М-холинонегативные средства

М-холинонегативные средства – это лекарственные вещества, которые блокируют преимущественно М-холинорецепторы, в результате чего уменьшается влияние на органы парасимпатической нервной системы и начинают преобладать симпатические эффекты.

Механизм действия: Все М-холинонегативные средства обладают схожим механизмом действия. При введении в организм они проникают в холинергические синапсы и связываются с активным центром М-холинорецепторов, блокируя их. Эти средства препятствуют действию ацетилхолина или других холиномиметиков на рецептор и не позволяют им вызвать его активацию. В итоге, нарушается передача импульсов с постганглионарных парасимпатических нервов на рабочие органы (именно здесь располагаются М-холинорецепторы) и активность парасимпатической системы падает, начинают преобладать симпатические влияния на орган.

Атропина сульфат (Atropine sulfate) Атропин – рацемическая смесь d,l-гиосциамина. L-гиосциамин – алкалоид ряда растений семейства пасленовых: красавки (Atropa belladonnae), дурмана (Datura stramonium), белены (Hyosciamus niger). Выделить l-гиосциамин в чистом виде невозможно, т.к. он подвергается спонтанной рацемизации в d-гиосциамин. Причина, по которой в растительном сырье не происходит рацемизации l-гиосциамина до сих пор неясна.

ФК: Атропин хорошо абсорбируется практически при любом пути введения. При закапывании в глаза он хорошо проникает через роговицу глаза в жидкость передней камеры. Поступает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. Приблизительно 50% атропина подвергается метаболизму, остальная часть выводится неизмененной в мочу. Период полуэлиминации составляет 3-4 часа.

ФЭ. Фармакологической активностью обладает только l-гиосциамин, который в 100 раз сильнее блокирует М-холинорецепторы, чем d-гиосциамин. Атропин в равной степени блокирует все типы М-холинорецепторы (М₁-М₅).

1. Влияние на глаз. При местном применении развиваются следующие эффекты:

[ Мидриаз (греч. amydros – темный, неясный) – расширение зрачка. Под влиянием атропина блокируются М-холинорецепторы m. sphincter pupillae и мышца перестает отвечать на парасимпатические импульсы. На этом фоне начинают преобладать влияния симпатических нервов на m. dilatator pupillae. Сокращение этой мышцы приводит к расширению зрачка. Блокада m. sphincter pupillae настолько выражена, что зрачок перестает реагировать на свет (исчезает зрачковый рефлекс), возникает фотофобия.

[ Паралич аккомодации (циклоплегия). Под влиянием атропина блокируются рецепторы цилиарного тела и оно перестает реагировать на импульсы парасимпатических нервов. Поскольку М-холинорецепторы блокированы, не происходит активации фосфолипазы С и синтез IP₃ и DAG в клетке приостанавливается. Недостаток этих мессенджеров приводит к снижению уровня ионов Ca²⁺ в цитоплазме и сокращение мышцы не развивается. Цилиарное тело расслабляется, при этом оно уплощается и натягивает циннову связку. Волокна цинновой связки растягивают капсулу хрусталика и делают его менее выпуклым. Глаз устанавливается на точку дальнего видения. Возникает микропсия (предметы кажутся уменьшенными) и нечеткость зрения.

Схема 1.Влияние холиноблокирующих средств на глаз. 1 – роговица, 2 – радужка, 3 – цилиарное тело, 4 – хрусталик, 5 – циннова связка, 6 – угол передней камеры и лимфатические щели фонтанновых пространств, 7 – шлеммов канал и круговая вена глаза, 8 – эписклеральные вены, 9 – m. dilatator pupillae, 10 – m. sphincter pupillae, А – трабекулярный путь оттока влаги, В – увеасклеральный путь оттока влаги. Под влиянием М-холиноблокаторов происходит расширение зрачка (мидриаз), уменьшается отток внутриглазной жидкости, развивается паралич аккомодации.

[ У людей с мелкой передней камерой или скрытым течением глаукомы возникает повышение внутриглазного давления. Это связано с тем, что при расширении зрачка радужка утолщается и угол передней камеры закрывается. В результате происходит сдавление лимфатических щелей фонтанновых пространств и отток внутриглазной жидкости понижается.

Действие атропина на глаз после однократной инстилляции сохраняется в течение 7-12 дней. При инстилляции атропин оказывает слабое местноанестезирующее действие на роговицу глаза (снижает ее чувствительность). Полагают, что это связано с тропином (основанием, входящим в молекулу атропина).

2. Органы дыхания. Секреторные клетки бронхиальных желез получают вагусную парасимпатическую иннервацию. Под влиянием атропина происходит блокада М-холинорецепторов бронхиальных желез, их секреция понижается. Одновременно снижается секреция ларингеальных и трахеальных желез. Это может привести к охриплости голоса и першенью в горле.

Мускариновые рецепторы располагаются в гладкомышечных клетках крупных бронхов. Под влиянием атропина рецепторы блокируются и сокращение гладкомышечной клетки не развивается, проявляется бронходилятирующее действие атропина. У здоровых людей бронхорасширяющее действие атропина выражено слабо, однако, при заболеваниях дыхательных путей и у пожилых людей способность атропина расширять бронхи резко возрастает.

К сожалению, существенным недостатком атропина является то, что под его влиянием снижается моторная активность ресничного эпителия бронхов. На фоне уменьшения секреции желез это приводит к тому, что резко падает мукоцилиарный клиренс – способность клеток дыхательных путей удалять поступающие с потоком воздуха поллютанты (пылевые частицы).

3. Органы пищеварения. Блокада М-холинорецепторов на клетках экзокринных пищеварительных желез приводит к снижению их секреции. Антисекреторный эффект атропина более выражен в верхних отделах ЖКТ. Под влиянием атропина уменьшается секреция слюнных желез, пациенты часто отмечают сухость во рту при его использовании. Желудочная секреция угнетается только при использовании значительно бóльших доз атропина. Полагают, что атропин блокирует влияние постганглионарных волокон блуждающего нерва не только непосредственно на секреторные клетки желудка, но и на эндокринные G- и H-клетки слизистой (которые выделяют соответственно гастрин и гистамин – гормоны, стимулирующие желудочную секрецию). Блокада осуществляется путем экранирования активных центров М₃-холинорецепторов на всех этих клетках.

Схема 2. Влияние М-холиноблокаторов на желудочную секрецию. Постганглионарные волокна блуждающего нерва иннервируют непосредственно париетальные клетки желудка, которые вырабатывают соляную кислоту, а также гормональные G- и H-клетки. Передача сигнала осуществляется путем действия ацетилхолина на М₃-тип холинорецепторов. G-клетки выделяют гормон гастрин, который через G-рецепторы усиливает работу париетальных клеток. Н-клетки выделяют другой стимулятор секреции – гистамин, который реализует свой эффект через Н₂-рецепторы. Атропин уменьшает секрецию за счет блокады М₃-холинорецепторов, при которой медиатор ацетилхолин уже не способен активировать эндокринные и париетальные клетки желудка. Пирензепин – блокирует пресинаптические М₁-холинорецепторы волокон блуждающего нерва и нарушает выделение ацетилхолина, необходимое для стимуляции секреции.

Под влиянием атропина блокируется только базальная (натощаковая) секреция желудочного сока. Стимулированная секреция сока (т.е. секреция в ответ на пищу) не уменьшается. Панкреатическая и кишечная секреция практически не чувствительны к действию атропина. Это связано с тем, что значительная часть контроля за секрецией кишечного сока приходится на систему нехолинергических нейронов метасимпатической нервной системы (серотониновые и опиоидные нейроны) и гуморальную систему кишечника.

Атропин блокирует М-холинорецепторы гладких мышц ЖКТ и вызывает их релаксацию. Моторика ЖКТ уменьшается. Атропин оказывает воздействие на моторику всех отделов ЖКТ, а также на гладкую мускулатуру желчных путей. Однако, его действие при регулярном приеме не сохраняется более 1-3 дней. Это связано с тем, что нехолинергические нейроны метасимпатической системы компенсируют выключение вагусных влияний на кишечник.

4. Мочеполовая система. Атропин блокирует М-холинорецепторы гладких мышц уретры и мочевого пузыря, вызывая их расслабление и замедляя опорожнение мочевого пузыря. На поздних сроках беременности атропин блокирует М-холинорецепторы в области гладких мышц шейки матки и способствует их релаксации и размягчению.

5. Сердечно-сосудистая система. Атропин блокирует М₂-холинорецепторы миокарда, которые располагаются на клетках проводящей системы сердца (особенно их много в синоаурикулярном узле) и устраняет влияние блуждающего нерва на миокард. На этом фоне начинают преобладать эффекты симпатических кардиальных нервов, которые вызывают тахикардию. Прирост ЧСС после введения атропина может достигать 35-40 ударов в минуту и тем выше, чем выше исходный тонус блуждающего нерва. Наиболее заметно действие атропина у людей молодого и зрелого возраста. У детей и пожилых лиц, которые имеют исходно высокий симпатической системы атропин изменяет ЧСС менее выражено.

Схема 3. Влияние малых и больших доз атропина на частоту сердечных сокращений. В малых дозах проявляется стимулирующее действие атропина на вегетативные центры, которые более чувствительны к лекарству, чем миокард. В больших дозах реализуется блокирующее действие атропина на холинорецепторы миокарда.

При медленном подкожном или внутримышечном введении малых доз атропина 1-3 мкг/кг (0,2-0,4 мг) вместо тахикардии у пациента может развиться брадикардия. Причины брадикардии до настоящего времени недостаточно ясны. Полагают, что в ее развитии могут играть роль следующие механизмы:

[ ЦНС более чувствительна атропину, чем миокард и, поэтому, малые дозы атропина вызывают повышение активности центров блуждающего нерва и парасимпатические влияния на сердце усиливаются.

[ Атропин блокирует пресинаптические рецепторы постганглионарных кардиальных веточек блуждающего нерва и препятствует реализации негативного влияния этих рецепторов на выделение ацетилхолина.

Сосуды практически не имеют прямой парасимпатической иннервации, поэтому введение атропина в обычных дозах не приводит к изменению АД. Некоторые симпатические нервы сосудов мышц содержат в качестве медиатора ацетилхолин и вызывают вазодилятацию. Эта вазодилятация может быть устранена атропином.

6. Влияние на ЦНС. В обычных дозах атропин обладает слабым влиянием на ЦНС:

[ Тонизирует большинство центров продолговатого мозга: дыхательный, сосудодвигательный центры, ядра блуждающего нерва;

[ Блокирует холинергические нейроны базальных ганглиев, снижает тремор и ригидность мышц при паркинсонизме.

В больших дозах атропин вызывает беспокойство, раздражительность, дезориентацию во времени и пространстве, яркие, устрашающие зрительные галлюцинации, бред, тонико-клонические судороги.

7. Влияние на кожу. Атропин блокирует М-холинорецепторы терморегуляторных потовых желез, которые иннервируются симпатическими холинергическими нервами. В результате уменьшается выделение пота и снижается теплоотдача. Кожа становится сухой, горячей на ощупь и гиперемированой. Чтобы скомпенсировать нарушение процесса испарения тепла расширяются кожные сосуды и увеличиваются потери тепла путем конвекции.

Чувствительность различных органов и тканей к атропину неодинакова. Наиболее чувствительны к нему железистые клетки слюнных, потовых и бронхиальных желез, а также гладкие мышцы бронхов. Умеренной чувствительностью обладают подкорковые центры ЦНС и мышцы ЖКТ, а также ткани миокарда. Ткани глазного яблока наименее чувствительны к атропину.