тонуса блуждающего нерва может спровоцировать развитие бронхоспазма.

3. Влияние на ЖКТ. Применение морфина вызывает обстипационный эффект (запор). Этот эффект морфина связывают с несколькими механизмами. Стимуляция морфином m-рецепторов кишечника и желудка приводит к угнетению выделения ацетилхолина, PgE₂ и нейропептида Y в сплетениях метасимпатической нервной системы кишечника. Эти медиаторы необходимы для обеспечения моторики, их недостаток приводит к повышению тонуса гладких мышц и сфинктеров ЖКТ и сегментации кишечника с исчезновением пропульсивных движений. Кроме того, морфин приводит к снижению секреции кишечного сока и увеличению абсорбции воды из каловых масс.

4. За счет стимуляции ядер блуждающего нерва и прямого действия на гладкие мышцы, морфин повышает тонус моче- и желчевыводящих путей, что может спровоцировать колику у чувствительных лиц.

ФК: Морфин достаточно хорошо всасывается при пероральном введении. Однако, его биодоступность при данном способе введения составляет всего 25%, т.к. подавляющая часть морфина разрушается при первом прохождении через печень до морфин-3-глюкуронида, поэтому в медицинской практике чаще используют парентеральное введение морфина. После введения морфин быстро распределяется в органы и ткани, хорошо проникает через ГЭБ.

Основной метаболизм морфина протекает в печени, при этом часть морфина метаболизируется до морфин-6-глукуронида, который является фармакологически активным и по анальгетической активности несколько превосходит морфин. Основной путь элиминации морфина – выделение с желчью. Морфин подвергается энтеро-гепатической циркуляции: после поступления с током крови в печень, часть морфина выделяется с желчью в 12-перстную кишку, где она вновь всасывается и с током крови вновь поступает в печень, после чего процесс повторяется.

Показания к применению.

· Острые боли при травмах, ожогах и в послеоперационном периоде – в виде непродолжительного курса, чаще применяют подкожное введение 1% раствора по 0,5-1 мл каждые 6 часов.

· Боль при неопластических процессах – длительные курсы, вначале рекомендуют пероральный или сублингвальный прием морфина с последующим переходом на парентеральное введение.

· Купирование боли при инфаркте миокарда.

· Лечение кардиального отека легких. Морфин позволяет успокоить пациента, а также понизить давление в сосудах малого круга и разгрузить левые отделы сердца.

Категорически противопоказано применение морфина в следующих ситуациях:

· Обезболивание у лиц с ЧМТ. Морфин повышает внутричерепное давление, кроме того, он оказывает седативное действие и вызывает миоз, не позволяя оценить реакцию зрачка на свет. Уровень сознания и реакция зрачка на свет – основные показатели для оценки тяжести состояния пациента с ЧМТ. На фоне применения морфина их адекватная оценка невозможна.

· Обезболивание у пациентов с почечной и печеночной (желчной) коликой. Морфин повышает тонус желче- и мочевыводящих путей, что может парадоксально усилить колику. Кроме того, заброс желчи при закрытом сфинктере Одди в протоки поджелудочной железы приводит к активации панкреатических ферментов в ткани железы и развитию панкреонекроза.

Нецелесообразно назначать морфин для обезболивания родов, т.к. он вызывает снижение тонуса матки и способствует тем самым удлинению родов. Кроме того, проникая через плаценту морфин приводит к угнетению дыхания у новорожденного ребенка.

НЭ:

1. Угнетение дыхательного центра. Морфин снижает чувствительность дыхательного центра к изменению уровня СО₂ и рН крови (основным стимуляторам дыхания в норме) и поддержание дыхания происходит за счет работы периферических рецепторов каротидных клубочков, возникает дыхание Чейна-Стокса. Вначале дыхание становится редким и глубоким, по мере выведения СО₂ дыхание еще более урежается и становится поверхностным, а затем прекращается совсем. Во время паузы происходит накопление СО₂ и развитие ацидоза, которые активируют рецепторы каротидных клубочков и дыхание возобновляется постепенно нарастая по глубине. Затем процесс повторяется. При увеличении дозы морфина возможен полный паралич дыхательного центра.

2. При длительном применении морфина возникает толерантность и лекарственная зависимость к морфину.

· Толерантность – постепенное ослабление фармакологических эффектов морфина при повторном введении в одной и той же дозе. Для получения прежнего эффекта требуется вводить все большие и большие дозы морфина. Толерантность носит перекрестный характер, т.е. при использовании одного опиоидного анальгетика она развивается ко всем средствам из этой группы. Толерантность никогда не развивается к миотическому, обстипационному эффектам и способности морфина повышать тонус скелетных мышщ.

· Лекарственная зависимость. Морфин вызывает быстрое формирование психической и физической зависимости. Психическая зависимость – непреодолимое, неконтролируемое (компульсивное) стремление к повторным введениям морфина связано с его способностью вызывать эйфорию. При длительном применении морфин вызывает глубокую перестройку нейроэндокринных функций и по механизму отрицательной связи тормозит синтез собственных эндогенных опиопептидов. Это приводит к формированию физической зависимости, при которой прекращение регулярного введения в организм морфина вызывает болезненное состояние – синдром лишения или абстинентный синдром.

Абстинентный синдром проявляется развитием эффектов обратных тем, которые наблюдаются при введении морфина. У человека возникают тревога, бессонница, сильные мышечные и суставные боли, ринорея, лакримация (слезотечение), мидриаз, тошнота и рвота, резкие колебания АД, гипертермия с ознобом, дыхание становится учащенным и неритмичным. Для ликвидации этого состояния человек готов пойти на любое преступление, чтобы достать опиоидный анальгетик. Абстинентный синдром возникает через 6-10 часов после выполнения последней инъекции и достигает максимума ко 2 суткам, после чего ослабевает к 5-7 дню. Несмотря на кажущуюся тяжесть абстинентного синдрома он редко заканчивается летальным исходом (в отличие от барбитурового абстинентного синдрома).

Острое отравление морфином. Возникает при введении в вену свыше 30 мг морфина (лица с наркотической зависимостью могут переносить инъекции 200-500 мг морфина без каких-либо последствий). Возникает эйфория переходящая в ступор и кому, полная анальгезия, гипотермия, гипотензия. Зрачки резко сужены, наблюдается задержка мочи и запор, дыхание по типу Чейна-Стокса. Смерть наступает от паралича дыхательного центра и острой дыхательной недостаточности. Патогномоничными симптомами морфиновой комы является сочетание миоза, дыхания Чейна-Стокса при сохраненных и даже усиленных сухожильных рефлексах.

Меры помощи при остром отравлении морфином:

· ИВЛ с положительным давлением на вдохе. Наиболее критическими являются первые 10-12 часов в течение которых необходимо обеспечить непрерывную ИВЛ.

· Повторные промывания желудка через зонд взвесью активированного угля и 0,05% раствором KMnO₄. Данное мероприятие следует проводить даже в случае парентерального введения морфина, поскольку морфин подвергаясь энтерогепатической циркуляции выделяется через слизистую оболочку ЖКТ, где он может быть окислен перманганатом или связан активированным углем.

· Ведение антидотов – антагонистов опиоидных рецепторов (налоксона).

ФВ: раствор 1% амп. 1 мл; таблетки (МСТ континус) продленного действия по 10, 30, 100 и 200 мг; саше с гранулами по 10, 30, 100 и 200 мг; суппозитории ректальные по 10, 30, 100 и 200 мг.

Тримепиридин (Trimeperidini, Promedolum). По активности уступает морфину. Является агонистом m- и в меньшей степени k- и d-рецепторов.

ФК: Хорошо всасывается из ЖКТ, но как и морфин подвергается пресистемному метаболизму (биодоступность 40-60%), поэтому применяется главным образом парентерально. Метаболизируется в печени, при этом N-деметилированный метаболит тримепиридина оказывает на ЦНС возбуждающее действие, вызывает галлюцинации, тремор, судороги.

ФЭ: Анальгетический эффект тримепиридина продолжается 2-3 часа.

В отличие от морфина тримепиридин обладает слабым спазмолитическим действием, поэтому он либо не изменяет тонус гладких мышц (ЖКТ, желчевыводящие пути), либо его понижает (мочевыводящие пути). Данный эффект позволяет использовать трмепиридин при желчной и почечной колике.

Тримепиридин повышает тонус матки и способствует раскрытию ее шейки, поэтому он не препятствует нормальной родовой деятельности и может быть использован для обезболивания родов.

Тримепиридин практически не изменяет диаметр зрачков, не вызывает выделения гистамина из тучных клеток.

Применение: используется в основном по тем же показаниям, что и морфин. Может применяться для купирования боли при почечной и желчной колике, для обезболивания родов.

ФВ: таблетки по 0,025; раствор 1 и 2% амп. по 1 мл.

Фентанил (Phentanyl citrate, Sentonyl). По механизму действия аналогичен морфину, но по анальгетической активности превосходит его в 80-100 раз.

ФК: Фентанил чрезвычайно высокодипофилен и хорошо всасывается не только из ЖКТ, но даже при чрезкожном введении. Несмотря на это пероральное введение фентанила не используют в виду выраженного пресистемного метаболизма, чаще всего пользуются внутривенным введением фентанила.

ФЭ: Анальгетический эффект фентанила наступает буквально «на конце иглы» (в первую минуту), но является непродолжительным и заканчивается через 30-40 мин. Полагают, что такое непродолжительное действие фентанила обусловлено не процессами его метаболизма, а перераспределением из ЦНС в жировые депо внутренних органов и подкожную клетчатку.

В отличие от морфина фентанил значительно усиливает спинальные рефлексы и тонус мышц. В высоких дозах он может вызвать ригидность дыхательных мышц, что на фоне угнетения дыхательного центра приводит к развитию острой дыхательной недостаточности. В связи с таким действием фентанил не рекомендуют применять при кардиальном отеке легких и у пациентов с бронхиальной астмой, поскольку у них такое нарушение дыхания может оказаться критическим.

Фентанил применяют в медицинской практике по следующим показаниям:

· Для проведения нейролептанальгезии – вида общего обезболивания. При котором у пациента создают анальгезию, антероградную амнезию при сохраненном сознании. Для выполнения нейролептанальгезии фентанил вводят совместно с нейролептиком ультракороткого действия – дроперидолом в соотношении 1:50 (0,05 мг фентанила совместно с 2,5 мг дроперидола).

· Для проведения атаранальгезии – вид общего обезболивания при котором добиваются создания анальгезии, миорелаксации при сохранении сознания. Для ее создания фентанил вводят совместно с транквилизаторами бензодиазепинового ряда – диазепамом или флунитразепамом.

· Для обезболивания у пациентов с неопластическими процессами. Чаще всего применяют в виде трансдермальной системы, которую наклеивают на область позвоночника.

ФВ: раствор 0,005% амп по 2 и 5 мл; трансдермальная система Дюрогезик 25; 50; 75 и 100 мкг/час.

Пиритрамид (Piritramide, Dipidolor). Превосходи морфин по анальгетической активности в 2 раза. Является чистым агонистом m-рецепторов.

ФЭ: В отличие от всех других опиоидных анальгетиков пиритрамид расширяет коронарные сосуды, поэтому чаще всего его предпочитают для обезболивания у пациентов с инфарктом миокарда.

Пиритрамид не вызывает никаких изменений системной гемодинамики как в большом, так и в малом кругу кровообращения, поэтому его используют при выполнении оперативных вмешательств у пациентов с пороками или другой патологией сердца.

ФВ: раствор 7,5% амп. по 2 мл.

Метадон (Metadone, Dolofine). Применяется с 1946 г. Впервые был синтезирован немецкими фармацевтами во время второй мировой войны. По активности и действию на опиодиные рецепторы практически идентичен морфину. Существует в форме 2 изомеров, при этом левовращающий изомер в 50 раз активнее правовращающего.

ФК: Метадон хорошо всасывается после перорального введения, но практически не подвергается пресистемному метаболизму (его биодоступность около 90%). Период полуэлиминации метадона достаточно большой (14 ч), а при регулярном применении возрастает до 22 часов за счет депонирования лекарства в жировой ткани.

ФЭ: Поскольку период полуэлиминации метадона достаточно продолжителен, толерантность и физическая зависимость к нему формируются достаточно медленно, абстинентный синдром менее интенсивный, но более продолжительный, чем при приеме морфина или героина. Это свойство метадона лежит в основе его применения при лечении героиновой наркотической зависимости.

Первоначально пациента переводят на прием метадона в дозе 50-100 мг/сут до выработки толерантности (при этом возникает перекрестная толерантность к героину, которая не позволяет развиваться эйфории при его введении и мотивация к повторным инъекциям героина исчезает). В последующем дозу метадона постепенно снижают, при этом пациент испытывает продолжительный, но мягкий абстинентный синдром.

Иногда метадон применяют для лечения хронического болевого синдрома у лиц с неопластическими процессами.

ФВ: таблетки по 5 и 10 мг; таблетки растворимые по 40 мг; 1, 2 и 10% раствор во флак. по 60 мл для приема внутрь.

Пентазоцин (Pentazocine, Fortral). МД: Пентазоцин является полным агонистом s и k-рецепторов и парциальным агонистом m-рецепторов. Фармакологической активностью обладает только левовращающий изомер. Большинство фармакологических эффектов пентазоцина обусловлено активацией k-рецепторов. Влияние пентазоцина на m-рецепторы зависит от их исходного состояния. В том случае, если m-рецепторы свободны пентазоцин связывается с ними и активность рецепторов повышается. Если рецепторы уже оккупированы полным агонистом (эндорфин или опиоидный анальгетик) пентазоцин вытесняет агонист из связи с рецептором и воспроизводит «эффект блокады», поскольку способность его активировать рецепторы меньшая, чем у полных агонистов.

ФК: Пентазоцин хорошо всасывается после приема внутрь, но вследствие пресистемной элиминации его биодоступность не превышает 20%, поэтому предпочитают его парентеральное введение. Следует помнить, что при длительном подкожном или внутримышечном введении, вследствие раздражающего действия пентазоцина на ткани, может развиться их фиброз.

ФЭ:

1. Анальгетический эффект. Анальгезия, вызванная пентазоцином реализуется преимущественно на спинальном уровне (где локализуются k-рецепторы) – он нарушает проведение болевых импульсов в задних рогах спинного мозга. В связи с отсутствием супраспинального компонента анальгезии пентазоцин не изменяет эмоциональное восприятие боли, а только уменьшает ее и повышает переносимость болевых ощущений. По силе анальгетического действия пентазоцин на 70-80% уступает морфину. Длительность пентазоциновой анальгезии составляет 2-3 часа.

2. Влияние на психику. Пентазоцин вызывает дисфорическое состояние, которое характеризуется беспокойством, депрессией, неприятными страшными мыслями, дезориентацией, ночными кошмарами и галлюцинациями. Несмотря на такое, в целом негативное, влияние на психику, пентазоцин способен вызвать пристрастие и лекарственную зависимость, хотя его наркогенный потенциал значительно ниже, чем у полных агонистов. Пентазоциновая зависимость характеризуется преобладанием психологического компонента над физическим и имеет черты как морфиновой, так и налорфиновой наркотической зависимости.

3. Пентазоцин способен стимулировать a- и b-адренорецепторы миокарда и сосудов, что приводит к развитию тахикардии, повышению АД, увеличению давления в полостях сердца и сосудах малого круга кровообращения, увеличивает работу сердца и его потребность в кислороде. В связи с вышесказанным, применять пентазоцин при обезболивании у лиц с инфарктом миокарда или клапанными пороками сердца нерационально, но он с успехом может применяться при анальгезии у лиц с кровопотерей или гиповолемией.

4. При введении пентазоцина пациенту, который принимает полные агонисты m-рецепторов возникает ослабление анальгетического и других эффектов полных агонистов (за исключением угнетения дыхания), а у пациентов с наркотической зависимостью вытеснение агониста из связи с m-рецепторами может вызывать абстинентный синдром. Это связано с тем, что, вытеснив полный агонист из рецептора, пентазоцин не способен активировать этот рецептор в полную силу.

5. По сравнению с морфином пентазоцин в меньшей степени угнетает дыхательный центр и оказывает меньшее стимулирующее влияние на мышцы ЖКТ, желче- и мочевыводящих путей, поэтому он может применяться для купирования почечной и желчной колик.

ФВ: таблетки по 50 мг; 3% раствор в амп. по 1 мл.

Буторфанол (Butorphanol, Moradol). МД: является сильным агонистом k- и s-рецепторов, слабым агонистом d-рецепторов и парциальным агонистом m-рецепторов. По активности в 5 раз превосходит морфин.

ФЭ: В целом по своим эффектам буторфанол напоминает пентазоцин, но в отличе от последнего значительно реже вызывает дисфорию. Подобно пентазоцину буторфанол оказывает стимулирующее действие на гемодинамику сердца и должен с осторожностью применяться при инфаркте миокарда и отеке легких.

В отличие от пентазоцина и других опиоидных анальгетиков препарат абсолютно не влияют на тонус гладких мышц внутренних органов и может быть использован при лечении почечной и желчной колик.

Буторфанол подобно тримепиридину повышает тонус матки, оказывает умеренно выраженное угнетающее действие на дыхательный центр плода, поэтому может быть использован для обезболивания родов.

Особенностью буторфанола является седативное действие разной степени выраженности, которое проявляется примерно у 40% пациентов. При этом глубина седативного эффекта не зависит от дозы, а обусловлена индивидуальной реакцией на препарат.

ФВ: 0,2% раствор в амп. по 1 мл; 1% назальный спрей флак. по 5 и 10 мл.

Бупренорфина гидрохлорид (Buprenophine hydrochloride, Buprenex, Temgesic). МД: является слабым агонистом d-рецепторов, парциальным агонистом m-рецепторов и антагонистом k-рецепторов. Отличительной особенностью бупренорфина является высокое сродство к опиоидным рецепторам и способность образовывать с ними прочную связь. Диссоциация бупренорфина из связи с рецептором протекает крайне медленно и его эффект поэтому чрезвычайно трудно устранить введением антагонистов опиоидных рецепторов (налоксона).

ФЭ: Анальгетический эффект бупренорфина сохраняется 6-8 часов. Лекарство в меньшей степени, чем морфин влияет на ЖКТ, не вызывает спазма желчевыводящих путей и может быть использован для устранения боли при желчной колике. Бупренорфин слабее влияет на продвижение химуса по кишечнику и реже вызывает запор. Наркогенный потенциал бупренорфина низкий, абстиненция протекает менее тягостно, чем при морфиновой зависимости.

ФВ: таблетки сублингвальные 0,0002; 0,03% раствор в амп. по 1 и 2 мл.

Налорфин (Nalorphine hydrochloride, Anarcon, Norfin). Явился прообразом средств из группы полных антагонистов, т.к. его антагонистический эффект преобладает над агонистическим.

МД: Налорфин является крайне слабым агонистом s- и k-рецепторов и антагонистом m-рецепторов.

ФК: Налорфин практически полностью метаболизируется при первом прохождении через печень, поэтому применяется исключительно парэнтерально.

ФЭ: Агонистический эффект налорфина проявляется только в отсутствие полных агонистов (т.е. в тех случаях, когда опиоидные рецепторы свободны). Налорфин вызывает анальгетический эффект, который составляет 60-70% эффекта морфина, но при этом даже повышение дозы налорфина не приводит к нарастанию анальгезии (как это имеет место в случае с морфином). Налорфин вызывает миоз, седативный эффект, гипотермию. В дозах более 20 мг может вызвать угнетение дыхания. Для налорфина не характерен снотворный эффект.

В отличие от морфина, налорфин вызывает не эйфорию, а дисфорическое состояние, которое сопровождается нервозностью, упадком сил, сноподобными фантастическими иллюзиями и галлюцинациями.

При регулярном применении налорфина возможно развитие толерантности и лекарственной зависимости (преимущественно физического типа). Налорфин практически не вызывает психологической зависимости, поэтому у лиц, страдающих наркотической зависимостью налорфинового типа нет компульсивного (непреодолимого) стремления к повторным введениям этого лекарства с целью воссоздания особого состояния психики (как это бывает у лиц с морфиновой зависимостью). При возникновении физической зависимости к налорфину, прекращение его введения вызывает весьма своеобразный синдром отмены, который характеризуется ощущениями напоминающими действие электрошока, обморочными состояниями, при этом у пациента нет страстного желания повторно ввести себе налорфин, а его поведение не направлено на поиск дозы налорфина любой ценой.

Антагонистический эффект налорфина проявляется только в том случае, если опиодиные рецепторы предварительно связаны полным агонистом (например, морфином). В данной ситуации налорфин устраняет угнетение дыхания, анальгезию и некоторые другие эффекты морфина, но практически не влияет на его седативное действие. Чем более выражено угнетение дыхания под влиянием полного агониста, тем более ярким является антагонистическое действие налорфина. У лиц с наркотической зависимостью опиоидного типа введение налорфина приводит к вытеснению агониста из связи с рецепторами и развитию абстинентного синдрома.

Показания к применению и режимы дозирования. До введения в медицинскую практику полных антагонистов налорфин применяли с целью оказания неотложной помощи при острой передозировке опиоидных анальгетиков (для устранения угнетения дыхания). Налорфин вводили внутривенно или внутримышечно по 3-5 мг в виде повторных инъекций до восстановления нормального характера дыхания. Максимальная доза не должна была превышать 12-20 мг (т.к. в этом случае был высок риск развития угнетения дыхания под влиянием самого налорфина).

ФВ: раствор 0,5% в ампулах по 1 мл и 0,05% в ампулах по 0,5 мл.

Налоксон (Naloxone, Narcanti) МД: является антагонистом m-, d- и k-рецепторов, но в отношении m-рецепторов его блокирующее действие выражено в 10 раз сильнее, чем в отношении других популяций рецепторов. По данным отдельных авторов способен стимулировать s-рецепторы. Заблокированные налоксоном рецепторы нечувствительны к стимулирующему действию опиоидных анальгетиков и эндогенных опиопептидов.

ФК: Эффект возникает только при парэнтеральном примении, т.к. при введении внутрь подвергается полной пресистемной элиминации в печени с образованием неактивных глюкуронидов.

ФЭ: Налоксон устраняет практически все эффекты опиоидных анальгетиков – анальгезию, угнетение дыхания, миоз и ряд других. На фоне введения налоксона у лиц с наркотической зависимостью к опиоидам возникает абстинентный синдром, который связан с вытеснением анальгетиков из связи с рецепторами.

При введении налоксона обычному человеку состояния гиперальгезии (как этого можно было бы ожидать) не возникает. Однако, было показано, что введение налоксона обычным добровольцам снижало их толерантность к боли, ухудшало ее перносимость. Было также показано, что введение налоксона позволяет устранить эффект плацебо и аккупунктуры (это доказывает, что в реализации их эффекта большую роль играют опиопептиды).

Применение: Налоксон применяют как антидот при остром отравлении опиоидными анальгетиками. Для этого внутривенно повторно вводят 0,4-0,8 мг лекарства каждые 2-3 минуты до восстановления нормального дыхания (максимальная доза 10 мг). Поскольку эффект налоксона сохраняется не более 1-2 часов, по истечении этого срока инъекцию повторяют в той же дозе. Критическими являются первые 10-12 часов интоксикации, поэтому может потребоваться до 12 повторных введений налоксона.

При лечении передозировки пентазоцина и бупренорфина одномоментно вводят 4-10 мг налоксона. При этом следует помнить, что дисфорический и психозомиметический эффекты этих анальгетиков (которые обусловлены s-рецепторами) налоксон не устраняет.

В детской практике (для восстановления дыхания у новорожденных детей, матери которых получали опиоидные анальгетики) налоксон вводят по 10 мкг/кг веса ребенка в вену пуповины.

ФВ: раствор 0,04% в ампулах по 1 мл и 0,004% в ампулах по 2 мл.

Налтрексон (Naltrexone) Является длительно действующим антагонистом опиоидных рецепторов (за исключением s-рецепторов). По силе блокирующего действия примерно в 2 раза превосходит налоксон.

ФК: После однократного применения эффект сохраняется около 24-48 часов. В отличие от налоксона не подвергается пресистемному метаболизму и поэтому может применяться внутрь.

ФЭ: В целом идентичен налоксону.

Применение: Налтрексон предложен для проведения «поддерживающей терапии» у лиц, страдающих наркотической зависимостью опиоидного типа. Введение налтрексона таким пациентам блокирует все эффекты опиоидных анальгетиков, в том числе и их способность вызывать эйфорию, поэтому инъекция морфина или героина у таких пациентов не вызывает никаких изменений со стороны психики и мотив для повторных инъекций наркотических средств исчезает. Для проведения такой терапии налтрексон вводят в дозе 50-100 мг через день.

НЭ: бессонница, тошнота, колики, суставные боли.

ФВ: таблетки по 50 мг.

Таблица 2. Спектр активности ЛС в отношении различных типов опиоидных рецепторов.

Лекарство	m	d	k	s	Активность
Морфин Метадон Фентанил Тримеперидин Пиритрамид	ËËË ËËË ËËË ËË ËË	Ë	Ë Ë	? ? ? ? ?	1,6 90-100 0,3-0,4 0,7
Бупренорфин Буторфанол Пентазоцин Налорфин	Р Р Р ¬ ¬ ¬	Ë Ë	¬ ¬ ËËË ËË Ë	? ËËË ËË Ë	25-50 5-6 0,3-0,4
Налоксон Налтрексон	¬ ¬ ¬ ¬ ¬ ¬	¬ ¬	¬ ¬ ¬ ¬ ¬	? ?

По Goodman & Gilman’s, 2002; Бороян Р.Г., 2000; Харкевич Д.А., 2002; Венгеровский А.И., 1998

 

ВИТАМИНЫ И ВИТАМИНОПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОЦЕССЫ ТКАНЕВОГО ДЫХАНИЯ.

БИОГЕННЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ

Приоритетом общественного здравоохранения во всех странах должно стать обеспечение доступа к хорошему питанию. Поощрение траты индивидуальных и государственных средств на ненужные препараты витаминов не способствует удовлетворению потребностей общества в здравоохранении. Скорее оно укрепляет ошибочное представление о том, что существует волшебная таблетка, при помощи которой все эти потребности будут удовлетворены.

Эндрю Четли Проблемные лекарства

Витамины – низкомолекулярные органические вещества разнообразного строения, которые являются незаменимыми компонентами рационального питания, обеспечивают нормальное протекание физиологических и биохимических процессов, но сами при этом не используются для пластических и энергетических нужд. Как правило, посредниками в реализации эффектов витаминов выступают ферменты (исключение составляют семейства витаминов A и D, которые выполняют в организме гормональную функцию).

Классификация лекарственных средств, с активностью витаминов:

I. Лекарственные средства, с активностью жирорастворимых витаминов:

1. Средства, с активностью витамина А (ретиноиды):

A. Природные ретиноиды: ретинола ацетат, ретиноевая кислота;

B. Синтетические ретиноиды: изотретиноин, этретинат.

2. Средства, с активностью витамина D: эргокальциферол, холекальциферол, кальцитриол.

3. Средства, с активностью витамина Е: токоферола ацетат.

4. Средства, с активностью витамина К: фитоменадион, викасол.

II. Лекарственные средства, с активностью водорастворимых витаминов:

1. Средства, с активностью витаминов группы В: тиамина хлорид, рибофлавин, кальция пантотенат, кислота фолиевая, кислота никотиновая, никотинамид, пиридоксина гидрохлорид, цианокобаламин;

2. Средства, с активностью других водорастворимых витаминов: кислота аскорбиновая, рутин.

III. Витаминоподобные средства: кальция пангамат, кислота липоевая, холина хлорид, карнитина хлорид.

IV. Поливитаминные средства:[12]

1. Витаминные комплексы;

2. Собственно поливитаминные препараты;

3. Поливитаминные препараты с микроэлементами и биологически активными добавками.

Жирорастворимыми называют витамины, которые способны растворяться в липидах мембран клеток и накапливаться в организме при введении в больших количествах, вызывая при этом интоксикацию.

Водорастворимыми называют витамины, которые не способны растворяться в липидах мембран клеток и не могут накапливаться в организме. Даже при введении в больших дозах избыток витамина выводится из организма с мочой или калом.

Витаминоподобные средства – вещества, которые подобно витаминам поступают в организм и действуют в микроколичествах, однако, в отличие от витаминов они могут синтезироваться в организме человека при условии, что в пище содержится достаточное количество их предшественников.

Витамеры – изомеры витаминов способные к взаимной трансформации друг в друга и выполняющие одинаковые биологические функции. Примерами витамеров являются ретинол и ретиналь – представляющие собой витамеры витамина А (спиртовую и альдегидную форму соответственно).

ЖИРОРАСТВОРИМЫЕ ВИТАМИНЫ.

Витамин А. Ретиноиды. К группе витамина А (природных ретиноидов) в настоящее время относят: 1. all-транс-ретинол (витамин А1) – содержится в печени и жире морских рыб; … 2. 3-дегидро-ретинол (витамин А2) – содержится в печени и жире пресноводных рыб, обладает 40% активности витамина…

Таблица 2. Эффекты 9-цис-ретиноевой кислоты

Рецепторный комплекс	Вызываемый эффект
??/RXR	??=TR – активация рецепторов тиреоидных гормонов ??=RAR – активация рецепторов ретиноевой кислоты ??=VDR – активация рецепторов для витамина D ??=PPAR – активация пероксисомных рецепторов
RXR/RXR	· Образование соматомединов А1, А2, В и С (cинтез белков мышечной ткани, торможение липолиза, синтез ДНК, РНК, коллагена IV типа). · Синтез половых гормонов (функционирование репродуктивной системы). · Торможение синтеза лигандов Fas-рецептора (угнетение апоптоза). · Усиление пролиферации нормальных и торможение пролиферации аномальных кроветворных клеток.

Рассмотрим применяемые в медицинской практике природные и синтетические ретиноиды.

Ретинола ацетат (Retinole acetas, Vitamin A). Применение:

1. Профилактика гиповитаминоза А в группах риска (подростки, беременные и кормящие женщины), а также его лечение. Специфических критериев гиповитаминоза А нет. Наиболее значимыми симптомами являются: анорексия, замедление роста у детей, снижение иммунитета, приводящее к рецидивирующим инфекциям кожи, слизистых оболочек, дыхательных путей. При глубоком дефиците возможно появление язвенных поражений слизистых оболочек, ксерофтальмии (сухости роговицы) и кератомаляции (ее размягчения). Патогномоничным является нарушение ночного и сумеречного зрения (гемералопия). Часто развивается гиперкератоз кожи с возникновением папулезной сыпи. Следует помнить, что беременным женщинам назначать высокие дозы витамина А не рекомендуется (даже за полгода до планируемой беременности), в связи с доказанным тератогенным эффектом. Максимально допустимые дозы для беременных составляют 10.000 МЕ/сут и должны применяться только в случае если в рационе женщины отсутствуют фрукты и свежая зелень.

2. Для повышения резистентности организма в период эпидемий (совместно с витамином С).

3. При лечении рахита витамином D для снижения токсического и усиления терапевтического эффекта витамина D.

4. Местно для лечения ожогов, эрозий, язв, пролежней, трещин и отморожений.

Режим дозирования: С профилактической целью назначают перорально в дозе 3.000-5.000 МЕ/сут. Лечебные дозы при гиповитаминозе легкой и среднетяжелой степени составляют 33.000 МЕ/сут внутрь или внутримышечно, а при развитии гемералопии и ксерофтальмии – 50.000-100.000 МЕ/сут внутримышечно в течение 1-3 сут с последующим переходом на поддерживающие дозы 3.000-5.000 МЕ/сут.

Передозировка витамина А. Возникает при его ежедневном применении в дозе более 100.000 МЕ в течение месяца. Характеризуется повышением внутричерепного давления, что сопровождается головной болью, головокружением, тошнотой, рвотой. Появляется кожный зуд, эритема, дерматит, изредка возникает алопеция. На рентгенограмме обнаруживаются костные экзостозы, преждевременное закрытие зон роста у детей.

Острое отравление витамином А возникает после употребления в пищу печени белого медведя (содержит 30.000 МЕ витамина А на 1 г массы, токсическая доза 30 г) или однократного применения более 1.000.000 МЕ витамина А. Проявляется резким повышением внутричерепного давления с головной болью, тошнотой, рвотой, спутанностью сознания, сонливостью. Возникает профузный понос быстро приводящий к обезвоживанию. На второй день появляется крупная папулезная сыпь, которая сменяется пластинчатым шелушением кожи, начиная с лица. Пальпация трубчатых костей (голени, предплечья и плеча) резко болезненна, вследствие поднадкостничных кровоизлияний.

Меры помощи при интоксикации витамином А: 1) прекратить прием лекарственного средства; 2) введение небольших доз тироксина и преднизолона (ускоряют метаболизм витамина А и увеличивают синтез RBP); 3) введение глицерина или маннитола (осмотический диуретик) для снижения внутричерепного давления; 4) введение витаминов С и Е (эффективность данного мероприятия сомнительна и не доказана).

ФВ: драже 33.000 МЕ; масл. раствор 3.300 и 5.000 МЕ в мягк. капсулах; масл. раствор для инъекций 25.000; 50.000 и 100.000 МЕ/мл в амп. по 1 мл.

Ретиноевая кислота (Tretinoin, Retin-A, Vesanoid). Применение и дозирование:

1. Индукция ремиссии у больных острым промиелоцитарным лейкозом ранее не леченных или при рефрактерности к антрациклинам. В настоящее время установлено, что при данной форме лейкоза происходит транслокация части 15 хромосомы, которая содержит ген RAR-рецептора на 5, 11 или 17-хромосому. В итоге, образуется аномальный ген, который кодирует белок, связывающий ретиноевую кислоту в обход RAR-рецептора. Возникает дефицит кислоты в области рецептора и дифференцировка кроветворных клеток нарушается. Введение ретиноевой кислоты позволяет восполнить ее относительный дефицит, восстанавливается созревание клеток, а лейкозные клоны клеток подвергаются апоптозу.

Обычная доза составляет 45-100 мг/м²/сут в 2 приема в течение 30-120 дней до возникновения ремиссии, после чего переходят на традиционные схемы консолидации ремиссии. Недостатком данного метода является достаточно высокая частота рецидивов лейкоза.

2. Acne vulgaris. Ретиноевая кислота усиливает пролиферацию сосочкового слоя кожи, снижает адгезию клеток кожи друг к другу. Это способствует удалению кератиновых пробок, переходу закрытых угрей в открытые и их заживлению без рубцевания. Предотвращается образование новых угрей. Максимальный терапевтический эффект возникает через 8-12 недель после начала лечения. При лечении крем наносят 1 раз в день на вымытую сухую поверхность кожи и распределяют равномерно пальцем. Недопустимо сочетать ретиноевую кислоту с лекарствами, которые способствуют десквамации эпителия (бензолипероксид, салициловая кислота), а также у пациентов с загаром (применение кислоты следует отложить до его ослабления).

НЭ:

1. Депрессия, попытки суицида.

2. «Сидром ретиноевой кислоты» - обусловлен повышением количества лейкоцитов в крови, что приводит к развитию лейкоцитарной инфильтрации внутренних органов: легких (одышка, плевральный выпот, рентгенологически – облаковидные инфильтраты), печени и почек (почечная и печеночная недостаточность), гипертермия.

3. Гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия.

4. Тошнота, рвота, диарея.

5. Сухость слизистых оболочек и кожи, дерматит, ксерофтальмия.

6. Подкожные, меммышечные и поднадкостничные кровоизлияния.

7. Тератогенное действие. При использовании ретиноевой кислоты у женщин рекомендуется применять 2 метода контрацепции на протяжении всего курса лечения, а также в течение 1 месяца до и после курса терапии.

ФВ: капс. по 10 мг; крем 5%-30,0

Изотретиноин (Isotretinoin, Roaccutan). Является 13-цис стереоизомером ретиноевой кислоты. МД: взаимодействуя с рецепторами в цитоплазме эпителиальных клеток и клеток дермы регулирует процессы их дифференцировки и созревания: снижаются размеры и активность сальных желез, уменьшается сцепление клеток между собой, это приводит к раскрытию пор и лучшему удалению кожного сала, нормализуется его состав.

ФК: Хорошо абсорбируется из ЖКТ, но прием во время еды увеличивает абсорбцию и биодоступность в 2 раза. Хорошо проникает через гистогематические барьеры, в том числе через плаценту и в молоко матери. Метаболизируется в печени. Выводится из организма в соответствии с кинетикой нулевого порядка, т.е. за единицу времени элиминируется строго определенное количество вещества, поэтому период полуэлиминации установить невозможно (7-39 часов в зависимости от дозы). Выделяясь с желчью в кишечник подвергается повторному всасыванию в кровь (энтерогепатическая циркуляция) и поступлению в печень.

ФЭ: 1) себостатический – снижение выработки кожного сала; 2) противовоспалительный; 3) керато- и иммуномодулирующий – повышение устойчивости кожи к действию повреждающих факторов и микроорганизмов.

Показания к применению и режимы дозирования:

1. Себорея, пустулезные и розовые угри, периоральный дерматит. Применяют мазь, которую наносят тонким слоем на пораженные участки 2 раза в день, равномерно распределяя специальным аппликатором в одно движение. Запрещается втирать мазь. Длительность курса терапии 4-6 недель.

2. Тяжелые формы узелково-кистозных угрей с локализацией на туловище и наклонностью к рецидивированию. Принимают внутрь вначале в течение 4 недель по 0,5 мг/кг/сут в 1 прием во время еды, затем в виде поддерживающей дозы 0,1-1,0 мг/кг/сут. Общая продолжительность курса 16 недель. Через 8 недель курс можно повторить.

НЭ:

· Кожные: сухость слизистых оболочек глаз, рта, полости носа и глотки, дерматит, паронихия, дистрофия ногтей, разрастание грануляционной ткани в пораженной области, алопеция. В начале лечения возможно кратковременное ухудшение состояния.

· ЦНС и органы чувств: светобоязнь, конъюнктивит, катаракта, снижение слуха, головная боль, судороги, депрессия, суицидальные попытки.

· ЖКТ: тошнота, повышение уровня трансаминаз, гепатит. До начала лечения следует проконтролировать функцию печени, в последующем контрольные исследования проводят через 1 месяц после начала лечения и далее каждые 3 месяца.

· Кровь: анемия, нейтропения, изменение количества тромбоцитов, гиперхолестеринемия, повышение уровня ЛПНП и снижение ЛПВП.

· Опорно-двигательная система: боли в мышцах и суставах, гиперостозы.

· Тератогенный эффект (гидроцефалия, микроцефалия, эксэнцефалия, девормации ушных раковин, отсутствие слухового прохода, микрофтальмия, пороки сердца, мозжечка, вилочковой и паращитовидных желез). Рекомендуется применять 2 метода контрацепции на протяжении всего курса лечения, а также в течение 1 месяца до и после курса терапии.

· Фотосенсибилизация.

ФВ: капсулы по 10 и 20 мг; мазь 0,01; 0,05 и 0,1% по 10,0; 20,0 и 35,0; ректальные свечи по 20 и 50 мг.

Этретинат (Etretinat, Tigason). Ароматический аналог ретиноевой кислоты. МД: связывается с RXR рецепторами и нормализует процессы дифференцировки и кератинизации эпителиальных тканей, уменьшает интенсивность апоптоза.

ФК: После перорального приема этретинат всасывается практически полностью и в течение 2-3 часов метаболизируется до фармакологически активного метаболита – ацитретина. Период полувыведения ацитретина составляет 50 часов, этретината – более 120 дней (что обусловлено депонированием его в организме). Выделяется на 80% с желчью и 20% с мочой. Метаболиты, выделившиеся с желчью, подвергаются энтерогепатической циркуляции.

ФЭ: Нормализация ороговевания эпителия кожи.

Показания к применению:

1. Тяжелые дискератозы – псориаз, псориатическая эритродермия.

2. Врожденный ихтиоз.

3. Болезнь Дарье.

4. Красный отрубевидный лишай.

В настоящее время в клинической практике чаще применяют метаболит этретината ацитретин (неотигазон), что связано с его более быстрым выведением из организма и отсутствием способности к депонированию.

Режим дозирования: Применяют 1 раз в день во время еды, запивая молоком. Начальная доза 25-30 мг/сут в течение 2-4 недель, в последующем переходят на поддерживающую дозу 25-75 мг/сут в течение 6-8 недель.

НЭ: аналогичны эффектам изотретиноина. Ввиду способности препарата к депонированию и тератогенного действия у женщин детородного возраста необходима двойная контрацепция в течение всего периода лечения, а также за 1 месяц до него и в течение 2 лет после окончания терапии. Применение этретината у данной категории пациентов возможно только в том случае, если возможная польза перевешивает риск от его применения (например, тяжелое течение болезни с нарушением подвижности и т.п.).

ФВ: капсулы по 10 и 25 мг.

Токоферола ацетат (Tocoferoli acetas, Vitamine E acetate, Evitol). Витамин Е представлен 8 токоферолами, имеющими разную биологическую активность (см. табл. 3). Наиболее активным является RRR-d-a-токоферол, активность которого принята за 100%.

Таблица 3. Сравнительная активность токоферолов Токоферол Активность a-токоферол b-токоферол g-токоферол d-токоферол a-токотриенол 100% 40% 10-30% 1% 30%

Витамин Е содержится в зеленых частях молодых растений, проросших злаках, растительных маслах (подсолнечном, хлопковом, кукурузном, арахисовом, соевом, облепиховом), небольшие его количества есть в яйцах и молоке.

Для определения дозы витамина Е используют как весовые единицы, так и единицы биологической активности (МЕ). При этом считают, что активность 1 мг a-токоферола составляет 1,49 МЕ, а его ацетилового эфира – 1,36 МЕ.

МД: 1) взаимодействует с негистоновыми белками хромосом и регулирует процессы экспрессии ряда генов; 2) связывает пероксидные радикалы в 1000 раз быстрее, чем молекулы ненасыщенных жирных кислот, обрывая тем самым реакции ПОЛ в липидной фазе.

ФК: В медицинской практике витамин Е применяют в виде эфиров уксусной или янтарной кислот, которые вводят внутрь или внутримышечно. Всасывание витамина Е происходит в кишечнике, после гидролиза, при участии переносчиков (активный транспорт). Вначале витамин Е включается в состав хиломикронов, а затем ЛПНП. a-токоферол поступает во все ткани, депонируясь в мембранах клеток (главным образом сетчатки, печени, мышцах и жировой ткани). Элиминация его из орагнизма происходит с желчью, при этом в кишечнике часть вещества вновь всасывается, участвуя в энтерогепатической циркуляции.

ФЭ:

1. Активация синтеза коллагена в коже, костях, соединительной ткани; сократительных белков в скелетных мышцах и миокарде, ферментов печени и кретинфосфокиназы.

2. Стимуляция синтеза гонадотропных гормонов.

3. Ко-фермент синтетазы d-аминолевулиновой кислоты – ключевого фермента синтеза гема, входящего в состав гемоглобина, миоглобина, цитохромов дыхательных цепей и микросом.

4. Активация ферментов синтеза кофермента Q, АТФаз, каталазы и пероксидазы.

5. Торможение процессов ПОЛ в липидной фазе.

Дефицит витамина Е у человека не описан. В экспериментальных условиях у крыс удалось воспроизвести дефицит этого витамина, который проявлялся: 1) бесплодием (стерильностью); 2) дегенерацией двигательных ядер спинного и продолговатого мозга; 3) дегенерацией мышц и миокарда; 4) гемолитической и гипопластической анемией. Попытка механически перенести эти симптомы на человека привела к формированию необоснованных и бездоказательных показаний для его применения:

· Миопатии и миокардиодистрофии. Имеются лишь единичные, неподтвержденные сообщения о некотором торможении прогрессирования заболевания при использовании витамина Е.

· Лечение бесплодия и привычного выкидыша. Витамин необходим для нормального функционирования репродуктивной системы грызунов, но у человека он не играет ключевой роли в этих процессах.

· Лечение атеросклероза, профилактика инфаркта миокарда. В ряде проспективных исследований было показано, что эффект a-токоферола не отличается от эффекта плацебо.

· Профилактика рака и злокачественных новообразований. В 1994 г. было проведено рандомизированное исследование в котором было четко установлено, что прием a-токоферола не только не снижает риска возникновения рака, но в больших дозах даже повышает риск рака легких на 18%.

Показания к применению и режимы дозирования. В настоящее время относительно доказанными можно считать только следующие показания к применению этого витамина:

· Профилактика ретролентальной фиброплазии и пигемнтной дегенерации сетчатки у новорожденных и недоношенных детей, которые получают оксигенотерапию и препараты железа. Это связано с тем, что кислород и железо вызывают бурное образование свободных радикалов и повреждение мембран клеток. Витамин Е назначают в дозе 100 мг/кг/сут внутрь.

· Дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы. Наследственное заболевание, при котором нарушаются процессы восстановления глютатиона в эритроцитах и снижается их стойкость к сильным окислителям. Прием лекарственных средств (или употребление продуктов питания) с высоким окислительным потенциалом вызывает у таких лиц гемолиз. Назначают витамин Е в дозе 100 мг/сут.

· Акантоцитоз – наследственное отсутствие ЛПНП. Витамин Е применяют в дозе 100 мг/нед внутримышечно.

При введении чрезмерно высоких доз витамина Е может развиться острый гипервитаминоз, который проявляется:

· Угнетением свободнорадикальных реакций в лейкоцитах, обеспечивающих нормальное переваривание антигенов. В итоге понижается иммунитет, развивается сепсис.

· Прямым токсическим повреждением кишечника (некротический энтероколит), печени и почек (почечная недостаточность, гепатоспленомегалия, гипербилирубинемия).

· Угнетением активности витамин К-зависимых ферментов с развитием кровоточивости, кровоизлияниями в сетчатку, мозг.

ФВ: драже по 150 мг; раствор масл. 50% в мягк. капсулах по 0,2 и 0,5; раствор масл. 5, 10 и 30% в амп. по 1 мл; раствор масл. 5, 10 и 30% для применения внутрь во флак. по 15,0; 20,0; 25,0; 30,0 и 50,0.

ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ВИТАМИНЫ[13].

Пищевая роль. Несмотря на то, что тиамин широко распространен в продуктах растительного и животного происхождения, основным его источником… В незначительном количестве тиамин синтезируется микрофлорой кишечника, но при… Суточная потребность в тиамине составляет »1,0-2,0 мг, но может изменяться в зависимости от количества потребляемых…

Таблица 4. Суточная потребность в витаминах для разных категорий людей.

Витамин	Новорожденные	Дети до 5 лет	Взрослые	Беременные
A K E D	1200-1500 МЕ 5-10 мкг 4-5 мг 400 МЕ	1500-3000МЕ 15 мкг 7-10 мг 400 МЕ	3000-5000МЕ 1 мкг/кг веса 12-30 мг 400 МЕ	5000-8000МЕ 65 мкг 15-30 мг 400 МЕ
C B1 B2 PP B6 B12 BC B5	20-30 мг 0,3-0,5 мг 0,4-0,6 мг 3-8 мг 0,3-0,5 мг 0,3 мкг 40-50 мкг 3 мг	20-45 мг 0,7-1,2 мг 0,8-2,0 мг 9-13 мг 0,6-1,4 мг 1,5-3,0 мкг 100-300 мкг 5 мг	30-60 мг 1-2 мг 1,5-3,0 мг 15-20 мг 1,6-2,0 мг 2-4 мкг 200-400 мкг 10-12 мг	60-80 мг 1,7-2,0 мг 2,0 мг 20 мг 2,5 мг 4-8 мкг 600-800 мкг 10 мг

МД: В организме тиамин в стенке кишечника превращается при участии АТФ в моно-, ди- и трифосфаты. Наиболее активной является дифосфатная форма – тиаминпирофосфат, которая выступает в роли кофермента следующих ферментов:

· Пируватдекарбоксилазы – фермент обеспечивает окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты с образованием ацетил-КоА, который в дальнейшем используется для синтеза жирных кислот, стероидных гормонов, ацетилхолина.

· a-кетоглутаратдегидрогеназы – фермент цикла трикарбоновых кислот, обеспечивает синтез НАДН·Н⁺, необходимый для образования АТФ.

· Транскетолазы – фермент пентозофосфатного пути превращения углеводов. Участвует в синтезе нуклеотидов, жирных кислот и аминокислот.

ФК: Тиамин можно вводить внутрь, внутримышечно и внутривенно (в последнем случае только капельно, очень медленно). Всасывание тиамина в кишечнике происходит в его проксимальных отделах, главным образом, путем активного транспорта, при помощи специальной Na⁺/тиамин-АТФазы. Насыщение фермента происходит в дозе »10 мг тиамина (»2 мкмоль/л). В более высоких дозах часть витамина может поступать путем пассивной диффузии.

Еще в процессе всасывания тиамин подвергается фосфорилированию в коферментные формы в стенке кишечника и печени. Транспорт тиамина в крови происходит в связанном с альбуминами состоянии. Тиамин хорошо проникает во все органы и ткани (в том числе и через гематоплацентарный барьер, при этом его концентрация у плода превышает уровень витамина в крови матери). Наибольшие количества тиамина содержат скелетные мышцы (»50% всего количества), миокард, печень и мозг.

Элиминация тиамина осуществляется путем его деградации в печени (при этом образуется до 10 метаболитов, которые удаляются с мочой). Период полуэлиминации тиамина 9-18 дней. Всего в сутки метаболизируется до 1 мг тиамина.

ФЭ:

1. Тиамин регулирует углеводный обмен, обеспечивает его взаимосвязь с процессом липогенеза.

2. За счет декарбоксилирования пировиноградной, a-кетоглутаровой кислот и других a-кетокислот тиамин позволяет быстро ликвидировать метаболический ацидоз.

3. Облегчает нервно-мышечную проводимость. Данный эффект связан, по крайней мере, с двумя механизмами. С одной стороны, тиамин ингибирует активность холинэстеразы и замедляет, тем самым, разрушение ацетилхолина. За счет увеличения концентрации медиатора в нейро-мышечных синапсах передача импульсов облегчается. Кроме того, было установлено, что фосфорилированные формы тиамина (тиаминпирофосфат и тиаминтрифосфат) могут связываться с Na⁺-каналами скелетных мышц вблизи воротного механизма. При прохождении нервного импульса, тиамин дефосфорилируется и открывает натриевые каналы даже в отсутствии медиатора, вызывая при этом мышечное сокращение.

Показания к применению и режимы дозирования:

1. Лечение авитаминоза В₁ («бери-бери»). Различают 2 формы болезни – «сухую» и «влажную».

[ «Сухая» бери-бери проявляется в основном неврологическими симптомами – полиневритами с выпадением чувствительности, гиперестезиями (ощущением покалывания и ползанья «мурашек»). Развивается мышечная слабость и атрофии мышц, которые проявляются симптомами «свисающих кистей и стоп» (пациент не может удерживать кисть и стопу на весу в горизонтальном положении). Наблюдаются нарушения мышления, памяти, замедление психических процессов. Со стороны ЖКТ отмечается потеря аппетита, запор.

[ «Влажная» бери-бери чаще проявляется у детей первых лет жизни. Ведущими являются кардиальные симптомы. Возникает тахикардия, одышка, кардиомегалия и другие симптомы сердечной недостаточности (но сердечный выброс при этом остается высоким, а не сниженным, как при классической форме сердечной недостаточности; это связано с тем, что на фоне дефицита тиамина происходит гиперактивация холинэстеразы и разрушение ацетилхолина с преобладанием симпатического тонуса). Возникающий дефицит белка приводит к снижению онкотического давления плазмы и развитию массивных отеков (анасарки).

Лечение проводят путем внутримышечного или внутривенного введения тиамина в дозе 100 мг/сут до исчезновения симптомов заболевания, затем назначают поддерживающие дозы по 5-10 мг/сут внутрь.

2. Лечение энцефалопатии Вернике и Корсаковского психоза у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом. Метаболизм этанола протекает путем его окисления до ацетил-КоА и требует, поэтому, большого количества тиамина для работы дегидрогеназ. Вследствие этого у пациентов возникает дефицит тиамина в нервной системе. Энцефалопатия Вернике проявляется спутанностью сознания, параличом глазодвигательных мышц (офтальмоплегия), нистагмом, тремором рук. Для Корсаковского психоза характерно сочетание фиксационной амнезии (выпадения памяти на только что произошедшие события) с симптомами полиневрита. Лечение проводят высокими дозами тиамина по 100 мг/сут внутримышечно.

3. Лечение редких наследственных заболеваний, связанных с нарушением обмена витамина В₁:

[ Лейциноз – нарушение декарбоксилирования аминокислот с разветвленной боковой цепью (лейцин, валин, изолейцин) вследствие дефицита дегидрогеназ a-кетокислот. Проявляется накоплением этих аминокислот в ткани мозга и вытеснением из синапсов естественных медиаторов – ГАМК и глютаминовой кислоты. Основные симптомы заболевания – приступы цианоза, ригидность мышц, тонико-клонические судороги, остановки дыхания – возникают через несколько дней после рождения ребенка. Моча приобретает запах кленового сиропа. Лечение проводят высокими дозами тиамина (10-20 мг/сут новорожденным и 50-100 мг/сут детям до 5 лет) и переводом ребенка на вскармливание искусственными смесями, лишенными разветвленных аминокислот.

4. Тиамин иногда применяют в высоких дозах внутривенно очень медленно (100 мг) для экстренного оказания помощи (временного протрезвления) при тяжелой алкогольной интоксикации. Полагают, что действие тиамина связано с тем, что он включается в процессы метаболизма ацетил-КоА и резко усиливает тем самым окисление этанола.

В настоящее время тиамин довольно часто назначают в неврологии для лечения всевозможных невритов, невралгий, парезов, рассчитывая при этом на эффект, аналогичный таковому при лечении невритов у лиц с бери-бери. Однако, до настоящего времени нет убедительных доказательств об эффективности тиамина при этих состояниях, равно как и при использовании его для коррекции астенических состояний, иммунодефицитов, экземы и псориаза.

НЭ: Прием тиамина может вызвать развитие аллергических реакций, вплоть до анафилактического шока.

Синаптоплегия – состояние, которое возникает при быстром внутривенном введении тиамина, в результате чего создается очень высокая концентрация лекарства в крови и тиамин приобретает способность образовывать комплексы с различными медиаторами. При этом развивается падение АД, аритмия, нарушение мышечных сокращений (вплоть до паралича дыхательных мышц), угнетение ЦНС.

ФВ: таблетки по 2, 5 и 10 мг; раствор 2,5 и 5% в ампулах по 1 мл.

Рибофлавин (Riboflavin, Vitamin B₂) Является желтым флавоновым пигментом, который содержится в молоке, яйцах, печени, зеленых листьях растений, зернах злаков. Часть рибофлавина в организме человека синтезируется флорой толстой кишки, однако не известно, способен ли всасываться этот витамин. Суточная потребность в рибофлавине составляет около 1,5-3,0 мг или приблизительно 0,4 мг на 1000 ккал пищи.

МД: В организме рибофлавин превращается в коферментные формы – ФМН (флавинмононуклеотид) и ФАД (флавинадениндинуклеотид), которые входят в состав ферментов из группы оксидаз и редуктаз (т.к. они образуют окислительно-восстановительную систему), а также дыхательных цепей.

ФК: Рибофлавин назначают внутрь, он хорошо всасывается в тонком кишечнике активным транспортом, сопряженным с переносом ионов натрия. Рибофлавиновые транспортеры полностью насыщаются при приеме доз »25 мг. В организме наибольшие количества витамина содержатся в сердце, печени, почках и мозге. Экскреция витамина осуществляется почками.

ФЭ:

· Рибофлавин формирует редокс системы дыхательных цепей и обеспечивает тканевое дыхание и нормальное функционирование бессосудистых эпителиальных тканей (хрусталик, эпидермис и др.).

· Рибофлавин необходим для синтеза катехоламинов, т.к. он входит в состав фенилаланин-гидроксилазы и обеспечивает синтез L-ДОФА – предшественника дофамина и норадреналина в ЦНС и надпочечниках.

· Рибофлавин стимулирует синтез эритропоэтина – основного стимулятора эритропоэза.

· Рибофлавин входит в состав моноаминооксидаз (обеспечивают разрушение катехоламинов) и ксантиноксидазы (обеспечивает разрушение пуринов и синтез мочевой кислоты).

Показания для применения и режимы дозирования. В настоящее время единственным показанием для применения рибофлавина является лечение авитаминоза – арибофлавиноза. Арибофлавиноз – крайне редкая форма авитаминоза, которая может возникнуть у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЖКТ, сопровождающимися нарушением кишечной абсорбции питательных веществ (синдромом мальабсорбции). Основные симптомы арибофлавиноза могут быть объединены в 3 группы:

[ Изменения эпителиальных тканей: наблюдается выпадение волос, развитие сосудов в роговице глаза, катаракта (помутнение хрусталика), себорейный фолликулярный кератоз носогубных складок;

[ Изменения ЖКТ: хейлоз (воспаление красной каймы губ), ангулярный стоматит («заеды» - трещинки в углах рта), глоссит (воспаление слизистой оболочки языка, его «фуксиновая» пигментация), спру-подобные нарушения (обильная зловонная диарея с остатками пищи в фекалиях);

[ Изменения ЦНС: ипохондрия, депрессия, судороги мышц и жжение подошв.

В чистом виде арибофлавиноз редок, как правило он протекает как компонент полигиповитаминоза. Рибофлавин назначают внутрь по 2-20 мг/сут в зависимости от тяжести состояния.

НЭ: Крайне редко может вызвать аллергические реакции, иногда способен привести к зеленой флуоресценции мочи (за счет образования люмохромов).

ФВ: порошок для приготовления растворов; таблетки по 2, 5 и 10 мг.

Кальция пантотенат (Calcii pantothenas, Pantotene) МД: Пантотеновая кислота образована пантоевой кислотой и b-аланином. При участии витамина В₆ в печени может происходить синтез пантотеновой кислоты из этих предшественников. В организме человека пантотеновая кислота присоединяет остаток b-меркаптоэтиламина и превращается в пантетеин (незаменимый фактор роста йогуртообразующих бактерий – Lactobacillus bulgaricus). После того, как пантетеин соединяется с АТФ образуется коэнзим А – активная форма витамина, с которой и связывают его биологическую активность – участие в транспорте ацетата и других ацильных групп.

Суточная потребность в пантотенате составляет 10-12 мг. Наиболее богаты им маточное молочко пчел, икра тунца и трески.

ФК: После перорального или внутримышечного введения пантотеновая кислота хорошо всасывается и проникает в разные ткани, создавая наибольшие концентрации в печени, надпочечниках, сердце и почках. Выводится в неизмененном виде почками (70%) и печенью (30%).

ФЭ:

1. Регулирует жировой обмен. Входит в состав ацилпереносящего белка пальмитат-синтазного комплекса (обеспечивает синтез липидов). Необходим для активации жирных кислот при первом этапе их b-окисления.

2. Обеспечивает процесс синтеза холестерина, стероидных гормонов, желчных кислот. Конденсация ацетил-КоА до мевалоновой кислоты – ключевая стадия синтеза всех этих соединений.

3. Обеспечивает синтез ацетилхолина в нейронах вегетативной и соматической нервной системы, облегчает передачу в холинергических синапсах.

4. Ацил-КоА переносит кислотные остатки на молекулы белков и жиров, модифицируя таким образом их функции:

[ Обеспечивает ацетилирование N-конца полипептидной цепи и регулирует, тем самым, посттрансляционный процессинг белков. Так, в гипофизе в процессе трансляции образуется a-меланоцитстимулирующий гормон. Затем в средней доле гипофиза этот гормон ацетилируется и не разрушается, выполняя гормональную функцию. В передней доле гипофиза ацетилирования a-МСГ не происходит и он быстро расщепляется протеазами до b-эндорфина – гормона антиноцицептивной системы.

[ Обеспечивает ацетилирование аминокислот внутри полипептидной цепи (обычно это e-аминогруппы остатков лизина). Так, например, микротрубочки клеток образованы димерами a- и b-молекул тубулина. Ацетилирование a-тубулина усиливает процесс его полимеризации, а деацетилирование – усиливает процесс его деградации. Ацетилирование гистоновых белков Н4, Н3, Н2А и Н2В (которые образуют ядро нуклеосомы) вызывает дестабилизацию нуклеосом и раскручивание ДНК для последующей транскрипции.

[ КоА переносит на белки остатки жирных кислот (обычно это миристиковая кислота – С₁₄ класс и пальмитиновая кислота – С₁₆ класс). Миристоилированию подвергаются белки на N-конце которых расположен глицин: цитохром b₅, цАМФ-зависимая протеинкиназа, кальцинейрин, a-субъединица G-белка. Без присоединения миристиковой кислоты все они не способны выполнять свою функцию. Миристоилированию подвергаются тяжелые цепи иммуноглобулинов в В-лимфоцитах – это обеспечивает их перенос в комплекс Гольджи и подготавливает к секреции из клетки. Пальмитоилированию подвергаются в процессе синтеза трансглютаминаза (белок кератиноцитов, который встроен в их мембрану и обеспечивает плотную адгезию клеток друг к другу), сурфактант легких, гликопротеин желудка.

5. В форме сукцинил-КоА принимает участие в синтезе протопорфириновых колец гема гемоглобина и цитохромов. Конденсация сукцинил-КоА с образование d-аминолевулино­вой кислоты – ключевая стадия синтеза гема.

6. Оказывает выраженное анаболическое действие. По величине анаболического эффекта превосходит все другие витамины. Полагают, что в основе анаболического действия пантотената лежат несколько механизмов:

[ Пантотенат оказывает «экономизирующее воздействие» на основной обмен, снижает процессы катаболизма, в первую очередь за счет уменьшения окисления белка. Фактически происходит перераспределение окислительных процессов: доля окисляемых белков снижается, а доля жиров возрастает.

[ Под влиянием пантотената потенцируются эффекты инсулина и снижается уровень глюкозы в крови. Это способствует синтезу и выбросу соматотропного гормона гипофизом. Под влиянием СТГ резко усиливаются процессы синтеза белка.

[ Пантотенат усиливает процессы стероидогенеза и образования эндогенных андрогенов – дигидроэпиандростерона и тестостерона, которые также усиливают синтез белка.

[ Пантотенат увеличивает абсорбцию ионов калия в кишечнике и его поступление в мышцы. Ионы калия участвуют в процессах реполяризации мышц и обеспечивают эффективные мышечные сокращения.

Установлено, что прием пантотената повышает общую переносимость физических нагрузок и выносливость, способствует приросту мышечной ткани.

Показания для применения. Несмотря на такое многообразие эффектов нет научно обоснованных показаний для применения пантотената: его дефицит у человека не описан, а у животных воспроизведен только экспериментально.

В настоящее время его применяют эмпирически при следующих состояниях:

· Паралитическая форма кишечной непроходимости (например, у послеоперационных больных). Назначают по 300 мг каждые 6 часов внутрь или внутримышечно. Курс лечения до 2 месяцев.

· Лечение хронической надпочечниковой недостаточности. Применяют внутрь по 200-400 мг 1-2 раза в день. Показано, что введение пантотената таким пациентам резко увеличивает количество в моче 17-кетостероидов (косвенный признак усиления функции коры надпочечников).

· В спортивной медицине пантотенат применяют в период интенсивных тренировочных нагрузок (предсоревновательная подготовка и участие в соревнованиях) в дозах от 400 до 2000 мг/сут.

НЭ: Иногда при приеме пантотената возникает тошнота, рвота, изжога.

ФВ: порошок для приготовления растворов; таблетки по 100 мг; раствор 20% в ампулах по 2 мл.

Никотиновая кислота (Nicotinic acid, Niacin, Vitamin PP) Ниацин – генерический собирательный термин, который обозначает как саму никотиновую кислоту, так и никотинамид. В настоящее время рекомендуют пользоваться именно этим названием витамина РР, поскольку слова «никотиновая кислота» достаточно часто ассоциируются у пациентов с никотином, содержащимся в табаке. Такие ассоциации могут вызвать неадекватное отношение пациента к лечению, тем более, что на самом деле ничего общего между алкалоидом табака и никотиновой кислотой нет.

Пищевая роль. В пище свободная форма ниацина встречается в очень малых количествах. Бóльшая часть ниацина находится в составе НАД и НАДФ, а также в виде эфирных комплексов с углеводами (ниацетин) и пептидами (ниациногены), которые содержатся в злаках и имеют крайне низкую биодоступность. Наиболее важными пищевыми источниками ниацина являются мясо (печень), рыба, бобовые, некоторые орехи (арахис) и злаковые. Кофе и чай также содержат этот витамин в приемлемых количествах. При обжаривании зеленый кофейных зерен тригонеллин (1-метил-никотиновая кислота) превращается в никотиновую кислоту.

В кукурузе и маисе ниацин содержится в достаточно большом количестве, но при этом он связан с углеводами в плохоусваиваемый ниацетин. Однако, в странах Центральной Америки, Мексике при изготовлении маисовых лепешек мука подвергается щелочной обработке (например, известковой водой), которая приводит к высвобождению ниацина и его биодоступность резко возрастает.

Суточная потребность в ниацине составляет 15-20 мг или 6,6 мг на 1000 ккал пищи (но не менее 13 мг/сут). Следует учитывать, что ниацин – витамин, который может самостоятельно синтезироваться в организме человека. Его предшественником является незаменимая аминокислота триптофан, которая при участии витамина В₆ трансформируется в хинолиновую кислоту, а затем, через ряд стадий в НАД (см. схему 3). Установлено, что 60 мг триптофана позволяют синтезировать 1 мг ниацина (т.н. ниациновый эквивалент). В связи с этим по мнению ряда экспертов можно питаться продуктами вообще лишенными ниацина, поскольку белок содержит »1% триптофана и диета, включающая более 100 г белка позволит обеспечить организм 1000 мг триптофана или 16,6 мг ниацинового эквивалента.

МД: Витаминное действие ниацина связывают с образованием из него в организме НАД (никотинамидаденин динуклеотида) и НАДФ (никотинамидаденин динуклеотид фосфата).

Схема 3. Образование активных форм витамина РР. ФРПФ – фосфорибозил пирофосфат, ПФ – пирофосфат, глн – глутамин, глу – глутаминовая кислота.

ФК: Ниацин при введении внутрь быстро всасывается в желудке и начальных отделах двенадцатиперстной кишки. Ниацин единственный из витаминов, который всасывается одновременно двумя механизмами – облегченным транспортом при помощи переносчика и водной диффузией. После абсорбции в кровь ниацин быстро депонируется в печени и эритроцитах (эритроцитарное депо содержит запасы, обеспечивающие потребность организма в течение »30 сут, печень »50-60 сут).

ФЭ:

1. В настоящее время известно более 200 ферментов, кроферментами которых являются НАД и НАДФ. В форме НАД ниацин обеспечивает катаболические реакции (распад гликогена, окисление глюкозы) и работу дыхательных цепей. В форме НАДФ ниацин обеспечивает анаболические процессы – синтез белка, липидов, холестерина и стероидных гормонов.

2. Обеспечивает работу фермента поли-АДФ-рибозил трансферазы, который принимает участие в репарации и репликации ДНК, дифференцировке клеток (особенно кроветворного ряда).

3. Ниацин оказывает антиагрегантное действие (тормозит агрегацию тромбоцитов за счет уменьшения продукции тромбоксана А₂ и выброса простациклина из эндотелия), повышает активность фибринолитической системы. При парентеральном введении он расширяет артериолы. Более подробно данный эффект ниацина охарактеризован в обзоре, посвященном средствам, влияющим на свертывание крови.

4. Ниацин участвует в реактивации родопсина после завершения акта фоторецепции. Он обеспечивает переход транс-формы ретинола в его цис-форму.

5. В больших (не витаминных) дозах ниацин оказывает гиполипидемическое действие – снижает синтез ЛПОНП и увеличивает включение холестерина в антиатерогенные ЛПВП. Более подробно данный эффект ниацина обсуждается в разделе, посвященном гиполипидемическим средствам.

Применение. Как витаминное средство ниацин следует применять только по следующим двум показаниям:

1. Лечение авитаминоза – пеллагры. Пеллагра представляет собой симптомокомлекс, который включает синдром «трех Д – деменции, диареи и дерматита»:

[ Деменциальный синдром – проявляется возникновением приступов необьяснимой тоски, ухудшения памяти, головных болей, бессонницы, онемения и парестезий конечностей. В последующем (через 2-3 года) появляются слуховые и обонятельные галлюцинации, эпилептиформные припадки.

[ Диарейный синдром – диарея, сопровождающаяся стоматитом, глосситом, слюнотечением, тошнотой и рвотой.

[ Дерматит – на коже рук, ног и лица появляются высыпания, которые напоминают солнечные ожоги, в последующем высыпания чернеют, подсыхают в виде корочек и трескаются.

Для лечения пеллагры ниацин применяют в дозе 200-500 мг/сут, разделенной на 2 приема внутрь или внутримышечно. Улучшение наступает через 24-48 часов (хотя дерматит может сохраняться в течение нескольких недель).

2. Лечение болезни Хартнупа – рецессивное наследственное заболевание, при котором нарушается абсорбция триптофана. Ниацин назначают в дозе 25-100 мг/сут внутрь.

Кроме этих показаний ниацин применяют для лечения следующих патологий в дозах, которые отличаются от физиологических витаминных доз:

· Лечение дислипопротеинемий и атеросклероза – по 3,0-9,0 г/сут по специальной схеме.

· Лечение облитерирующих заболеваний периферических сосудов (эндартериит, тромбангиит) и состояний, сопровождающихся повышенным риском тромбоза – вводят внутримышечно или внутривенно по специальной схеме. (Подробнее данные показания и режимы дозирования обсуждаются в соответствующих разделах.)

НЭ: Быстрая абсорбция ниацина из ЖКТ или его парентеральное введение вызывают выброс гистамина из депо и активацию кининовой системы плазмы. У 50% пациентов это приводит к появлению весьма неприятного симптомокомплекса:

· Падение АД с появлением эпизодов головокружения;

· Покраснение верхней половины туловища, крапивница, кожный зуд, зуд и жжение при мочеиспускании;

· Увеличение секреции желудочного сока, боли в эпигастральной области, изжога.

Данных симптомов можно избежать, если начать прием ниацина с минимальных доз (12,5 мг/сут) и постепенно на 12,5 мг/сут повышать дозу до достижения желаемой. За 30 мин до приема ниацина можно назначить 250-300 мг ацетилсалициловой кислоты или Н₁-гистаминоблокатор, которые также уменьшат выраженность данного симптомокомплекса.

При длительном применении высоких доз ниацина могут появиться следующие симптомы:

· Со стороны ЖКТ: анорексия, рвота, язвенные поражения, диарея, нарушение функции печени (повышение уровня трансминаз). Полагают, что гепатотоксический эффект высоких доз ниацина связан с тем, что он обедняет гепатоциты метильными радикалами (происходит интенсивное включение метила в процессы биосинтеза и уровень его доноров в клетке падает, способствуя развитию жировой дистрофии). Чтобы предотвратить или ослабить нежелательное воздействие ниацина на печень при использовании его высоких доз рекомендуют одновременно назначать доноры метильных групп – метионин, холина хлорид, L-карнитин;

· Со стороны сердечно-сосудистой системы: мерцательная аритмия;

· Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперурикемия;

· Со стороны кожи: acantosis nigricans – появление на коже ног черных пятен, покрытых «бархатными» ворсинчатыми выростами.

ФВ: порошок, таблетки по 50, 100, 500 мг; раствор 0,1% в ампулах по 1 мл.

Никотинамид (Nicotinamide) Амид никотиновой кислоты (ее витамер). По механизму действия и витаминной активности полностью идентичен ниацину.

В отличие от никотиновой кислоты не оказывает сосудорасширяющего действия, не влияет на обмен холестерина и синтез липопротеинов.

Никотинамид переносится лучше, чем ниацин, поскольку он не вызывает рилизинга гистамина и активации кининовой системы. При его применении редко возникает падение артериального давления, появление кожной сыпи и зуда.

ФВ: таблетки по 15, 25 и 50 мг; раствор 1 и 2,5% в ампулах по 1 и 2 мл.

Пиридоксина гидрохлорид (Pyridoxine hydrochloride, Vitamin B₆) Витамин В₆ существует в форме 3 витамеров, отличающихся заместителями в 4-ом положении пиридинового кольца: пиридоксин (С₄ гидроксиметил), пиридоксаль (С₄ формил) и пиридоксамин (С₄ метиламин). В печени человека эти витамеры могут переходить один в другой.

Пищевая роль. Суточная потребность в витамине В₆ составляет 2 мг для мужчин и 1,6-2,2 мг для женщин. Поскольку биологическая роль витамина тесно связана с обменом белка, то рекомендуемое количество витамина составляет 0,016-0,032 мг/г белка пищи.

Витамин В₆ широко распространен в продуктах питания – животные продукты содержат пиридоксаль и пиридоксамин, растительные – пиридоксин. Наиболее богаты витамином В₆ следующие пищевые продукты:

Источник	Содержание мг/100 г массы
Семена подсолнечника Пшеничные отруби Куриная грудинка Соевые бобы Грецкие орехи Авокадо Картофель	0,997 0,903 0,700 0,627 0,535 0,443 0,394

МД: В печени все витамеры пиридоксина трансформируются в пиридоксаль, который подвергается фосфорилированию в коферментную форму – пиридоксаль фосфат. Присоединение кофермента к апобелку фермента происходит после того, как пиридоксаль фосфат образует основание Шиффа, которое фиксируется к e-аминогруппам остатков лизина в белке ферменте.

ФК: Пиридоксин хорошо всасывается при введении внутрь или парентерально причем процесс абсорбции витамина в тонком кишечнике происходит путем пассивной диффузии и не является насыщаемым. Транспорт пиридоксина в крови протекает в связанном с альбуминами и гемоглобином эритроцитов состоянии. Основным депо пиридоксина в организме являются скелетные мышцы, которые содержат 80-90% всего пиридоксина организма.

Выведение пиридоксина происходит с мочой в форме неактивной пиридоксовой кислоты. Период полуэлиминации составляет 25-33 дня.

ФД: В настоящее время известно более 100 ферментов, использующих пиридоксаль фосфат в качестве кофермента. Основными являются трансаминазы, которые обеспечивают переаминирование a-кетокислот и синтез заменимых аминокислот.

1. В мышцах пиридоксаль фосфат входит в состав гликогенфосфорилазы и обеспечивает гликогенолиз.

2. Пиридоксаль фосфат входит в состав кинурениназы – фермента, который обеспечивает синтез из триптофана витамина РР.

3. Пиридоксаль фосфат обеспечивает работу декарбоксилаз в периферических тканях и ЦНС. Под влиянием этих ферментов происходит синтез основных центральных медиаторов:

[ Глютаминовая кислота трансформируется в ГАМК;

[ Тирозин трансформируется в дофамин и норадреналин;

[ Триптофан переключается с кинуренинового пути метаболизма в ЦНС на серотониновый и трансформируется в серотонин (5-гидрокси-триптамин). Кинуренины являются возбуждающими медиаторами, тогда как серотонин выступает в роли тормозного.

Таким образом, витамин В₆ принимает участие в регуляции возбудимости ЦНС.

4. Пиридоксаль фосфат стимулирует синтез d-аминолевулиновой кислоты порфиринового кольца гема, увеличивает синтез сидерофиллина – железо-связывающего белка костного мозга.

5. Пиридоксаль фосфат связывается с e-аминогруппами лизина на поверхности тромбоцитов и фибриногена, вызывая тем самым замедление свертываемости крови и агрегации тромбоцитов.

6. Пиридоксаль фосфат связывается с e-аминогруппами лизина в аллостерических центрах рецепторов для стероидных гормонов (эстрогенов, андрогенов, гестагенов и кортикостероидов), препятствуя их транслокации в ядро клетки и реализации эффекта этих рецепторов.

Применение и режимы дозирования. Дефицит пиридоксина в изолированной форме практически не встречается: уживотных авитаминоз удавалось воспроизвести только экспериментальным путем, у человека описано всего 3 случая изолированного авитаминоза. В настоящее время пиридоксин применяют при следующих состояниях:

· Лечение гипохромной сидероахристической анемии. При этой форме анемии имеется дефицит синтазы d-аминолевулиновой кислоты и нарушается синтез протопорфиринового кольца гема. В результате, несмотря на высокий уровень железа в организме, оно не может включиться в гем и количество гемоглобина в эритроцитах падает (цветовой показатель крови снижается менее 0,8). Пиридоксин назначают по 50-200 мг/сут.

· Лечение пиридоксин-зависимого судорожного синдрома у детей. Это наследственная патология, при которой нарушено декарбоксилирование глютаминовой кислоты в ГАМК (дефект декарбоксилазы глютаминовой кислоты). У таких детей через 2-4 часа после родов возникают тонико-клонические судороги, которые практически не устраняются обычными противосудорожными средствами. Пиридоксин назначают по 5-10 мг/сут длительно (до 3-5 лет).

· При лечении изониазидом, гидралазином, циклосерином и D-пеницилламином часто возникают нейротоксические реакции, которые связывают со способностью этих лекарственных средств нейтрализовать витамин В₆ в нейронах ЦНС, образуя с ним неактивные комплексы. Для предупреждения нейротоксического эффекта этих лекарств пиридоксин назначают из расчета 10:1 (т.е. на каждые 100 мг этих лекарств требуется 10 мг пиридоксина в сутки).

· Эмпирически пиридоксин применяют у женщин, которые плохо переносят оральные контрацептивы. Использование пиридоксина в дозе 50 мг/сут позволяет устранить нейротоксические эффекты контрацептивов: повышенную возбыдимость, головные боли, нарушения сна.

НЭ: В обычных дозах пиридоксин практически не вызывает нежелательных эффектов. Однако, следует помнить, что он усиливает синтез дофамина в ЦНС (который выполняет роль пролактостатина) и, поэтому, он может остановить лактацию у кормящих матерей.

Пиридоксин несовместим с приемом леводопы у больных синдромом Паркинсона. За счет активации декарбоксилаз ЖКТ и печени пиридоксин будет вызывать практически полное разрушение леводопы еще до того, как она проникнет в ЦНС.

Длительный прием больших доз пиридоксина может быть причиной двух весьма редких осложнений:

[ Развития «пиридоксиновой зависимости» - генетически обусловленного состояния, которое возникает при длительном введении пиридоксина в дозе 100-200 мг/сут. При этом организм теряет чувствительность к физиологическим дозам витамина и попытка отменить пиридоксин вызывает картину тяжелого авитаминоза (себорея, глоссит, спутанность сознания, задержка роста и развития, анемия, судороги). Описанные в медицинской литературе 3 случая В₆ авитаминоза как раз и являются примерами такой «зависимости». Они возникли у детей, матери которых принимали в течение беременности высокие дозы пиридоксина.

[ Введение пиридоксина в мега-дозах (200-2000 мг/сут) может вызвать тяжелую сенсорную нейропатию – онемение кистей и стоп, появление в них чувства сдавления.

ФВ: таблетки по 2, 5 и 10 мг; раствор 1 и 5% в ампулах по 1 мл.

Аскорбиновая кислота (Ascorbinic acid, Vitamin C) Интересно отметить, что аскорбиновая кислота выполняет роль витамина только у приматов, морских свинок, летучих мышей-крыланов, воробьев и краснобрюхих дроздов. Все другие животные способны синтезировать эту кислоту из глюкозы.

Пищевая роль. Аскорбиновая кислота содержится как в продуктах растительного, так и животного происхождения. Основными источниками витамина С являются:

Источник	Содержание мг/100 г массы
Черная смородина Капуста брокколи Брюссельская капуста Цветная капуста Земляника Лимоны Грейпфруты Ананасы	70-163 90-150 50-90 40-90 50-80 28-48 20-40

Суточная потребность в витамине С составляет 30-60 мг. Общее количество витамина С в организме составляет 1500 мг (но при чрезмерном поступлении витамина в организм его депо может увеличиваться до 2500 мг). Запасов депо хватает на 30-45 дней.

МД: В организме аскорбиновая кислота превращается частично в дигидроаскорбиновую кислоту и при этом образуется окислительно-восстановительная система, которая способна переносить водород в различных биохимических реакциях.

ФК: Аскорбиновую кислоту вводят внутрь, внутримышечно (лучше совместно с новокаином или лидокаином) и внутривенно. Всасывание аскорбиновой кислоты в полости рта происходит пассивно, в кишечнике – при помощи активного транспорта, сопряженного с переносом глюкозы. Если аскорбиновую кислоту вводят в физиологических дозах (30-60 мг/сут) ее биодоступность близка к 100%. В фармакологических дозах (75-180 мг/сут) биодоступность падает до 70-90%, а при дальнейшем повышении дозы уменьшается до 50%.

В крови аскорбиновая кислота транспортируется в связанном с лейкоцитами и тромбоцитами состоянии. Наибольшие количества аскорбиновой кислоты накапливаются в гипофизе, надпочечниках, хрусталике глаза и печени. Выводится аскорбиновая кислота почками, после превращения внеактивную дикетогулоновую, а затем щавелевую кислоту. Период полуэлиминации ее составляет 12,8-29,5 сут.

ФЭ:

1. Аскорбиновая кислота поддерживает в восстановленном состоянии металллы простетических групп металлоферментов, которые принимают участие в следующих процессах:

[ Синтез коллагена. Аскорбиновая кислота восстанавливает железо в активном центре пролилгидроксилазы и медь в активном центре лизилгидроксилазы. Эти ферменты гидроксилируют остатки пролина и лизина в молекулах протоколлагена и это обеспечивает посттрансляционную стабилизацию третичной структуры коллагеновой цепи.

[ Синтез L-карнитина. Аскорбиновая кислота обеспечивает гидроксилирование триметил-лизина в процессе синтеза L-карнитина – основного переносчика жирных кислот через митохондриальную мембрану для последующего их b-окисления.

[ Синтез нейромедиаторов. Аскорбиновая кислота обеспечивает работу гидроксилаз, которые синтезируют норадреналин из дофамина и серотонин из триптамина в ЦНС.

[ Синтез стероидных гормонов. Аскорбиновая кислота обеспечивает работу цитохромов Р₄₅₀, участвующих в биосинтезе стероидов (окисление в 7a-положении).

2. Аскорбиновая кислота обеспечивает протекание следующих восстановительных реакций:

[ Восстановление Fe³⁺ в Fe²⁺ в процессе абсорбции.

[ Восстановление фолиевой кислоты до активной тетрагидрофолиевой кислоты.

3. Показано, что аскорбиновая кислота стимулирует образование циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ), простагландинов.

4. Под влиянием аскорбиновой кислоты усиливается синтез иммуноглобулинов, лизоцима и интерферонов.

Применение и режимы дозирования. Пожалуй ни один из витаминов не имеет столь широких и столь же, зачастую, необоснованных показаний для применения, как аскорбиновая кислота.

В 1973 г. L. Pauling предложил использовать мега-дозы витамина С (3-4 г/сут) для лечения простудных заболеваний, вирусных инфекций и повышения иммунитета. Однако, на протяжении более чем 10 лет исследователи получали весьма противоречивые результаты в отношении влияния витамина С на течение простудных заболеваний. В 1979 г.было проведено двойное слепое исследование[14] применения витамина С в дозе 1-4 г/сут для повышения иммунитета. Было убедительно доказано, что эффект аскорбиновой кислоты не отличается от эффекта плацебо.

В 1989 г. G. Block и M. Menkes опубликовали обзор, в котором привели данные о возможной роли витамина С в профилактике онкологических заболеваний за счет его способности подавлять перекисное окисление и повышать иммунитет. Кроме того, аскорбиновая кислота позволяет предотвратить образование нитрозаминов (сильных канцерогенов) в ЖКТ, стимулирует работу микросомальных ферментов, разрушающих ксенобиотики. Современные исследования, однако, весьма скромно оценивают роль витамина С в онкологии. В большинстве проведенных к настоящему времени исследований введение витамина С лицам из групп онкологического риска осуществлялось в виде коррекции рациона питания, поэтому до сих пор неясно, что же оказывало протективный эффект – введение витамина С или же нормализация рациона питания.

В 1982-1987 гг. появилась серия публикаций, пропагандировавших применение витамина С для профилактики и лечения атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний. Считалось, что за счет улучшения работы микросомальных систем печени избыток холестерина может быть преобразован в желчные кислоты и удален из организма, а структура сосудистой стенки, под влиянием витамина С, восстановится. Однако, параллельно с этими исследованиями был опубликован ряд работ, в которых авторы не обнаружили никакой связи между приемом витамина С и снижением риска сердечно-сосудистой патологии. В связи с этим, в настоящее время влияние витамина С на кардиоваскулярную патологию считается недоказанным.

В настоящее время доказанными можно считать только следующие показания для применения витамина С:

· Лечение авитаминоза (цинга, скорбýт). Клинические проявления цинги возникают если уровень аскорбиновой кислоты в организме падает менее 300 мг. Основные проявления цинги включают повышенную склонность к кровотечениям и кровоизлияниям, вследствие дефицита коллагена сосудистой стенки – возникают подкожные, перифолликулярные (вокруг волосяных мешочков), межмышечные, околосуставные и поднадкостничные кровоизляния, кровоточивость десен, выпадение волос и зубов. Кровоизлияния в суставы и под надкостницу резко ограничивают подвижность больного, вызывают мучительные боли. Заболевание сопровождается общей слабостью, усталостью, депрессией. Смерть наступает от кровоизлияния в мозг. Аскорбиновую кислоту назначают в дозе 500-1500 мг/сут.

· В послеоперационном периоде и при общирных разможженных ранах применение аскорбиновой кислоты в дозе 500-1000 мг/сут позволяет ускорить формирование рубца.

· Аскорбиновая кислота в дозах 1-2 г/сут применяется у пациентов с хронической надпочечниковой недостаточностью для стимуляции синтеза кортикостероидов.

· Аскорбиновая кислота в дозе 1,0 г 3-4 раза в сутки применяется для закисления мочи у пациентов с инфекциями нижних отделов мочевыводящих путей (при этом устраняются дизурические явления и повышается чувствительность возбудителей к химиотерапии).

НЭ: Аскорбиновая кислота – малотоксичное соединение, как правило хорошо переносится. Нежелательные эффекты возникают при ее применении в дозе более 1,0 г/сут и включают:

1. Гипергликемию – связанную с конкуренцией витамина С и глюкозы за транспортные механизмы, а также с подавлением секреции инсулина под влиянием дигидроаскорбиновой кислоты.

2. Оксалурию с образованием оксалатных кальциевых камней в почках.

3. Использование больших доз аскорбиновой кислоты во время применения оральных контрацептивов может привести к неэффективной контрацепции, если по каким-либо причинам прием витамина С будет внезапно прекращен. Это связано с тем, что прекратится дополнительный синтез эстрогенов, который ситмулировала аскорбиновая кислота и их уровень в крови женщины резко уменьшится.

ФВ: таблетки по 50, 100, 500 и 1000 мг; растворы 5 и 10% в ампулах по 1 и 2 мл.

Рутин (Rutin, Rutoside) Представляет собой группу флавоноидов. Естественными флавоноидами являются рутин и пентаоксифлавон – кверцетин, который представляет собой лишенный сахаристой части рутин. Некоторые из авторов рассматривают пентаоксифлавон как витамин С₂. В настоящее время получены полусинтетические витамеры рутина – венорутон (троксевазин).

Витаминная роль флавоноидов до настоящего времени вызывает занчительные сомнения. В 1986 г. American Medical Association в руководстве «Drug Evaluations» указывало, что «В препаратах поливитаминов включение компонентов, ценность которых не доказана – холина, метионина, лецитина, биофлавоноидов, инозитола – безосновательно.» Поэтому в настоящее время за рубежом биофлавоноиды рассматривают не как лекарственное средство, а как биологически активную добавку к пище.

МД и ФД: Рутин способствует восстановлению дигидроаскорбиновой кислоты в аскорбиновую кислоту и защищает ее от инактивации в дикетогулоновую кислоту.

Под влиянием рутина несколько улучшается синтез коллагена и тонус венозной стенки.

Рутин способен инактивировать супероксидный и гидроксидный радикалы в водной фазе. Полагают, также, что рутин снижает активность липоксигеназы и тормозит синтез лейкотриена В₄ (хемоаттрактанта). Это приводит к снижению миграции нейтрофилов в очаг воспаления.

Применение и режим дозирования. Авитаминоз Р в клинической практике не описан, воспроизвести его у лабораторных животных изолированно (без цинги) невозможно.

Единственным применением витамина Р в настоящее время остается симптоматическое лечение варикозной болезни вен нижних конечностей, геморроя и хронической венозной недостаточности. Рутин назначают внутрь по 30-60 мг 1-2 раза в день и местно, на область варикозных узлов в виде геля 2 раза в день.

НЭ: не описаны.

ФВ: таблетки по 20 и 50 мг; гель 2% в тубах по 40,0.

ВИТАМИНОПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА

ФЭ: 1. Обеспечивает синтез креатинфосфата в мышцах. 2. Способствует утилизации лактата в печени и подавляет гликогенолиз, сохраняя тем самым пул гликогена печени и…

ПОЛИВИТАМИННЫЕ СРЕДСТВА

Создание таких препаратов должно базироваться на рекомендациях Национальных институтов питания или других уполномоченных организаций по разработке… Витаминные комплексы – препараты, содержащие не более 3 витаминов, не… Поливитамнные препараты – лекарственные комплексы витаминов, содержащие не менее 4 витаминов и включающие как…

Классификация витамин-содержащих препаратов

I. Витаминные комплексы: аевит, антиоксикапс, мильгамма.

II. Поливитаминные препараты:

1. Поливитамины без минеральных добавок: аэровит (Россия), ундевит (Россия), гендевит (Россия), декамевит (Россия), макровит (Словения), пиковит (Словения).

2. Поливитамины с микро- и макроэлементами: матерна (Канада), дуовит (Словения), мульти-табс классик, макси, малыш, юниор (Дания), олиговит (США, Россия), прегнавит (Герамния), гравитус (Белоруссия).

3. Поливитамины с микроэлементами и БАД:

A. Авитон – витамины группы В, С, микроэлементы, гидролизат дрожжей;

B. Амитон – витамины группы В, С, микроэлементы, гидролизат кератина;

C. Инолтра – витамины группы В, С, D, Е, микроэлементы, гидролизат хряща;

D. Потенциал-Форте – витамины группы В, Е, гидролизат моллюсков, экстракты трав (жень-шень, йохимбе, дамиана, корейский перец и др.);

E. Супер Система-Шесть – витамины группы В, А, С, микроэлементы, экстракты зеленого чая, колы, спирулины, бромелайна и др.

F. Цыгапан – витамины группы В, А, С, микроэлементы, порошок рогов северного оленя.

Необходимо придерживаться следующих принципов применения витаминных препаратов:

1. Моновитаминотерапию и терапию витаминными комплексами следует проводить строго по научно обоснованным показаниям, для лечения авитаминозов. Недопустимо применять эти средства с целью «стимуляции иммунитета, повышения общего тонуса, улучшения самочувствия или работоспособности».

2. Поливитаминные препараты должны использоваться для профилактики гиповитаминозов у здоровых или больных лиц только при том условии, что рацион их питания в силу объективных причин нельзя сделать полноценным. Т.е. дефицит витаминов и профилактика гиповитаминоза должны проводится путем нормализации рациона питания и только в том случае, если сделать это невозможно, могут быть применены поливитамины. К таким группам относятся:

[ Лица, которые получают с пищей менее 1500 ккал/сут и недостаточное количество витаминов.

[ Лица, страдающие воспалительными заболеваниями кишечника или принимающих лекарственные средства, которые нарушают абсорбцию витаминов.

[ Лица, злоупотребляющих алкоголем (он вызывает уменьшение содержания в организме витаминов В₁, В₂, В₆, В_С, С).

[ Лица со строгой вегетарианской диетой.

3. Витамины следует вводить энтерально. Витамины – естественные компоненты продуктов питания и в ходе эволюции для их усвоения сформировались специальные механизмы, которые обеспечивают включение витаминов в обмен веществ с минимальными потерями и максимально быстро. Парентеральное введение витаминов нефизиологично и должно применяться только в том случае, если энтеральный путь введения недоступен или не принесет желаемого эффекта.

4. Витаминные препараты лучше принимать во время еды, тем самым будет обеспечено введение витаминов одновременно с их естественными спутниками – природными питательными веществами. Кроме того, при этом будет снижаться риск развития реакций гиперчувствительности.

5. Препараты поливитаминов должны содержать не менее 5-6 витаминов, взятых в их суточной норме. Чрезмерно заниженные дозировки витаминов не дадут желаемого эффекта, а чрезмерно завышенные дозировки жирорастворимых витаминов могут оказать токсическое действие (у водорастворимых – бессмысленны, т.к. за редким исключением не будут усваиваться организмом). Следует помнить и объяснять пациентам, что нельзя, приняв одну таблетку витаминного препарата «получить запас витамина на месяц».

Например, весьма популярный витаминный комплекс аевит содержит дозы витаминов А и Е, которые в 30 и 10 раз соответственно превышают суточную норму. У беременных женщин такие мега-дозы витамина А могут привести к тератогенному воздействию на плод.

Рекламируемый как средство для снижения массы тела комплекс Супер Система-Шесть содержит 5 суточных норм витамина В₆, 2 суточных нормы витамина В_С, 3 суточных нормы биотина. Избыточные количества витаминов будут выводиться с мочой и фактически пациент будет нерационально расходовать финансовые средства. Липолитическое же действие препарата отчасти объясняется просто содержанием экстракта орехов колы и чая, которые включают кофеин, теобромин и коланин.

6. Поливитаминные комплексы предпочтительнее приобретать у производителей, страны которых расположены в том же климатическом поясе, что и страна в которой проживает потребитель. Это связано с тем, что суточные нормы витаминов у жителей тропического и умеренного поясов значительно отличаются. Для жителей Беларуси наиболее адекватными будут комплексы разработанные фармацевтическими концернами России, Украины, стран Восточной Европы, Скандинавии, Канады.

 

Таблица 5. Сравнительная характеристика поливитаминных препаратов (по витаминному компоненту).

	A, МЕ	K, мкг	E, мг	D, МЕ	B1, мг	B2, мг	PP, мг	B5, мг	B6, мг	BC, мкг	B12, мкг	C, мг	H, мкг	Сут. доза	Цена† СД, $
Сут потребность	3000-5000		12-30		1-2	1,5-3	15-20	10-12	1,6-2,0	200-400	2-4	30-60	30-100
Аэровит‡		-		-									-	1 табл	0,02
Ундевит‡		-		-									-	1 др	0,01
Гендевит		-			1,5	1,5							-	1 др	0,01
Декамевит‡		-		-				-					-	1 табл	0,03
Макровит		-			0,5	0,6				-			-	2-3 паст	0,11
Пиковит		-	-		0,25	0,3		1,2	0,3		0,2		-	5 паст	0,33
Дуовит		-				1,2							-	1 табл	0,05
Олиговит		-	12,5						2,5	-	2,5		-	1 табл	0,09
Центрум					1,5	1,7								1 табл	0,16
Мульти-табс классик		-			1,4	1,6							-	1,5 табл	0,12
Юникап М		-	-		2,5	2,5			0,5	-			-	1 табл	0,13
Витус М	3166*	-		-						-	-		-	1 табл	0,07
Гравитус	3166*	-												1 табл	0,09

Примечание: В₅ – пантотеновая кислота;

^* - содержание суммарно по ретинолу и b-каротину;

^† - цена суточной дозы рассчитана исходя из данных о стоимости препаратов, опубликованных на сайтах www.pharmindex.ru и www.apt.by (в качестве средней взята мода, т.е. наиболее часто встречающаяся стоимость препарата в аптечной сети) в августе 2003 г.

^‡ - содержат также рутин, как витаминный компонент

Таблица 5 (продолжение). Сравнительная характеристика поливитаминных препаратов (по минеральному компоненту).

	Ca2+, мг	PO43-, мг	Mg2+, мг	K+, мг	Fe2+, мг	Zn2+, мг	Cu2+, мг	Se4+, мкг	I-, мкг	Cr6+, мкг	Mn6+, мг	Mo6+, мкг	Ni2+, мкг	Sn4+, мг	Si4+, мг	V4+, мкг
Сут потребность			270-400	820-2700	10-12		1,5-3	40-70		50-200	2-5	75-250	100-300		21-46	10-100
Аэровит	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Ундевит	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Гендевит	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Декамевит	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Макровит	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Пиковит	12,5		-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Дуовит				-				-	-	-			-	-	-	-
Олиговит†		140,6		2,5		0,75	0,5	-	-	-	0,5		-	-	-	-
Центрум											2,5			0,01	0,01
Мульти-табс классик	-	-		-							2,5	-	-	-	-	-
Юникап М		-				-		-		-		-	-	-	-	-
Витус М		0,0077		0,03		2,4	0,4			-	1,2		-	-	-	-
Гравитус*				4,5		0,5	-			-	0,5		-	-	-	-

Примечание: ^* - содержит также 1 мкг ионов кобальта

† - содержит также 500 мкг ионов фтора и 50 мкг ионов кобальта

7. Каждые 3-6 месяцев следует проводить смену витаминного препарата. Это связано с тем, что при длительном регулярном приеме биодоступность витаминов данного комплекса постепенно снижается, вследствие привыкания к нему.

В таблице 5 представлена сравнительная характеристика поливитаминных препаратов по их витаминному, минеральному компоненту и стоимости суточной дозы.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОЦЕССЫ ТКАНЕВОГО ДЫХАНИЯ

Общие представления о физиологии и патофизиологии тканевого дыхания.

Субстраты окисления. Основными субстратами окисления в организме являются углеводы (глюкоза и… · Углеводы – осмотически активные молекулы, они легко приобретают гидратную оболочку, что не позволяет создавать их…

Таблица 6. Мишени воздействия активных форм кислорода и их значение.

Макромолекулы-мишени	Физиологическая роль	Патофизиологическая роль
Гиалуроновая кислота. Под влиянием АФК происходит образование эндоперикисей кислоты и разрыв ее цепей на мелкие фрагменты	Обеспечивает миграцию макрофагов из сосудов к очагу воспаления или инфекции.	Вызывает деградацию суставных хрящей, развитие артритов и артрозов
Нуклеиновые кислоты. АФК вызывают модификацию остатков азотистых оснований: · тимин → тимин-гликоль · метилурацил → 5-гидрокси-метилурацил · гуанин → 8-гидроксигуанин Такая модификация приводит либо к аномальным разрывам ДНК, либо к неправильному спариванию оснований.		Активация онкогенов, канцерогенный эффект.
Белки. Происходит модификация остатков аминокислот: · метионин → метионин-сульфоксид; · пролин → дециклизация с разрывом пептида и образованием глутаминовой кислоты	· Инактивация экзотоксинов бактерий; · Нарушение метаболизма у бактерий.	Окисление долгоживущих белков хрусталика (кристаллина, вителлина и др.) с развитием катаракты.
Липиды. Окисление ненасыщенных связей с образованием эндоперикисей, которые в последующем распадаются на алифатический углеводород, малоновый диальдегид и короткоцепочечную жирную кислоту.	· Синтез эйкозаноидов: простагландинов, лейкотриенов. · Инактивация бактериального липополисахарида (эндотоксина).	· Окисление ЛПОНП и ЛПНП с повышением их атерогенности. · Окисление липидов мембран в очаге ишемии после восстановления кровотока и рост зоны инфаркта («реперфузионное повреждение»).

Система, при помощи которой клетки сдерживают процесс перекисного окисления в допустимых физиологических границах называется системой антиоксидантов. Различают 2 группы антиоксидантов:

1. Антиоксиданты, которые непосредственно нейтрализуют АФК:

[ Супероксиддисмутаза, простагландины Е₂ и D₂ – нейтрализуют супероксидный радикал в реакции: О₂^•+ 2Н⁺ → О₂+Н₂О₂.

[ Каталаза, глутатион-пероксидаза (при участии восстановленной формы глутатиона) – нейтрализуют перекиси в реакциях:

2SH-Glu+Н₂О₂ → 2Н₂О+Glu-S-S-Glu;

2H₂O₂ → O₂+2H₂O.

[ Мочевина – нейтрализует гидроксильные радикалы.

2. Антиоксиданты, которые реактивируют окисленные макромолекулы:

[ Витамин Е, a-липоевая кислота, НАД, коэнзим Q₁₀ – восстанавливают эндоперекиси липидов.

[ Витамин С – восстанавливает мукополисахариды и белки.

[ Тиоредоксин, Глутаредоксин – ферменты, которые восстанавливают белки в реакциях:

;

.

[ Поли-АДФ-рибозил синтаза – фермент, который восстанавливает модифицированные азотистые основания в молекулах нуклеиновых кислот.

Макроэргические субстраты.

К макроэргическим субстратам относят молекулы АТФ, содержащие высокоэнергетические ангидридные связи, и некоторые другие молекулы, содержащие связи, энергия которых выше энергии связей АТФ, эти молекулы могут выступать в роли аккумуляторов энергии и отдавать ее АДФ путем субстратного фосфорилирования с образованием АТФ. В таблице 7 перечислены виды таких макроэргических молекул.

Таблица 7. Характеристика макроэргических молекул организма

Макроэргическая молекула	Энергия связи, ккал/моль	Локализация (депо)	Физиологическая роль
Фосфоенолпируват 1,3-Бисфосфоглицерат   Ацетилфосфат Фосфокреатин Фосфоаргинин АТФ	-14,8 -11,8   -11,3 -10,3 -9,1 -7,5	Печень, скелетные мышцы Эритроциты     Мышцы, миокард, мозг Мышцы беспозвоночных Все ткани	Глюконеогенез, липогенез Синтез 2,3-бисфосфоглицерата, обмен кислорода   Обеспечение работы Обеспечение работы Синтетические процессы, работа тканей

Определение понятий и классификация

Антиоксиданты – лекарственные средства, которые устраняют или тормозят чрезмерно активированные свободнорадикальные реакции и процессы перекисного окисления в организме.

Антигипоксанты – лекарственные средства, которые повышают устойчивость организма к кислородной недостаточности специфическим путем, т.е. путем активации гликолитических реакций получения энергии, нормализации транспорта электронов по дыхательным цепям. У этой группы лекарств антигипоксический эффект является доминирующим или же единственным в спектре их фармакологической активности.

От антигипоксантов следует отличать лекарственные средства с антигипоксическим эффектом. У этих средств антигипоксическое действие является только частью их фармакологической активности и связано, как правило, с их влиянием на процессы поступления кислорода в ткани. Например, антигипоксический эффект присутствует в спектре действия пентоксифиллина, но он не является доминирующим и связан с нормализацией микроциркуляции тканей в зоне ишемии.

Классификация лекарственных средств, влияющих на процессы тканевого дыхания:

I. Антиоксиданты: ионол (дибунол), оксиэтилметилпиридина сукцинат (мексидол), этилтиобензимидазола гидробромид (бемитил).

II. Антигипоксанты:

A. Предшественники АТФ: инозин, аденозин фосфат;

B. Аналоги креатинфосфата: фосфокреатин;

C. Коферменты дыхательной цепи: кокарбоксилаза, цитохром С;

D. Ингибиторы липолитического пути окисления: триметазидин, милдронат.

Ионол (Ionol, Dibunolum) МД: Ионол способен связывать и нейтрализовать супероксидные и гидроксидные радикалы, при этом образуются нетоксичные инертные соединения.

Применение и режимы дозирования.

1. Лечение рака или папилломатоза мочевого пузыря (в составе комбинированной терапии и как паллиативная терапия). Ионол связывает активные формы кислорода, образование которых резко возрастает при развитии злокачественных образований мочевого пузыря. Активные формы кислорода, воздействуя на окружающие опухоль здоровые клетки вызывают их повреждение и возникновение воспалительной реакции. Под влиянием ионола воспалительный процесс уменьшается и хирургический доступ к опухоли упрощается. Ионол вводят в виде внутрипузырных инстилляций. Для этого в промытый антисептическим раствором мочевой пузырь вводят 10 мл линимента ионола, разведенного в 25-30 мл 0,25-1,0% раствора новокаина или лидокаина. Пациент должен удерживать линимент в пузыре до очередного мочеиспускания, желательно не менее 2-3 часов. Для получения противосопалительного эффекта требуется 15-25 инстилляций. Следует помнить, что при прорастании опухоли через стенку пузыря, распаде опухоли введение ионола бессмысленно.

2. Лечение ожогов и отморожений I-II степени, лучевых язв и постлучевого дерамтита. Установлено, что основным повреждающим фактором при этих состояниях является образование в коже большого количества активных форм кислорода под влиянием перепада температур или радиоактивного протеолиза воды. Ионол применяют местно, нанося линимент на участок поражения 1 раз в день.

НЭ: Возможны зуд и жжение в месте аппликации.

ФВ: линимент 10% во тубах по 12,0 г.

Оксиэтилметилпиридина сукцинат (Oxyethytmethylpyridine succinate, Mexydol) Мексидол можно рассматривать как производное витамина В₆, лишенное витаминной активности. Он является солью янтарной кислоты и эмоксипина – достаточно широко применявшегося ранее антиоксиданта. Сочетание в мексидоле этих 2 компонентов привело к появлению у лекарства новых свойств.

МД: Мексидол связывает и нейтрализует супероксидный и гидроксидный радикалы в водной фазе клетки, при этом образуются малотоксичные инертные соединения.

ФК: Мексидол хорошо всасывается из ЖКТ и быстро переаспределяется из кровотока в органы и ткани. Метаболизм мексидола протекает в печени путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Выведение осуществляется почками.

ФЭ:

1. Антиоксидантный эффект. Мексидол предупреждает генерацию активных форм кислорода в водной фазе клетки, кроме того, под влиянием мексидола повышается активность одного из основных ферментов, нейтрализующих супероксидный радикал – супероксиддисмутазы.

2. Антигипоксический эффект. Под влиянием мексидола увеличивается включение глюкозы в апотомический путь метаболизма (пентозофосфатный цикл). В результате в клетке синтезируются макроэргические молекулы НАДФ•Н₂, которые могут выступать в роли доноров энергии при недостатке кислорода.

Янтарная кислота, которая содержится в мексидоле способна включаться в укороченную цепь переноса электронов и обеспечивать синтез АТФ.

3. Анксиолитическое и противосудорожное действие. Полагают, что мексидол способен фиксироваться к мембранным белкам и вызывать их конформационные изменения. Под влиянием мексидола ацетилхолиновые рецепторы и ГАМК-бензодиазепиновые рецепторные комплексы стабилизируются в состоянии повышенного сродства к медиатору. В результате облегчается холинергическая и ГАМК-ергическая передача импульсов.

Мексидол устраняет чувство страха, тревоги, беспокойства, повышает порог возникновения судорог у пациентов с судорожной готовностью.

4. Ноотропный эффект – под влиянием мексидола улучшается обучение, память, уменьшаются процессы угасания приобретенных навыков. Ноотропное действие мексидола обеспечивается как за счет улучшения энергообеспечения психических процессов (синтез АТФ и НАДФ•Н₂), так и за счет влияния на холинергическую и ГАМК-ергическую передачу.

5. Антиагрегантное действие. Под влиянием мексидола нарушается синтез тромбоксана А₂ и усиливается синтез простациклина. Преобладание простациклина тормозит агрегацию тромбоцитов. Кроме того, мексидол способен повышать текучесть мембран эритроцитов, усиливать их способность к деформации. Благодаря легкой деформируемости эритроциты хорошо проникают в мельчайшие капилляры и доставляют кислород к тканям.

Показания и режимы дозирования:

1. Острые нарушения мозгового кровообращения (ишемический инсульт) и черепно-мозговая травма во всех периодах, включая реабилитацию после перенесенного заболевания. В остром периоде рекомендуется внутривенное капельное медленное введение по 400 мг ежедневно в течение 15 дней, затем внутримышечно по 100-200 мг еще в течение 15 дней. В период реабилитации мексидол назначают по 250-500 мг/сут в 2-3 приема внутрь в течение 4-6 недель.

2. Дисциркуляторная энцефалопатия при атеросклерозе, сахарном диабете, артериальной гипертензии. Введение мексидола проводят внутривенно по 100-200 мг/сут в течение 15 дней, затем переходят на пероральный прием по 125 мг 3 раза в день в течение 4-6 недель.

При данном виде патологии применение мексидола связано с его антиоксидантной, антигипоксический и нооотропной активностью.

3. Лечение абстинентного синдрома у больных алкоголизмом, опийной наркоманией. За счет влияния на холинергические и ГАМК-ергические медиаторные системы мозга, а также за счет анксиолитического действия мексидол позволяет купировать психопатологические синдромы у таких пациентов, нормализовать сон, устраняет вегетативные нарушения (колебания АД, потливость, сердцебиения, лакримацию).

При введении в острую фазу алкогольного опьянения мексидол уменьшает токсическое воздействие этанола на печень, замедляет или ослабляет развитие опьянения.

Мексидол вводят по 200 мг/сут внутривенно капельно медленно в течение 10-15 сут.

4. Мексидол потенцирует действие транквилизаторов, анальгетиков, противосудорожных и противопаркинсонических средств. Это можно использовать у пациентов, которые недостаточно отвечают на терапию указанными средствами.

НЭ: тошнота и горечь во рту, сонливость.

ФВ: таблетки по 125 мг в оболочке; раствор 5% в ампулах по 2 мл.

Этилтиобензимидазола гидробромид (Ethylthiobenzymidazole hydrobromide, Bemithyl, Bemactor) МД: В настоящее время установлены 2 ведущих механизма реализации эффектов бемитила:

· Бемитил, вследствие высокой липофильности, может растворяться в мембране митохондрий и включаться в цепи переноса электронов, замещая функции убихинона. В результате, работа дыхательных цепей оптимизируется.

· Бемитил проникает в ядро клетки и взаимодействует с остатками N₇:N₉ атомов пуриновых азотистых оснований в цепи ДНК. Это приводит к активации генов синтеза лабильного пула белков – легких цепей миозина, ферментов глюконеогенеза и дыхательных цепей, глюкозо-лактатного цикла Кори, глюкозо-аланинового шунта.

ФЭ:

1. Антигипоксический эффект. Бемитил улучшает работу дыхательных цепей, необходимых для синтеза АТФ, обеспечивает трансформацию недоокисленного лактата вновь в высокоэнергетические источники энергии (глюкозо-лактатный цикл). Под влиянием бемитила повышается устойчивость организма к кислородному голоданию.

2. Антиоксидантный эффект. Бемитил способен нейтрализовать активные формы кислорода в митохондриях, поэтому он защищает цепи переноса электронов и мембраны митохондрий от повреждения (особенно после того, как в ишемизированную ткань вновь начинает поступать кровь, богатая кислородом).

3. Актопротекторный эффект – поддержание высокой двигательной и физической активности организма в экстремальных условиях без увеличения потребления кислорода и истощения энергетических запасов в клетке. Актопротекторный эффект бемитила отличается от тонизирующего действия психостимуляторов (см. табл. 8).

Таблица 8. Актопротекторное и психостимулирующее действие лекарств.

Актопротекторы (бемитил)	Психостимуляторы (амфетамин)
[ В бóльшей мере стимулируют физическую работоспособность и меньше влияют на психические функции. [ Эффект развивается постепенно, к 3-5 дню приема. [ Длительный прием не вызывает истощения макроэргических субстратов клетки. [ При регулярном применении не вызывают зависимость	[ В бóльшей мере стимулируют психическую активность и меньше – физическую работоспособность. [ Эффект развивается после однократного применения. [ Длительный прием вызывает истощение макроэргических субстратов клетки. [ При регулярном применении вызывают психическую зависимость.

4. Психомодулирующее действие. Показано, что бемитил оказывает на психические функции организма неоднозначное воздействие. У некоторых пациентов он оказывает тимостимулирующее действие – повышает настроение, снижает потребность во сне, активирует ассоциативную деятельность. У другой группы пациентов прием бемитила вызывает психоседативный эффект, сопровождающийся устранением тревоги, психического напряжения, нормализаецией сна.

Причины столь двойственного влияния бемитила на психические функции до конца не ясны. Одни исследователи полагают, что это связано с генетическими особенностями фармакокинетики бемитила: у пациентов с быстрым типом метаболизма бемитила и высокой биодоступностью реализуется психоактивирующий эффект лекарства, а у лиц с медленной элиминацией бемитила и низкой биодоступностью реализуется психоседативный эффект. Однако, существует мнение, что двойственное воздействие бемитила на психику пацента может зависеть от его исходного психотипа. У пациентов с психосоциальным типом «А» («тип лидера») преобладает психоседативное действие, у пациентов, принадлежащих к психотипу «В» («тип зависимого человека») преобладает стимулирующий эффект лекарства.

5. Брадикардитическое действие. Под влиянием бемитила замедляется ЧСС и генерация импульсов в синусном узле сердца. Полагают, что этот эффект может быть обусловлен блокадой кальциевых каналов Т_m-типа в клетках проводящей системы сердца.

6. Иммуномодулирующее действие. Установлено, что прием бемитила способствует нормализации соотношения Т_h/T_s лимфоцитов и усиливает гуморальный компонент иммунитета. Назначение бемитила пациентам страдающим системной красной волчанкой и рецидивирующим рожистым воспалением позволяет ускорить время наступления ремиссии и продлить межрецидивный период.

Показания для применения и режимы дозирования.

· Реабилитация пациентов, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения (ишемический инсульт), лиц с наследственными нейро-мышечными заболеваниями (миодистрофии, миопатии). Применяют внутрь по 125-250 мг/сут в 1-2 приема курсами по 20-30 дней.

· Интенсивные физические нагрузки у спортсменов в предсоревновательный период. Применяют внутрь по 500-1000 мг/сут в 2 приема 3 дня в неделю.

· Вестибулярные растройства (болезнь Меньера, лабиринтит). Бемитил применяют для устранения головокружения, тошноты и рвоты вестибулярного происхождения, звона в ушах. Применяют по 125-250 мг/сут в 1-2 приема.

НЭ: Бемитил достаточно хорошо переносится, нежелательные реакции возникают, как правило, при длительном приеме высоких доз лекарства.

· Диспепсические расстройства – тошнота, неприятные ощущения в области желудка и печени. Могут быть ослаблены, если лекарство принимать после еды.

· Чрезмерное психоактивирующее действие с развитием раздражительности, уменьшения глубины и продолжительности ночного сна.

ФВ: таблетки по 125 и 250 мг в оболочке.

Инозин (Inosine, Inosie-F, Riboxin) МД: Пуриновый нуклеозид, предшественник АТФ. При введении в организм человека он легко проникает внутрь клетки, где подвергается вначале фосфорилированию, а затем трансаминированию с образованием молекулы АТФ.

ФЭ:

1. Анаболическое действие. Под влиянием инозина в клетках миокарда, скелетных мышц и слизистой оболочки ЖКТ усиливается синтез нуклеиновых кислот, быстрообменивающихся белков. Наиболее выражено анаболическое действие инозина на слизистую ЖКТ, наименее заметное анаболическое действие отмечается в скелетных мышцах. Ткани миокарда – занимают промежуточное положение в этом ряду.

2. Инозин способен связывать ионы Са²⁺, которые поступают в кардиомиоцит во время систолы. Вследствие этого, инозин обеспечивает полноценное протекание диастолы.

Показания к применению. Инозин применяют при кардиомиопатиях, миокардитах и миокардиодистрофии различного генеза (токсических, инфекционных, эндокринных и др.), в составе комплексной терапии гепатитов и циррозов печени, вызыванных воздействием гепатотропных ядов (этанол, фенотиазины, четыреххлористый углерод и др.).

Ранее широко рекомендовалось применение инозина при ишемической болезни сердца (стенокардии, инфаркте миокарда). Однако, в ходе плацебо-контролируемых многоцентровых исследований было установлено, что его эффект не отличается от плацебо и не влияет на эффективность базисной терапии этих состояний.

Инозин является слабым агонистом пуриновых А₁-и А₂-рецепторов в дыхательных путях и миокарде, поэтому он способен ослабить бронходилятирующий эффект метилксантинов, которые блокируют эти рецепторы. Это свойство инозина может применяться при лечении передозировки метилксантинов (теофиллина, аминофиллина).

Режим дозирования. Инозин применяют внутрь по 600-800 мг/сут в 3 приема, при хорошей переносимости дозу в течение 2-3 дней увеличивают до 1,2-2,4 г/сут. Курс лечения продолжается 1-3 месяца.

При лечении интоксикации метилксантинами можно прибегнуть к внутривенному капельному медленному введению инозина в дозе 200-400 мг.

НЭ:

· Зуд и гиперемия кожи, особенно при быстром внутривенном введении.

· В процессе метаболизма инозина и под влиянием активации синтеза пуриновых нуклеотидов в крови повышается концентрация продукта их обмена – мочевой кислоты. У предрасположенных к подагре пациентов это может спровоцировать дебют заболевания.

ФВ: таблетки по 200 мг в оболочке, раствор 2% в ампулах по 10 мл.

Аденозин фосфат (Adenosine phosphate, Adenil, Phosphaden, Vitamine B₈) Является молекулой АМФ.

МД: В организме подвергается фосфорилированию с образованием АДФ и АТФ. Все три соединения выступают как агонисты пуриновых рецепторов А₁-и А₂-типа.

ФЭ:

1. Антигипоксическое действие. Образующиеся из АМФ макроэргические соединения АДФ и АТФ выступают как доноры энергии в клетке. АМФ входит в состав коферментов дыхательных цепей митохондрий. Однако, следует отметить, что фосфатные группы всех трех молекул АМФ, АДФ и АТФ при физиологическом рН сильно поляризованы, поэтому внутрь клетки поступают очень плохо.

2. Противоаритмическое действие. АМФ связывается с пуриновыми А₁-рецепторами, которые располагаются на клетках AV-узла проводящей системы сердца и активируют эти рецепторы.

Пуриновые рецепторы вызывают открытие АТФ-зависимых К⁺-каналов в клетках проводящей системы сердца. Выход ионов калия из клеток приводит к гиперполяризации их мембраны и проведение импульсов через атрио-вентрикулярный узел блокируется. Противоаритмическое действие АМФ кратковременное и продолжается 10-15 мин, это связано с тем, что он очень быстро включается в метаболические процессы и покидает рецептор.

3. АМФ оказывает сосудорасширяющее действие, причем в области ишемизированных участков ткани вызодилятирующий эффект АМФ выражен сильнее, чем в хорошо оксигенированных тканях.

4. Антиагрегантное действие. На поверхности тромбоцитов имеются пуриновые Р_2Y-рецепторы. Активатором этих рецепторов является АДФ. Под влиянием АДФ рецепторы стимулируют сборку на поверхности тромбоцитов интегриновых молекул с образованием рецептора IIb/IIIa типа. Этот рецептор имеет очень высокое сродство к фибриногену и вызывает быструю агрегацию тромбоцитов на поверхности фибриногеновых нитей. АМФ выступает в роли конкурентного антагониста АДФ. Он связывается с Р_2Y-рецепторами и блокирует их, не позволяя АДФ активировать рецептор и запустить процесс агрегации тромбоцитов.

5. Нормализация биосинтеза порфиринов. АМФ является коферментом уропорфириноген III косинтазы и может улучшить синтез уропорфирина III у пациентов с приобретенными дефектами синтеза гема (например, при интоксикации свинцом) или у больных с острой перемежающейся порфирией.

Применение и режим дозирования.

· Купирование узловой формы пароксизмальной тахикардии и других узловых тахиаритмий (например, аритмий при WPW-синдроме). При этих формах аритмий атрио-вентрикулярный узел берет на себя роль водителя ритма и начинает генерировать импульсы высокой частоты, что проявляется внезапным приступом сердцебиения. При WPW-синдроме (синдроме Wolff-Parkinson-White) развитие аритмии связано с наличием дополнительного проводящего пути (так называемый пучок Кента) между предсердиями и желудочками помимо AV-узла.

Вводят АМФ внутривенно болюсом (в течение 2 секунд). Используют 0,3% раствор (либо разводят 1 мл 2% раствора в 6 мл физиологического раствора). Вначале вводят 6 мг лекарства (2 мл), если эффект не наступает, через 1-2 минуты повторяют введение препарата в дозе 12 мг (4 мл) еще 1-2 раза. Если после введения третьей дозы эффект не был достигнут, введение прекращают.

Противоаритмическое действие АМФ напоминает «удар в сердце» - пациент ощущает «внутренний толчок» и сердцебиение исчезает – ритм нормализуется.

· Лечение острой перемежающейся порфирии и отравления свинцом. Назначают внутрь по 25-50 мг 2-3 раза в день в течение 2-4 недель. Следует помнить, что АМФ не влияет на работу ферментов, которые обеспечивают дальнейший метаболизм уропорфириногена III – уропорфириноген декарбоксилазы, копропорфириноген III оксидазы и протопорфириноген IX оксидазы. Поэтому, применение АМФ при порфириях, вызванных дефектами этих ферментов (Porfiria cutaneatarda, Врожденная копропорфирия и Porfiria variegata) бессмысленно.

НЭ: При приеме внутрь в больших дозах возможно появление тошноты и рвоты, металлического привкуса во рту.

Вследствие активации пуриновых рецепторов бронхов АМФ, как и инозин, способен спровоцировать развитие бронхоспазма (одышка, чувство стеснения в груди). Чрезмерная блокада проведения импульсов может привести к развитию брадикардии и атрио-вентрикулярной блокады.

ФВ: таблетки по 25 и 50 мг, раствор 2% в ампулах по 1 мл и 0,3% в ампулах по 2 мл.

Фосфокреатин (Phosphocreatine, Neoton) МД: Креатинфосфат или фосфокреатин – макроэргическое соединение, которое является аккумулятором энергии в тканях мышц, нервной системы и миокарде. Энергия фосфатной группировки креатина настолько высока, что может обеспечить ресинтез АТФ из АДФ.

Содержание креатинфосфата в мышцах и миокарде в 5 раз превышает содержание АТФ и его уровень очень важен для обеспечения работы этих тканей. Скорость работы мышц зависит исключительно от скорости, с которой в них может протекать регенерация АТФ. Так, например, в покое скорость синтеза АТФ для поддержания жизненно-важных функций должна составлять 0,07 моль/мин, при беге она должна составлять 1,7-2,0 моль/мин. У современных спринтеров (при забеге на 100-400 м) скорость образования макроэргических субстратов составляет 2,3-2,6 моль/мин.

Мышечная ткань способна получать энергию 5 путями. В таблице 9 представлена максимально возможная скорость синтеза АТФ при каждом из этих путей и максимальное количество АТФ, которое при этом может синтезироваться в организме человека массой 70 кг.

Таблица 9. Максимальная скорость синтеза и количество АТФ в процессе катаболизма.

Вид получения энергии	Максимальная скорость синтеза АТФ, моль/мин	Количество АТФ, моль
1. Дефосфорилирование креатинфосфата 2. Анаэробный гликолиз 3. Окисление гликогена 4. Аэробный гликолиз 5. b-окисление жирных кислот	4,4 2,35 0,85-1,14 0,16 0,4	0,67 6,7 4.000

Таким образом, гидролиз креатинфосфата обеспечивает самый быстрый путь получения энергии[16].

ФЭ: Оказывает кардиопротективное и нейропротективное действие. После введения в организм креатинфосфат легко проникает через гистогематические барьеры и быстро аккумулируется в тканях миокарда и нейронах ЦНС, в том числе и в тех, где имеется ишемия или гипоксия.

Креатинфосфат без участия кислорода при помощи фермента креатинфосфокиназы переносит фосфатные группировки на АДФ и обеспечивает синтез АТФ без кислорода в ишемизированном миокарде. В итоге, несмотря на недостаток кислорода, в тканях миокарда протекает синтез биологически важных субстратов, обеспечивается работа ионных насосов мембраны и генерация сердечного ритма, осуществляется сокращение миокарда и изгнание крови в сосуды.

Показания для применения и режимы дозирования.

1. Острый период инфаркта миокарда (в первые сутки). Вводят внутривенно болюсом 2,0-4,0 г креатинфосфата после чего в течение 2 часов проводят капельное введение еще 8-16 г лекарства (для этого порошок креатинфосфата растворяют в 200 мл физиологического раствора или 5% глюкозы и вводят со скоростью 30-40 капель в минуту).

В последующие 6 суток препарат вводят внутривенно капельно в дозе 4-8 г/сут. Введение креатинфосфата позволяет ограничить и уменьшить размер зоны некроза миокарда, предупредить развитие угрожающих жизни аритмий, сохранить сократительную функцию миокарда.

2. Острые нарушения мозгового кровообращения. Неотон вводят внутривенно капельно медленно в виде непрерывной длительной инфузии со скоростью 120 мг/кг/сут в течение 6 и более суток.

3. Предсоревновательная подготовка у спортсменов спринтеров. Креатинфосфат применяют в дозе 3-4 г/сут в виде внутривенных капельных инфузий в течение 4-5 дней.

НЭ: При быстром внутривенном введении в дозах выше 4 г можут вызвать резкое понижение АД.

ФВ: порошок по 1,0 во флаконах для инъекционного введения

Кокарбоксилаза (Cocarboxylase) Представляет собой готовую коферментную форму витамина В₁ – тиамина пирофосфат.

МД: При введении в организм сразу включается в активный центр ферментов из группы декарбоксилаз a-кетокислот и обеспечивает быструю утилизацию a-кетокислот в цикле Кребса с образованием АТФ.

Показания к применению и режим введения. В настоящее время кокарбоксилазу применяют только по 2 показаниям:

[ Устранение метаболического ацидоза, связанного с накоплением a-кетокислот при диабетической кетоацидотической коме, хроническом алкоголизме. Использвать в этих ситуациях для коррекции ацидоза и окисления a-кетокислот сам тиамин нерационально – при ацидозе активность ферментов, фосфорилирующих тиамин резко падает и он не способен устранить ацидоз. Кокарбоксилазу вводят внутримышечно или внутривенно по 100-1000 мг/сут до коррекции ацидоза.

[ Синдром Лея (подострая некротическая инфантильная энцефалопатия) – недостаток фермента тиаминпирофосфат трансферазы, которая обеспечивает фосфорилирование тиамина в коферментную форму – тиаминпирофосфат. Проявляется анорексией, сонливостью (вплоть до летаргии), снижением АД. В последующем наблюдаются периода арефлексии, приступы нистагма, офтальмоплегии, паралича верхнего века и глухота. Приступы слабости часто чередуются с эпизодами спастичности, судорог, апноэ. Лечение проводят пожизненным введением кокарбоксилазы по 25-50 мг/сут внутримышечно.

Ранее введение кокарбоксилазы широко применялось для лечения аритмий, сердечной недостаточности, миокардитов. В настоящее время в ряде многоцентровых плацебо-контролируемых исследований было убедительно показано, что эффект кокарбоксилазы при лечении этих состояний не отличается от эффекта плацебо. Применение кокарбоксилазы не позволяет ни замедлить прогрессирование болезни, ни продлить жизнь пациенту.

НЭ: Кожные аллергические реакции (зуд, крапивница, отек в месте введения).

ФВ: порошок в ампулах по 50 мг.

Цитохром С (Cytochrome C) Цитохром с представляет собой водорастворимый белок мембраны митохондрий, который состоит из полипептидной цепи и молекулы гема, ковалентно связанной с ней тиоэфирной связью.

МД: Цитохром быстро проникает в клетки и включается в дыхательные цепи, обеспечивая транспорт электронов от цитохрома b на цитохромы a. Транспорт электронов на участке цитохром b – цитохром c создает потенциал, достаточный для синтеза макроэргических связей АТФ.

ФЭ: Цитохром с нормализует процессы тканевого дыхания и оказывает антигипоксическое действие, которое особенно ярко выражено в бессосудистых тканях (роговица, хрусталик, эпидермис и др.).

Применение. До настоящего времени нет достаточных обоснований необходимости применения цитохрома с. Ни одно из многочисленных показаний, которые упоминаются в инструкциях фирм-производителей, не было подтверждено объективными клиническими испытаниями.

Наиболее обоснованным является применение цитохрома для лечения катаракты – помутнения хрусталика глаза. Считается, что одна из причин катаракты – нарушение трофики хрусталика и развитие локальной гипоксии.

Режим дозирования. Глазные капли для лечения катаракты закапывают по 1-2 капли в пораженный глаз 3 раза в день. При использовании инъекицонного введения цитохрома предварительно требуется провести внутрикожный тест с 0,1 мл цитохрома. Это связано с тем, что цитохром является белком и способен вызвать аллергическую реакцию. Если через 30 мин после введения цитохрома не отмечается гиперемии, зуда, крапивницы, то лекарство можно применять по 4-8 мл внутримышечно 1-2 раза в день (курс лечения 10-14 дней).

НЭ: аллрегические реакции, связанные с антигенной структурой пептида, входящего в молекулу цитохрома.

ФВ: раствор 0,25% во флаконах по 4 мл, таблетки по 10 мг кишечнорастворимые, Oftan-Catachrom флаконы по 10 мл.

Милдронат (Mildronate) МД: Является структурным аналогом g-бутиробетаина – предшественника L-карнитина. Милдронат связывает с активным центром фермента g-бутиробетаин гидроксилазы и блокирует его. В итоге, в клетках нарушается синтез L-карнитина и транспорт жирных кислот через мембрану митохондрий для b-окисления, происходит накопление предшественника карнитина - g-бутиробетаина.

ФЭ:

1. Антигипоксическое и кардиопротективное действие. Поскольку жирные кислоты не поступают в митохондрии для b-окисления, клетка переключается на гликолитический путь получения энергии. В миокарде липолитический путь получения энергии преобладает над гликолитическим. Переход сердечной мышцы исключительно на гликолитический путь аккумулирования энергии позволяет ему более экономно расходовать кислород (из 1 моль кислорода при гликолизе удается получить 6,33 моль АТФ, тогда как при липолизе только 5,63 моль).

Кроме того, под влиянием милдроната, в эритроцитах усиливается синтез 2,3-бисфосфо­глицерата. Молекулы 2,3-бисфосфоглицерата связываются с b-цепями гемоглобина и снижают его сродство к кислороду. В результате в тканях улучшается процесс освобождения кислорода из гемоглобина и его уровень в тканях повышается.

Предшественник карнитина g-бутиробетаин оказывает вазодилятирующее действие и улучшает микроциркуляцию в тканях.

2. Улучшает переносимость физических нагрузок и повышает работоспособность. За счет активации гликолитического пути, под влиянием милдроната, утилизируются продукты неполного метаболизма глюкозы – пируват, лактат. Уменьшается локальный лактацидоз в тканях мышц, поэтому позже развивается мышечное утомление, а в посттренировочном периоде не возникают «тянущие» боли в мышцах.

Следует помнить, что по своему действию милдронат является антагонистом L-карнитина, поэтому сочетать их прием в процессе физических тренировок нерационально. Как правило, применение милдроната рекомендуется в начале тренировочного периода, у малотренированных лиц. L-карнитин следует принимать с середины тренировочного цикла, он более эффективен у лиц уже вошедших в спортивную форму.

3. Показано, что под влиянием милдроната повышается клеточный и гуморальный иммунитет.

4. Милдронат уменьшает выраженность вегетативного компонента алкогольного абстинентного синдрома. Устраняет кардиалгии, срывы ритма, скачки АД, тремор, потливость и саливацию.

Применение и режим дозирования:

1. Реабилитация пациентов после инфаркта миокарда, стабильные формы стенокардии, миокардиодистрофии. Применяют внутрь по 250 мг 3 раза в день в течение 3-4 дней, затем по 250 мг 2 раза в неделю курс до 1,5 месяцев.

2. Прогрессирующая стенокардия, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения. Вводят внутривенно медленно по 500-1000 мг/сут в течение 3-5 дней.

3. Спортсменам в начале тренировочного периода по 500-1000 мг 2 раза в день перед тренировками. Курс 14-21 день.

НЭ: При введении в больших дозах возможно появление боли в подложечной области, диареи. Поскольку L-карнитин – жизненно-важный фактор роста плода, милдронат нельзя применять у женщин в период беременности или кормления грудью.

ФВ: капсулы по 250 мг; раствор 10% в ампулах по 5 мл.

Триметазидин (Trimetazidine, Preductal, Vastarel) МД: Синтез макроэргических соединений (АТФ и креатинфосфата) в миокарде обеспечивается за счет b-окисления жирных кислот, окисления кетоновых тел и аэробного гликолиза. Основным источником энергии (»70-80% всего количества) является окисление жирных кислот. Процесс окисления включает 2 этапа – подготовительный и основной:

· Подготовительный этап обеспечивает транспорт жирных кислот к месту окисления – в цитозоль митохондрий, через их мембрану. Этот этап тесно связан с функционированием L-карнитиновго челнока и был подробно описан ранее (см. схему 5).

· Основной цикл окисления обеспечивает последовательное окисление жирных кислот по С_b-атому углеродной цепи. В итоге, цепь жирной кислоты распадается на отдельные молекулы ацетил-КоА, которые включаются в цикл трикарбоновых кислот. Работа цикла окисления обеспечивается 4 ферментами (схема 5). Первые 3 из них обеспечивают введение кислорода в b-положение углеродной цепи, а последний – b-кетоацил-КоА-тиолаза расщепляет окисленную цепь на 2 молекулы: ацетил-КоА и новую кислоту, которая короче предыдущей на 2 атома. После этого цикл окисления повторяется.

Триметазидин связывается с активным центром b-кетоацил-КоА-тиолазы и блокирует этот фермент. В итоге, b-окисление жирных кислот прекращается и миокард переходит на получение энергии гликолитическим путем.

ФЭ:

1. Антигипоксическое и антиангинальное действие. Под влиянием триметазидина в миокарде прекращается b-окисление жирных кислот, которое требует большого количества кислорода и энергия начинает извлекаться путем гликолиза, который требует занчительно меньше кислорода. (При липолизе 1 моль кислорода дает 5,63 моль АТФ, при гликолизе – 6,33 моль.) Таким образом, миокард начинает расходовать кислород более экономично.

У пациентов с ИБС доставка кислорода в миокард снижена из-за того, что сосуды поражены атеросклерозом и холестериновые бляшки суживают их просвет. Триметазидин заставляет миокард расходовать кислород менее интенсивно и потребность клеток в кислороде приходит в соответствие с возможностями сосудов по его доставке.

2. Антиоксидантное действие. В ишемизированных участках миокарда происходит окисление металлоферментов. После устранения ишемии в эти участки устремляется кровь, богатая кислородом. Под воздействием окисленных металлоферментов из кислорода образуются активные формы радикалов (супероксидный радикал, гидроксидный радикал), которые повреждают те клетки, которые сумели пережить ишемию. Это т.н. «реперфузионное повреждение». Триметазидин способен связывать активные формы кислорода в нетоксичные продукты и предупреждать повреждение клеток.

3. Мембраностабилизирующее и цитопротекторное действие. В условиях ишемии b-окисление жирных кислот не может завершиться полным окислением цепи. Окисляется только часть длинной цепочки и в клетке накапливаются коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, которые содержат от 3 до 12 атомов углерода – пропионовая, бутановая, капроевая, каприловая, капроновая кислоты. Эти кислоты весьма токсичны и в обычных условиях при помощи L-карнитинового челнока они удаляются из митохондрий вновь подвергаются ресинтезу в длинноцепочечные кислоты. В условиях ишемии ресинтез кислот произойти не может и в клетке накапливаются токсичные коротко- и среднецепочечные кислоты. Под влиянием этих кислот возникают следующие изменения:

[ Аллостерически угнетается пируватдекарбоксилазный комплекс и ферменты цикла трикарбоновых кислот. Поскольку декарбоксилирование пирувата невозможно, он окисляется в лактат и развивается лактацидоз.

[ Лактацидоз и среднецепочечные кислоты нарушают работу Са²⁺-АТФаз эндоплазматической сети и мембраны митохондрий. Нарушается процесс удаления ионов кальция из цитоплазмы и в перегруженной кальцием клетке не может развиться полноценная диастола. Кроме того, кальций активирует лизосомальные ферменты, повреждающие митохондрии.

[ Нарушается работа мембранных АТФаз клетки. Это приводит к флуктуациям потенциала мембраны и индукции аритмий.

Триметазидин блокирует окисление жирных кислот, поэтому в ишемизированном миокарде не образуются коротко- и среднецепочечные кислоты, не происходит развитие вышеописанных изменений.

Показания для применения. Основным показанием для применения триметазидина является лечение ишемической болезни сердца – стабильной формы стенокардии, реабилитация после перенесенного острого инфаркта миокарда, а также обратимой дисфункции миокарда – гибернирующего («спящего») миокарда.

Применение триметазидина приводит к снижению числа и частоты ангинозных приступов (приступов ишемии) в течение суток, уменьшает потребность пациента в нитратах на 52-66%. При использовании совместно с другими антиангинальными средствами триметазидин оказывает синергистическое действие и усиливает их эффект.

Эффективность триметазидина была подтверждена несколькими многоцентровыми рандомизированными клиническими испытаниями, выполненными в период с 1990 по 1996 гг: TEMS, TIBET, IMAGE. Однако, его роль в лечении ИБС все еще остается неопределенной. Так, в докладе Европейского общества кардиологов (ЕОК, 1997) посвященного лечению ИБС триметазидин упоминается как средство «способное оказать определенно полезное действие при лечении ИБС», но его эффект не относят к бесспорно доказаным.

Установлено, также, что триметазидин может улучшить слух, устранить шум в ушах у пациентов с сосудистой патологией ЛОР-органов, болезнью Меньера, улучшить течение заболевания при поражении сосудов сетчатки (хореоретиниты).

Режим дозирования. Триметазидин применяют внутрь по 20 мг 2-3 раза в день во время еды.

НЭ: Аллергические реакции (сыпь, зуд), крайне редко – тошнота и рвота.

ФВ: таблетки по 20 мг в оболочке.

БИОГЕННЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ

Регенерацией, называют способность ткани восстанавливать свою структуру при повреждении. Регенерация тканей осуществляется за счет наличия в ней… В отдельных тканях – кроветворная, эпидермис кожи – стволовые клетки находятся… В качестве стимуляторов регенерации тканей в настоящее время используют 3 группы лекарственных средств:

Таблица 10. Краткая характеристика стимуляторов регенерации.

Средство	Стимулирующий эффект	Применение
Витамины: · Ретиноиды   · Кальциферолы   · Аскорбинат   · ВС и В12	Стимулируют регенерацию эпителиальных тканей, стволовых клеток крови. Стимулируют регенерацию костной ткани. Стимулирует регенерацию рыхлой соединительной ткани (синтез коллагена). Стимулирует регенерацию стволовых клеток эритроидного ряда.	Лечение кожных ран, трофических язв, ожогов, свищей. Лечение переломов и трещин костей. Лечение кожных ран, трофических язв, ожогов, свищей. Лечение гиперхромных и апластических анемий.
Анаболические стероиды	Стимулируют регенерацию эпителиальных тканей, костной ткани, кроветворных клеток.	Лечение переломов, язвенных поражений ЖКТ, апластических анемий.
Стимуляторы лейкопоэза	Стимулируют регенерацию кроветворных клеток, эпителия ЖКТ.	Лечение нарушений лейкопоэза, язвенных поражений ЖКТ.

Как легко видеть, данные средства воздействуют на процессы регенерации в достаточно лаюбильных, хорошо регенерирующих тканях. Проблема регенерации стабильных тканей – мышечной, нервной – не решается путем применения этой группы лекарственных средств.

Биогенные стимуляторы.

Биогенные стимуляторы – вещества, которые образуются в изолированных тканях животного или растительного происхождения, помещенных в неблагоприятные для них условия (охладение, лишение света). Данный термин был предложен академиком В.П. Филатовым в конце 30-х гг XX века.

Классификация лекарственных средств из группы биогенных стимуляторов.

I. Хондропротекторы:

A. Средства, на основе гликозаминогликан-пептидного комплекса: румалон, глюкозамин;

B. Средства, на основе сульфатированных гликозаминогликанов: хондроитин сульфат.

II. Собственно биостимуляторы:

A. Гидролизаты крови животных: солкосерил, активегин;

B. Препараты яда пчел: апизатрон;

C. Препараты растительного сырья: эхинацин, мадекассол;

D. Производные пелоидов: пелоидин.

Хондропротекторы

Хондропротекторы – лекарственные средства, которые влияют на обмен матрикса хрящевой ткани суставов путем усиления его синтеза или торможения резорбции.

Хрящевая ткань суставов состоит из клеток (хондроцитов, хондробластов) и межклеточного матрикса, который они образуют. Межклеточный матрикс представляет собой гель, построенный на основе биополимеров. В состав геля входят следующие молекулы:

· Коллаген – фибриллярный («нитчатый») белок. В настоящее время описано 19 типов коллагена. Основными являются следующие 4 типа:

I тип – коллаген плотной соединительной ткани;

II тип – коллаген хрящей;

III тип – эмбриональный коллаген;

IV тип – коллаген базальных мембран эпителия.

Хрящевую ткань образуют молекулы коллагена II, VI, IX и XI типов. Коллаген II типа образует фибриллярную основу хрящевой ткани. Коллаген XI типа находится внутри этих фибрилл и регулирует процессы их сборки. Коллаген IX типа – прикрепляется к поверхности фибрилл и формирует как-бы «крючки» для сшивки фибрилл в сеть. Коллаген VI типа образует микрофибриллы, которые перекидываясь от «крючка» к «крючку» сшивают фибриллы коллагена в сеть.

· Гликозаминогликаны – линейные отрицательно заряженные гетерополисахариды. Основной представитель гликозаминогликанов – гиалуроновая кислота (несульфатированный гликозаминогликан). Она образует в хряще сеть, накоторую крепятся молекулы протеогликанов.

· Протеогликаны (мукополисахариды) – сложные молекулы, которые состоят из 5-10% белка и 90-95% сульфатированных гликозаминогликанов. Основным протеогликаном хряща является агрекан – молекула типа «бутылочного ерша». В центре агрекана лежит нить корового белка, к которой крепятся молекулы хондроитин-сульфата (»100 цепей) и кератан-сульфата (»30 цепей). Всего в хрящевой ткани до 10% агрекана. За счет большого числа сульфатных групп молекула агрекана имеет избыточный отрицательный заряд и окружена толстой гидратной оболочкой.

Таким образом, гель матрикса состояит из ячеистой сети фибрилл коллагена. Внутри ячеек сети – цепь гиалуроновой кислоты, на которую посажены агрекановые молекулы – они окружены гидратной оболочкой и удерживают воду в ячейках коллагеновой сети, обеспечивая, тем самым, рессорную функцию хряща (схема 7). При нагрузке на хрящ жидкость вытесняется до тех пор, пока давление набухания не уравновесит внешнюю нагрузку.

Схема 7. Строение и рессорная функция хряща. Слева показан хрящ в начальный момент действия внешней нагрузки. Молекулы гиалуроновой кислоты (ГУК) и агрекана (АК) лежат свободно, промежутки между ними заполнены водой гидратных оболочек. По мере вытеснения воды (справа) возникает противодействующая сила сжатия агрекановых молекул, которая уравновешивает внешнее давление на хрящ.

Помимо рассмотренных выше компонентов, хрящевой матрикс содержит также минорные вещества (см. таблицу 11). Процесс обновления матрикса хрящевой ткани протекает с постоянной скоростью, активность же процессов разрушения матрикса может регулироваться за счет балланса активаторов и ингибиторов резорбции хряща, краткая характеристика которых представлена в таблице 12.

Таблица 11. Минорные компоненты хряща и их роль.

Компонент	Функция
Малые протеогликаны: · декорин, фибромодуллин;   · бигликан	Присоединяются к коллагену II типа и ограничивают диаметр фибрилл. Связан с фибронектином, подавляет миграцию клеток, их деление, нейтрализуект активаторы резорбции (ФНОb).
Неколлагеновые белки: · фибронектин	Обеспечивает взаимосвязь всех молекул матрикса, содержит участки, активирующие интергрины (RGD-участки), которые обеспечивают миграцию и удержание клеток в матриксе.

Таблица 12. Активаторы и ингибиторы резорбции хряща.

Фактор	Краткая характеристика
Активаторы резорбции – факторы, которые увеличивают скорость распада хряща
Металлопротеиназы (коллагеназы)	Zn2+-содержащие ферменты, разрезают фибриллу колагена на расстоянии ¼ от С-конца по связи Gly-Leu. Образуется 2 водорастворимых фрагмента, спонтанно денатурирующих при температуре тела. Активируется плазмином, калликреином, катепсином G.
IL-1	· Вызывает активацию плазмина, который стимулирует работу металлопротеиназ. · Активирует синтез PgE1, который тормозит синтез протеогликанов. · Стимулирует пролиферацию синовиальных клеток и поддерживает воспаление.
ФНОa и ФНОb	· Угнетают синтез протеогликанов. · Потенцируют эффекты IL-1.
Ингибиторы резорбции – факторы, тормозящие скорость распада хряща
Ингибитор металлопротеиназ	Блокирует активность коллагеназ.
Тканевой фактор роста b (TGFb)	· Блокирует активность коллагеназ. · Увеличивает синтез коллагена и протеогликанов.

Румалон (Rumalon) – экстракт хрящевой ткани и красного костного мозга крупного рогатого скота. Действующее начало – гликозаминогликан-пептидный комплекс.

МД: Под влиянием румалона возникают следующие изменения в метаболизме хряща:

· Усиливается синтез протеогликанов (агрекана, минорных компонентов хряща);

· Подавляется продукция коллагеназ;

· Связывается и нейтрализуется IL-1.

ФЭ: Под влиянием румалона усиливается синтез хондроцитами и фибробластами хрящевого матрикса, гранудяционной ткани (ткань, которая образуется в процессе заживления ран), замедляется скорость распада хряща.

К сожалению, столь впечатляющие эффекты были получены только на культурах клеток. Как показывает клиническая практика хондропротекторный эффект румалона у пациентов значительно скромнее.

Применение. Лечение деформирующего остеоартроза. Под влиянием румалона удается снизить потребность пациента в нестероидных противовоспалительных средствах и кортикостероидах (которые также используют при лечении остеоартроза). Эффект развивается только через 2-3 недели регулярного применения.

Режим дозирования: Румалон вводят глубоко внутримышечно в первый день 0,3 мл, во второй – 0,5 мл, затем по 1 мл 3 раза в неделю в течение 5-6 недель.

НЭ: В целом румалон хорошо переносится пациентами. Однако, из-за содержания антигенных белков он часто вызывает серъезные аллергические реакции, поэтому в настоящее время практически не применяется.

ФВ: ампулы по 1 мл.

Глюкозамин (Glucosamine, Dona) Является аминосахаром, который входит в состав гликозминогликанов соединительной ткани и суставного хряща.

МД: В организме часть молеукл сульфатируется в 4-ом или 6-ом положении. Активностью обладает как сам глюкозамин, так и его сульфатированные метаболиты.

· Глюкозамин подавляет активность коллагеназ, разрушающих матрикс хряща.

· Глюкозамин-сульфаты стимулируют синтез хондроитин-сульфата, кератан-сульфата хрящевой ткани.

ФЭ:

· Оказывает хондропротективный эффект. Глюкозамин стимулирует синтез хрящевого матрикса, фиксацию сульфатов и воды в нем. В итоге, под влиянием глюкозамина увеличивается гидратация хряща и оптимизируется его рессорная функция. Глюкозамин тормозит распад хрящевой ткани, ингибирует фосфолипазу А₂ и подавляет генерацию в хряще провоспалительных цитокинов (лейкотриенов, простагландинов Е₂, F_2a).

· Антиоксидантный эффект. Глюкозамин связывает и нейтрализует супероксидный радикал, подавляет ферменты нейтрофилов, которые обеспечивают генерацию этого радикала.

· Усиливает минерализацию костной ткани.

Применение. Лечение деформирующего остеоартроза. Эффект глюкозамина развивается только через 2 недели регулярного применения, но сохраняется до 8 недель после окончания курса лечения. На фоне глюкозамина у пациентов удается снизить дозы глюкокортикостероидов и нестероидных противовоспалительных средств.

Режим дозирования. Наилучшим считается сочетанное внутримышечное и пероральное применение глюкозамина. Внутрь глюкозамин применяют по 1,5 г/сут, растворив содержимое пакетика в 200 мл воды. Рекомендуется проводить прием лекарства перед едой. Внутримышечно вводят по 400 мг 3 раза в неделю. Перед применением содержимое ампул (2 мл) растворяют в 1 мл прилагаемого растворителя. Курс лечения 4-6 недель, при необходимости его повторяют через 2 месяца.

НЭ: Осложнения при лечении глюкозамином возникают достаточно редко. Возможно развитие бродильной диспепсии (мемеоризм, диарея, борборигмы). Следует помнить, что в состав растворителя глюкозамина для внутримышечного введения входит лидокаин и его нельзя применять у пациентов с непереносимостью лидокаина.

ФВ: порошок по 1,5 г в пакетиках; раствор 20% в ампулах по 2 мл.

Хондроитин-сульфат (Chondroitine sulfat, Structum) Это высокомолекулярный гликозаминогликан (хондроитин-4-сульфат), который в большом количестве находится в составе матрикса хрящевой ткани.

МД: Хондроитин-сульфат участвует в построении агрекана – основного протеогликана матрикса суставного хряща. Под влиянием хондроитин-сульфата увеличивается образование ингибиторов деструкции хряща – ингибиторов металлопротеиназ, TGFb.

ФЭ: Подобно гликозаминогликану оказывает хондропротективное действие, однако, основной акцент смещен не в сторону образования, а в сторону подавления резорбции хряща.

Обладает слабым противовоспалительным и анальгетическим действием.

Применение. Хондроитин-сульфат применяют для лечения деформирующего остеоартроза. Назначают его внутрь в первые 3 недели по 750 мг 2 раза в день, затем по 500 мг 2 раза в день. Курс лечения 5-6 недель. На фоне лечения удается снизить потребность больного в кортикостероидах.

НЭ: В редких случаях хондроитина-сульфат может вызвать аллергические реакции.

ФВ: капсулы по 250 и 500 мг.

Собственно биостимуляторы

Солкосерил (Solcoseryl) Представляет собой неантигенный апирогенный депротеинизированный диализат из крови молочных телят.

ФЭ:

1. Стимулирует метаболизм в тканях и оказывает антигипоксическое действие: стимулирует транспорт глюкозы в клетку, повышает синтез АТФ (за счет активации глюкозных транспортеров GLUT и активации пируватдекарбоксилазного комплекса).

2. Ускоряет регенерацию посврежденных клеток и тканей.

3. Стимулирует ангиогенез.

Применение. До настоящего времени нет убедительных доказательств высокой эффективности солкосерила. Многоцентровых плацебо-контролируемых исследований посвященных изучению егодействия и эффективности не проводилось. В настоящее время есть отдельные публикации с сообщениями о положительном клиническом эффекте препарата, поэтому показания для его применения основываются только на эмпирических данных:

· Лечение трофических язв, пролежней, свищей – используют местные аппликации;

· Лечение длительно незаживающих язв при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;

· Реабилитация после перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения, черепно-мозговой травмы;

· Лечение язв роговицы, механических или химических травм глаза, конъюнктивитов;

· Лечение пародонтоза, гингивита, афтозного стоматита и др. воспалительных поражений полости рта.

Режим дозирования. Местно применяют в виде мази, геля, желе, которые наносят тонким слоем на пораженную поверхность 2-4 раза в день.

Парентерально вводят внутривенно медленно по 5-20 мл 1 раз в сутки в течение 4-5 недель. Допустимо капельное введение 250-500 мл/сут ежедневно, на курс 10-14 инъекций. Скорость введения 20-40 капель/мин.

НЭ: Возможны аллергические реакции, при местном применении – небольшое жжение.

ФВ: ампулы по 2, 5, 10 мл; флаконы 250 мл; гель, мазь и желе в тубах по 20,0; гель глазной по 5,0.

Актовегин (Actovegin) Является весьма близким к солкосерилу по механизму действия и эффектам лекарством. Содержит депротеинизированный гемодериват крови телят, представляющий собой смесь низкомолекулярных пептидов (Mr<5.000 Да), нуклеиновых кислот, олигосахаридов, гликолипидов. В отличие от солкосерила содержит некоторые ферменты (»70ЕД/мл супероксиддисмутазы), поэтому антигипоксическое действие актовегина дополняется выраженным антиоксидантным эффектом.

Применяется по тем же показаниям, что и солкосерил.

Режим дозирования:

· Внутрь по 200-400 мг 3 раза в день перед едой;

· Внутривенно медленно 5-20 мл или медленно капельно 250 мл раствора со скоростью 2-3 мл/мин. Всего на курс 10-20 инъекций.

· Местно наносят тонким слоем 1 раз в день на пораженные участки.

Следует помнить, что актовегин имеет лучшую доказательную базу, чем солкосерил. Его эффективность была изучена в нескольких рандомизированных клинических испытаниях, где был показан эффект актовегина. Однако, эти исследования имели погрешности в проведении конечного этапа анализа, поэтому к оценке их результатов следует подходить весьма осторожно.

Во многих странах в настоящее время применение солкосерила и актовегина прекращено в связи с потенциальной угрозой заражения пациентов прионной инфекцией (губчатым подострым энцефалитом коров).

ФВ: драже форте по 200 мг; раствор 4% в мапулах по 2, 5 и 10 мл, 10% и 20% во флаконах по 250 мл для инъекционного введения; крем, мазь 5% в тубах по 20,0; гель 20% в тубах по 20,0; гель глазной 20% в тубах по 5,0.

Апизартрон (Apisarthron) Содержит смесь стандартизированного яда пчел (апитоксина), метилсалицилата (нестероидного противосовпалительного средства) и действующего начала горчичного эфирного масла – аллилизотиоцианата.

МД и ФЭ:

· Апитоксин содержит гистамин, органические кислоты, холин, триптофан и сумму ферментов (гиалуронидазу, фосфолипазу А). Все эти вещества способствуют расширению сосудов, повышению их проницаемости и облегчают миграцию клеток иммунной системы в очаг воспаления.

· Метилсалицилат оказывает слабое противовоспалительное и анальгетическое действие за счет подавления синтеза провоспалительных простагландинов в очаге воспаления.

· Аллилизотиоцианат – раздражает NK-рецепторы тахикининов чувствиетльных (афферентных) нервных волокон и включает вегетативно-трофические рефлексы, которые обеспечивают усиление кровотока, выделение биологически активных веществ в очаге повреждения.

Применение и режим дозирования. Симптоматическое лечение воспалительных и травматических повреждений мышц (миалгии, миозиты), суставов (артралгии, артриты), нервных стволов (невриты, невралгии, ишиас, люмбаго).

Полоску мази длиной 3-5 см распределяют в проекции пораженной области слоем толщиной 1 мм и оставляют на несколько минут (в среднем на 2-3 мин) до появления гиперемии и ощущения тепла. После этого мазь медленно втирают в кожу. Применяют 2-3 раза в сутки.

НЭ: Аллергические реакции, обусловленные наличием чужеродного белка в апитоксине.

ФВ: мазь по 20,0; 50,0 и 100,0.

Эхинацин (Echinacin liquidum, Extr. Echinaceae) Представляет собой смесь 80 мл свежего сока Echinacea purpurea, полученного прессованием и 22 об% этилового спирта на каждые 100 г препарата.

В состав сока эхинацеи входят:

· Производные кафеиновой кислоты – эхинакозид, цикориевая, кофеатная, каффаровая, хлорогеновая кислоты;

· Полисахариды: инулин, фруктаны, фукогалактоксилоглюкан, гетероксилан, арабинорамногалактон;

· Липофильные компоненты: полиины эфирных масел – эхиналон, 1-пентадецен; алкиламиды ненасыщенных кислот – эхинацеин, изобутиламиды тетраеновой и додекатетраеновой кислот.

Наиболее вероятными действующими началами эхинацеи являются цикориевая кислота, алкиламиды ненасыщенных кислот и полисахариды. Однако, поскольку нет точных данных о конкретном действующем начале, препараты эхинацеи в настоящее время не подвергаются биологической стандартизации.

МД и ФЭ:

1. Иммуномодулирующая активность. В настоящее время имеются весьма противоречивые данные относительно иммуномодулирующей активности эхинацеи. В настоящее время мета-анализ 26 клинических испытаний эхинацеи, проведенных в 1990-1997 гг позволил четко показать, что иммуномодулирующий эффект эхинацеи в условиях целого организма заключается исключительно в повышении неспецифической активности противоинфекционного иммунитета. Экстракт эхинацеи способствует миграции фагоцитов в очаг поражения, стимулирует фагоцитоз, продукцию активных форм кислорода, которые разрушают антиген. Основным веществом, с которым связана эта форма активности является липидная липидная фракция препарата (эхинацеин, эхинолон) и цикориевая кислота.

В опытах in vitro, на культурах клеток было установлено, что полисахаридные фракции эхинацеи (кислый арабиногалактон, разветвленные гетерогликаны с Mr до 5.000 Да) немсомненно повышают активность моноцитов – уисливают продукцию IL-1,6,10, ФНОa и INFb. Однако, в экспериментах на добровольцах этого обнаружено не было. Полагают, что причины данного феномена заключаются в следующем:

º Полисахариды содержатся в больших количествах в корневищах и корнях эхинацеи. Надземная часть растения (из которой получают сок) бедна ими.

º Если препарат эхинацеи содержит более 50 об% этанола полисахариды подвергаются преципитации и лишаются фармакологической активности (т.е. наиболее богаты полисахаридами сухие препараты эхинацеи, полученные из корней растения).

º При пероральном введении 99% полисахаридов разрушается микрофлорой кисшечника и их биодоступность составляет менее 1%. Чтобы обеспечить поступление фармакологически значимого количества полисахаридов в организм человека требуется ежесутосное введение порядка 600 мл свежего сока корней эхинацеи.

2. Противовоспалительное действие. Полагают, что это связано с наличием алкиламидов ненасыщенных кислот (эхинациена, изобутиламидов докозатетраеновой кислоты), которые угнетают активность циклооксигеназы и 5-липоксигеназы в результате чего снижентся синтез медиаторов воспаления (простагландинов и лейкотриенов).

Кроме того, было показано, что производные кофейной кислоты – цикориевая, каффаровая и хлорогеновая кислоты способны блокировать активность гиалуронидазы и уменьшать тем самым сосудистую проницаемость в очаге воспаления.

По некоторым данным по противосовпалительной активности 0,04 мл экстракта эхинацеи эквивалентны 1 мг кортизона.

Как следует из представленных данных – ни один из фармакологических эффектов эхинацеи не связан с наличием эхинакозида. В настоящее время четко установлено, что эхинакозид не отвечает за иммуномодулирующее или противовоспалительное действие. Он оболадает лишь крайне слабой бактериостатической активностью в отношении E. coli и S. aureus. Его эффект в количестве 6 мг сопоставим с эффектом 1ЕД пенициллина. Следовательно, для получения клинически значимого антибактериального действия человек должен потреблять в сутки более 0,5 кг эхинакозида.

К сожалению, ряд производителей в рекламных целях указывают, что их препараты эхинацеи стандартизированы по содержанию эхинакозида. Как следует из всего вышесказанного данный метод стандартизации ничего не говорит о реальном содержании действующих веществ в препарате.

Показания к применению:

1. Лечение простудных заболеваний в составе комплексной терапии. По данным ряда авторов применение эхинацеи на 25-30% ослабляет выраженность и длительность симптомов заболевания.

2. Профилактика рецидивов хронических бронхолегочных заболеваний (хронический бронхит), хронического тонзиллита, пиелонефрита.

Поскольку данные об иммуномодулирующем действии эхинацеи неоднозначны не рекомендуется назначать ее лицам с ВИЧ-инфекцией, аутоиммунными заболеваниями (ревматоидным артритом), туберкулезом, пациентам с трансплантированными органами.

Режим дозирования: Применяют по 6-9 мл/сут разделенных на 3-5 приемов.

При простуде рекомендуется прием в первый день 40 кап (2 мл), затем по 20 капель каждые 1-2 часа до общей дозы в 9 мл. Затем применяют по 2 мл 3 раза в день.

Курс терапии эхинацеей не должен превышать 8 недель. В настоящее время показано, что ее прием более длительный срок приводит к постепенному развитию толерантности к лекарству.

НЭ: Возможны аллергические реакции, особенно у лиц, сенсибилизированных к подсолнечнику. Иногда отмечается неприятный вкус во рту, отрыжка, поташнивание. У лиц, применяющих алкоголь-содержащие напитки одновременно с препаратами эхинацеи возможно возникновение тетурамоподобной реакции.

ФВ: флаконы по 50 мл.

Пелоидин (Peloidinum) Экстракт иловой грязи, содержащий БАВ, образованные отмершей микрофлорой.

Полагают, что вещества, содержашщиеся в пелоидине стимулируют митотическую активность клеток. Объективных доказательств высокой эффективности пелоидина не получено.

Применение и режим дозирования. Для ускорения заживления язвенного дефекта при язвенной болезни двенадцатиперстной кисшки и желудка применяют внутрь по 40-50 мл 2 раза в день натощак. Курс лечения 4-6 недель.

При лечении колитов применяют в виде микроклизм по 100 мл 2 раза в день. Курс лечения 10-15 дней.

Лечение гнойных ран. Применяют наружно в виде повязок.

НЭ: Не описаны.

ФВ: бутылки по 500 мл.

Мадекассол (Madecassole) Средство на основе Centella asiatica – растения, произрастающего в Индии, Иране, Пакистане, Шри-Ланке. Содержит тритерпеновые эфиры гликозидов азиатикозид и мадекассикозид.

МД и ФЭ:

[ Стимулирует синтез и созревание коллагена I типа у человека. Обеспечивает быстрое заживление раневых дефектов.

[ Воздействует на стволовые эпидермальные клетки и оптимизирует процесс их размножения икератинизации.

[ Стимулирует синтез протеогликанов и гликозаминогликанов в соединительной ткани, повышая ее гидратацию.

[ Повышает элластичность кожи, за счет воздействия на миофибробласты.

Показания к применению:

1. Лечение кожных ран, язв и ожогов (включая ожоги II-III степени). Профилактика развития келоидных рубцов. Показано, что за счет улучшения процессов созревания коллагена мадекассол предупреждает формирование уродующих келоидных рубцов и шрамов.

2. Лечение стрессовых язв желудка.

3. Лечение язвенных поражений кожи при лепре (проказе).

4. Лечение кожных проявлений склеродермии. Склеродермия – одно из ревматических заболеваний, для которого характерна гиперпродукция незрелого коллагена в дерме, приводящая к возникновению уплотнения кожи в виде «панциря», развитию вазоспазма. Мадекассол за счет увеличения синтеза протеогликанов, созревания коллагена и воздействия на миофибробласты повышает элластичность дермы и замедляет формирование «панцирных рубцов».

Режим дозирования: Применяют внутрь по 20 мг 3 раза в день или внутримышечно по 20 мг 2-3 раза в неделю. Крем наносят в виде местных аппликаций на пораженные участки ежедневно.

НЭ: При местном применении возможно раздражение кожи. У животных при длительном системном применении азиатикозид увеличивал риск развития карциномы кожи.

ФВ: таблетки по 10 мг, крем 1% в тубах по 10,0.

 

[1] Дозировка – количество лекарственного вещества в единице лекарственной формы (в таблетке, капсуле, ампуле). Не следует путать с дозой – количеством вещества прописанного врачом на прием (курс лечения).

Последней вышедшей Государственной фармакопеей является Государственная фармакопея СССР XI издания (ГФXI, 1987-1990 гг). В настоящее время в Беларуси нет своей национальной фармакопеи, ее роль выполняет ГФXI, а также отдельные фармакопейные статьи и временные фармакопейные статьи.

[2] Исследование, выполненное в Великобритании в 90-х гг XX века показало, что около 41% рецептов, прописываемых врачами содержат МНН лекарств.

[3] Затраты на создание лекарств столь велики, что известный концерн «Bayer», в котором был создан аспирин (ацетилсалициловая кислота) до сих пор не может покрыть первичные расходы (с учетом инфляции), связанные с разработкой этого лекарства.

* Сравните с классической формулой, которую используют в физиологии для определения почечного клиренса:. Здесь и далее все формулы и расчеты приводятся для однокамерной модели фармакокинетики, т.е. исходят из положения о том, что лекарственное средство равномерно и с одинаковой скоростью распределяется по всем органам и тканям.

* Мы исходим из предположения о 100% биодоступности лекарства. Естественно, что если она составляет менее 100% необходимо учитывать снижение биодоступности вводят соответствующий множитель в уравнение.

[4] Мерой аффинности служит константа диссоциации (K_d) вещества от рецептора, т.е. такая его концентрация при которой вещество связывает 50% рецепторов. Чем меньше K_d, тем более аффинным к рецептору является лекарственное вещество.

[5] Описываемая ситуация имела место еще до того, как было принято законодательство о необходимости представления доказательств биоэквивалентности лекарств разных производителей.

[6] В мозговом веществе надпочечников человека секретируется 80% адреналина и только 20% норадреналина. Интересно отметить, что у амфибий строение симпатического отдела имеет противоположный характер – роль нейромедиатора выполняет адреналин, а норадреналин является гормоном адреналовой железы (аналога надпочечников), содержание которого в ней достигает 80%. У некоторых акул адреналовые железы представлены двумя отдельными образованиями, каждое из которых секретирует либо только адреналин, либо норадреналин.

[7] Для запоминания симптоматики передозировки (отравления) ФОС и другими антихолинэстеразными средствами можно воспользоваться мнемоническим правилом: DUMBELS (англ. разг. идиоты)

D – diarrhea, U – urination (частое мочеиспускание), M – miosis, B – bronchospasm, E – emesis (рвота), L – lacrimation (слезотечение), S – salivation (слюнотечение).

[8] Данная стадия интоксикации в английской литературе часто описывается следующим мнемоническим правилом: «BLIND as a bat, HOT as a Hades, DRY as a bone, RED as a beet, MAD as a hatter» (СЛЕПОЙ как летучая мышь, ГОРЯЧИЙ как Аид, СУХОЙ как кость, КРАСНЫЙ как свекла, БЕЗУМНЫЙ как шляпник).

[9] Ранее в отечественной медицинской практике применяли ганглиоблокатор Пахикарпина гидройодид (Pachycarpini hydroiodidum), который являлся неионизированным соединением и хорошо всасывался после приема внутрь. Пахикарпин обладал прямым стимулирующим действием на миометрий и вызывал сокращения матки в любом сроке беременности.

[10] В современной медицинской литературе выделяют несколько поколений миорелаксантов:

] I поколением называют миорелаксанты длительного действия, которые практически не подвергаются метаболизму и выводятся путем почечной элиминации: тубокурарин, диплацин, квалидил и некоторые другие;

] II поколением называют миорелаксанты стероидной структуры, которые имеют печеночный метаболизм и почечно-печеночную экскрецию: пипекуроний, рокуроний, векуроний;

] III поколением называют миорелаксанты с неферментативной элиминацией: атракурий, цис-атракурий.

[11] II фаза деполяризующего блока может быть легко вызвана также у некоторых видов животных – собак, кроликов, крыс, обезьян.

[12] Подробнее о классификации поливитаминных средств и определении понятий, используемых для этой группы лекарств будет рассказано в соответствующем разделе.

[13] О витаминах В_С и В₁₂ будет рассказано в разделе, посвященном средствам, влияющим на кроветворение.

[14] То есть исследование в котором ни пациент, ни врач до окончания эксперимента не знали, какое лекарство принимал пациент – аскорбиновую кислоту или плацебо.

[15] Настоящее определение дано «Санитарными нормами и правилами по определению безопасности и эффективности биологически активных добавок», Российская Федерация, 1999 г.

[16] Интересно отметить, что поскольку гидролиз креатинфосфата может протекать со скоростью в 2 раза большей, чем имеется у современных спринтеров, показатели мирового рекорда по бегу на короткие дистанции теоретически могут быть улучшены почти в 2 раза.