Quot;Почему гены кусками?" — необычная судьба заметки У. Гилберта

Термины экзон и интрон были введены в генетику Уолтером Гилбертом в его короткой заметке, опубликованной в 1978 г. Статья эта вовсе не экспериментальная. Она из ранга мини–обзоров, которые публикует журнал "Nature" в начале каждого выпуска в разделе "News and views" ("Новости и мнения"). Тем не менее сами термины с быстротой молнии вошли в науку, а заметка У. Гилберта остается до сих пор одной из самых цитируемых, знаменуя новое мировоззрение в генетике.

Последний за 1991 г. номер издающегося в Англии журнала "Контекст науки" ("Science in Context") посвящен проблемам стиля в науке. Автор одной из статей проанализировал, как стиль написания связан с необычной судьбой спекулятивной заметки У. Гилберта "Почему гены состоят из кусков" (Gilbert W., 1978).

Начать с того, что по оценкам G. Myers (1991), заметка У. Гилберта является одной из самых цитируемых в области молекулярной генетики в десятилетие с 1978 по 1988 г. Уже в год ее появления (март, 1978) на нее было 20 ссылок, затем рейтинг возрос и оставался устойчиво высоким: 1979 г. — 66 ссылок, 1980 г. — 79, 1981 г. — 73, 1982 г. –66, 1983 г. –– 80, 1984 г. — 58, 1985 г. — 86. Ситуация удивительная для работ в такой сверхбыстро развивающейся области, как молекулярная биология! Повторим, заметка У. Гилберта, опубликованная в разделе "Новости и мнения", по жанру спекулятивная, в ней не сообщается о каких-либо новых фактах. Но именно в этом ее сила — она давала автору возможность в ясной форме показать значение новых фактов. Она знаменовала собой новое мировоззрение в генетике, особенно в генетике высших организмов.

Хорошо помню на собственном опыте, как прочитав заметку У. Гилберта в 1978 г., испытал сильное возбуждение и даже некоторое потрясение. Можно указать три причины большого влияния заметки У. Гилберта:

1. Статья обсуждала самую болевую точку в процессе ломки представлений и переходе от классического к новому представлению о гене;

2. Статья вводила новые концептуально важные термины — экзон и интрон, которые моментально были приняты научным сообществом;

3. Статья касалась важных аспектов эволюции генов.

По сложившемуся позитивистскому канону статьи в области экспериментальной науки имеют столь же строгую структуру, как это было в XVIII в. в драматургическом классическом стиле: вступление, экспериментальная часть и обсуждение. Канон явно или неявно требует, чтобы экспериментатор довольно резко отделял свои выводы из своих данных, от их трактовки, осмысления: все это выносится в обсуждение. Для раздела "обсуждение" характерны определенные стилистические фигуры, как бы ограждающие факты от мнений: "возможно", "могли бы", "мы предполагаем".

Постепенно развился своеобразный "мизологизм" (платоновский термин) — боязнь размышлений — черта, которая уже ясно проявилась в науке в 20-е гг. (Любищев, 1925). Поэтому У. Гилберт начинает свою статью прямо с формулировки обобщений, избегая тех оград и оговорок, которыми сопровождается обсуждение фактов в появившейся через несколько месяцев экспериментальной статье о мозаичной структуре гена (Tonegawa et al., 1978), где в числе авторов он стоит последним.

G. Myers (1991) провел стилистический анализ этой совместной экспериментальной статьи и статьи самого У. Гилберта.

"Мы полагаем, что большинство генов в клетках высших организмов состоит из информационных ДНК последовательностей, между которыми вставлены молчащие последовательности" (Tonegawa S., et al., 1978).

"Можно ожидать, что среднеповторяющиеся последовательности внутри нитронов могут стать горячими точками рекомбинационных обменов, по которым перемешиваются экзонные последовательности" (Tonegawa S., et al., 1978).

И эти же два смысловых отрывка в статье самого У. Гилберта выглядят так: "Анализ эукариотических генов во многих лабораториях, включая глобин, овальбумин, иммуноглобулин, белки вируса полиномы и SV40, показывает, что районы гена, которые в итоге транслируются в аминокислотные последовательности, не непрерывны, но прерываются "молчащей" ДНК".

"Среднеповторяющиеся последовательности внутри интронов могут создать горячие точки для рекомбинаций, по которым перемешиваются экзонные последовательности" (Gilbert, 1978).

Если в экспериментальной работе с соавторами доминирует оттенок предположения, то в статье самого У. Гилберта употребляются безличные обороты, которые делают утверждение более твердым. У. Гилберт "хоронит" знаменитый термин "цистрон", который был введен в генетику С. Бэнзером еще в начале 50-х годов для операционального обозначения гена как единицы функции. Термин "цистрон" подразумевал однозначное соответствие между структурой гена и структурой его продукта, полипептидной цепи. Этот термин, по У. Гилберту, должен быть заменен термином "единица транскрипции", которая содержит участки, утрачиваемые в период созревания мРНК. "Я предлагаю называть эти участки интронами, т. е. (intragenic regions), а чередующиеся с ними участки, которые будут экспрессироватъся — экзонами (expressed regions)" (Gilbert W., 1978, с. 50).

Таким образом, смена терминов подчеркивала различие между старыми и современными представлениями о гене. У. Гилберт уже в самом названии "Почему гены состоят из кусков" попытался дать эволюционное истолкование поразительному открытию. Он называет два возможных преимущества такого мозаичного строения: 1) блоки экзонов могут перемешиваться между собой и, таким образом, гораздо быстрей, чем просто заменой оснований, возникают новые генные конструкции; 2) новые генные конструкции могут возникать и апробироваться под покровом старого гена, если интроны, в силу неточности вырезания (сплайсинга), будут иногда считываться вместе с экзонами. Такого рода явление получило название альтернативный сплайсинг. Получается, что с одного участка ДНК или одного гена могут считываться не одна, а две или более РНК-матриц, и тогда образуется несколько вариантов полипептидных продуктов.

Альтернативный сплайсинг обнаружен теперь у большинства генов (Георгиев, 1989). Он позволяет с одного гена получать разные продукты в разное время онтогенеза и в разных тканях. Он действует, например, в случае регуляции подвижности Р-элемента у дрозофилы. Р-элемент кодирует фермент транспозазу, которая регулирует его передвижение (вырезание — внедрение). Ген транспозазы состоит из четырех экзонов и трех нитронов. В половых клетках все три интрона вырезаются, образуется активная транспозаза, и Р-инсерционные мутации высоконестабильны (переходы мутант — норма есть результат вырезания Р-инсерта). Но в соматических клетках тот же самый инсерционный мутант стабилен, не мутирует. Оказалось, что в соме при транскрипции с Р-ДНК считывается часть третьего интрона и белковый продукт этой усеченной единицы транскрипции является уже не активатором, а репрессором собственной транспозиции! (Rio, 1990). Подобным образом, альтернативный сплайсинг может регулировать темп мутаций в разных тканях.