ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ.

 

Опухоль чаще всего возникает как результат сложного реактив­ного процесса на воздействия внешних и внутренних факторов. Од­нако, появившийся в результате этого опухолевый зачаток приоб­ретает автономность,обусловленную внутренними закономерностями, заложенными в опухолевых клетках. Следовательно, этиоло­гический фактор при опухолях играет роль только пускового механизма.

Значение и место пускового фактора в процессе озлокачествле­ния клетки (опухолевая трансформация,малигнизация, канцерогенез, онкогенез) наиболее полно отражает полиэтиологическая концепция развития опухолей. Данная концепция базируется на следующем положении: озлокачествление клетки - это один из видов сложного нарушения генетического аппарата с о м а т и ч е с к о й клетки, передающййся по наследству. Изучение роли различных му­тагенных факторов в развитии опухолей выявило ряд из них, которые в большей степени способствуют канцерогенезу. Эти факторы и воздействия были выделены в отдельную группу и названы канцерогенами.

"Канцероген - это агент, который в силу своих свойств может вызвать необратимые изменения или повреждения в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют гомеостатический контроль над соматическими клетками" (ВОЗ, 1979).

В зависимости от биологической активности различают истинные и условные канцерогенные факторы.

Истинные канцерогены - это вещества и воздействия, которые в эксперименте закономерно вызывают развитие опухоли.

Условные канцерогены - это вещества и воздействия, которые могут вызвать опухоль только при определенных условиях.

Пролиферативная активность ткани - один из ведущих факторов, определяющих ее чувствительность к канцерогенам. Известно, что клетки, находящиеся в фазе митотического цикла (фаза синтеза ДНК), обладают повышенной чувствительностью к канцерогенным воздействиям.

В соответствии с характером действия выделяют следующие группы канцерогенов: механические, физические, химические и биологические.

I. Канцерогенные факторы механической природы относятся к ус­ловным канцерогенам. Основным фактором, определяющим влияние травмы на канцерогенез, является пролиферация клеток в ответ на данное повреждение. Особенно опасны повреждения, вызывающие хронические воспалительные процессы. Длительное или повторное механическое повреждение умеренной силы в большей степени стимулирует канцерогенез, чем однократное интенсивное воздейст­вие.

Наиболее опасны травмы железистых органов, повторные травмы мягких тканей и костей, особенно послеожоговых рубцов. Имеются клинические данные, свидетельствующие о развитии опухолей в по­лых (желчный, мочевой пузырь) и железистых (слюнные железы, поджелудочная железа) органах при длительном нахождении в них камней.

II. Канцерогены физической природы могут быть истинными (ионизирующая радиация: рентгеновские и - лучи, и - из­лучение) и условными (ультрафиолетовые лучи, термические пов­реждения).

Лучевой канцерогенез характеризуется политропностью (опухоль может возникнуть в любом органе или ткани, подвергшихся облу­чению) и длительным латентным периодом (5-10 и более лет). Опасность развития опухоли определяется дозой поглощенной лучевой энергии.

При внешнем источнике излучения опухоли, как правило, возникают в пределах облученных тканей; при действии радионук­лидов (внутреннее облучение радиоактивными веществами) опухоли развиваются в тканях и органах наибольшего накопления изотопа.

Механизм действия ионизирующего излучения заключается в об­разовании высокоактивных свободных радикалов, которые повреждают ДНК и нарушают процессы ее репарации. Существенное значение в развитии некоторых опухолей при облучении имеют гормональные дисфункции и иммунологическая депрессия.

Ультрафиолетовые лучи, составляющие значительную часть сол­нечной радиации, при длительном действии на кожу могут быть причиной развития опухолей. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что опухоли кожи встречаются значительно чаще у лиц, которые подвергаются длительной инсоляции. При воздействии отфильтрованными ультрафиолетовыми лучами латентный период развития опухолей кожи в эксперименте сокращается в 6-9 раз. При облучении солнечным светом, лишенным ультрафиолета, опухоли кожи не развиваются. Врожденное значительное содержание пигмента в коже уменьшает вероятность развития опухоли при ультрафиолетовом облучении.

Воздействие ультрафиолетовыми лучами может приводить к пов­реждению ДНК клеток покровного эпителия и нарушению механизма ее репарации.

Термические повреждения могут привести к развитию опухоли только при многократном воздействии. При этом ожоговая травма должна быть легкой (I-II ст.), поскольку глубокое повреждение приводит к гибели клеток, являющихся мишенью для действия кан­церогенов.

Многократное воздействие умеренно высоких температур приводит к дистрофическим процессам, стойкой пролиферации клеток с нарушением их дифференцировки, изменениям взаимоотношений между эпителием и стромой, создает условия для реализации других канцерогенов.

III. Канцерогены химической природы для человека имеют наи­большее значение, поскольку многие из них являются истинными канцерогенами, а распространенность их в окружающей среде чрез­вычайно большая. По данным ряда авторов, 10-12% всех химических веществ с большей или меньшей степенью вероятности относятся к канцерогенам.

Основная масса химических канцерогенов антропогенного генеза.

По степени канцерогенной активности все химические вещества подразделяют на 4 категории.

Первая категория - вещества или группы соединений, кан­церогенные для человека.

Вторая категория - вещества и группы соединений, вероятно канцерогенные для человека. Эта категория делится на группу А - высокая степень вероятности и группу В - низкая степень вероятности.

Третья категория - вещества и группы соединений, которые невозможно классифицировать из-за недостатка данных.

Четвертая категория - вещества и группы соединений, не обла­дающие канцерогенным эффектом.

По механизму своего действия химические канцерогены под­разделяются на две группы:

- прямые канцерогены - вещества при попадании в организм не требуют какой-то активации, поскольку они исходно обладают канцерогенным эффектом;

- непрямые канцерогены (проканцерогены) - вещества в принципе не обладающие канцерогенными свойствами, но при попадании в организм они подвергаются метаболической трансформации, а про­дукты их превращения приобретают свойства канцерогенов. Эта группа наиболее многочисленная.

В зависимости от характера действия на организм химические канцерогены подразделяются:

1. локального действия - вещества, вызывающие опухоли на месте аппликации;

2. селективного действия - вещества, вызывающие опухоли из­бирательно в том или ином органе, вне зависимости от места аппликации или путей введения;

3. политропного (полиорганного) действия - вещества, вызы­вающие опухоли в различных органах и тканях и различного мор­фологического строения вне зависимости от места аппликации.

Основные группы химических соединений, относящихся к канце­рогенам:

1. полициклические ароматические углеводороды;

2. ароматические азосоединения;

3. ароматические аминосоединения;

4. нитросоединения и нитрамины;

5. металлы, металлоиды и неорганические соли.

Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) непосредственно связаны с историей изучения профессионального рака кожи мошонки трубочистов, описанного в 1775 г. английским врачом П.Поттом. В последующие годы была доказана роль сажи, содержащей ПАУ, в развитии опухолей кожи.

В настоящее время известно более 200 ПАУ, обладающих канце­рогенным эффектом. Наиболее изученными являются бензпирен, ме­тилхолантрен, фенантрен, дибензант, рацен, диметилбензантрацен, обладающие выраженными канцерогенными свойствами.

Источниками загрязнения окружающей среды ПАУ являются вых­лопные газы моторов внутреннего сгорания (автомашины, трактора, тягачи и т.д.), нефтеперерабатывающие, доменные, коксовые и другие производства, дым различного происхождения, особенно об­разующийся при курении, сжигании мазута. ПАУ являются, как правило, канцерогенами локального действия.

Ароматические азосоединения относятся к красителям, которые применяются для окраски натуральных и синтетических тканей, цветной печати в полиграфии и цветной фотографии, в косметике. В эту группу входят вещества, имеющие химическую структуру, близ­кую к моноазобензону и аминоазобензону. Водорастворимые и серо­содержащие азосоединения, как правило, не обладают канцерогенным эффектом.

Бластогенные ароматические азосоединения - это канцерогены селективного действия.

Ароматические аминосоединения широко применяются в промыш­ленности, особенно в анилиновых производствах. В эту группу входят вещества, имеющие химическую структуру дифенила, нафталина или флюорена.

Весьма токсичным канцерогеном для экспериментальных животных является бензидин и его производные, а также 2-флуоренилацетамид - основной инградиент инсектицида. Канцерогенные ароматические аминосоединения обладают политропным действием.

Нитросоединения (нитрозамины и нитрозамиды) и нитрамины ис­пользуются в промышленности и сельском хозяйстве. Нитрозамины применяются при синтезе красителей, лекарств, полимерных материалов, а также в качестве антиоксидантов и пестицидов. Нитрамины используются как растворители типографских красок, антикоррозийные средства, полупродукты для синтеза гербицидов. Многие из нитросоединений обладают высокой канцерогенной ак­тивностью и, как правило, политропным эффектом.

В организм человека нитросоединения могут попадать с продук­тами питания и табачным дымом. Более того, установлена воз­можность эндогенного синтеза их в желудочно-кишечном тракте при поступлении с пищей вторичных и третичных аминов, нитритов и нитратов.

Металлы, металлоиды, асбест весьма широко представлены в жизни и деятельности человека. Доказанной канцерогенной актив­ностью обладают никель, хром, мышьяк, кадмий, бериллий. Весьма активным канцерогеном является асбест. При длительном контакте с асбестом у людей возникают опухоли легких и плевры.

IV. Канцерогены биологической природы могут быть экзогенного и эндогенного происхождения. К экзогенным факторам канцерогенеза относятся некоторые продукты растительного происхождения, мико­токсины, микроорганизмы и вирусы.

Продукты растительного происхождения, обладающие бластоген­ными свойствами составляют небольшую группу.

1. Сафрол, содержащийся в масле, получаемого из корицы или мускатного ореха, используется в качестве ароматической добавки.

2. Алкалоиды, содержащие пиррозолидоновое ядро. Данные ве­щества были получены из растений семейства сложноцветных.

3. Алкалоиды папоротника-орляка.

4. Циказин, получаемый из пальмы Cycas circinalis.

Активным канцерогеном циказина является метилазоксиметанол.

5. Танин и таниновая кислота.

Все приведенные бластогены растительного происхождения в эксперименте оказались селективного действия, поражая преимущественно печень, значительно реже-кишечник и мочевой пузырь.

Микотоксины - продукты жизнедеятельности плесневых грибов. Наиболее активными канцерогенами из микотоксинов являются афло­токсины и особенно афлотоксины В1, продуцирующиеся плесневым грибком Asparagilis flavus. В эксперименте афлотоксины при подкожном введении индуцируют саркомы, а при скармливании - рак печени.

Микроорганизмы относятся к условным канцерогенам. Их дейст­вие обусловлено тем, что, вызывая хроническое воспаление, они поддерживают длительную пролиферацию клеток, что способствует канцерогенезу.

Кроме того, хронические воспалительные процессы приводят к снижению неспецифической резистентности и угнетению иммунной системы организма, нарушению течения репаративных процессов. Таким образом, хроническая инфекция может рассматриваться как модифицирующий фактор канцерогенеза.

Вирусы. В зависимости от биохимической структуры генома, вирусы подразделяются на ДНК-содержащие и РНК-содержащие.

ДНК-содержащие вирусы относятся к потенциально онкогенным, поскольку они способны вызывать бластогенную трансформацию клеток и формирование злокачественных опухолей только в лабора­торных условиях у животных, которые в естественных условиях не являются носителями этих вирусов. Следовательно, ДНК-содержащие вирусы обладают низкой степенью вероятности бластотрансформации у человека.

К ДНК-содержащим онкогенным вирусам относятся группа Рароvа, аденовирусы, вирусы группы оспы и вирусы группы герпеса.

Группа Рароvа включает в себя три вида: вирусы кроличьей папилломы Шоупа; вирусы полибластомы; вакуолизирующий вирус обезьян. Название Рароvа составлено из первых слогов опухолей, вызываемых вирусами этой группы (papillоma,Polioma, vaculating).

Вирусы группы аденовируса, оспы и герпеса относятся к инфекционным, поэтому в естественных условиях они вызывают соответствующие инфекционные заболевания. Однако, эксперимен­тальные данные свидетельствуют о том, что при определенных условиях эти вирусы вероятно могут проявлять канцерогенные свой­ства.

Семейство ретровирусов - это группа РНК-содержащих вирусов, имеющих фермент-обратную транскриптазу (ревертаза, ДНК-полиме­раза), с помощью которой возможен синтез ДНК на матрице вирион­ной РНК, а это создаст вероятность интеграции генетического ма­териала вируса с геномом клетки. К семейству ретровирусов отно­сится подсемейство онковирусов, которое включает 4 рода: С,В,Д и онковирус бычьего лейкоза. Наибольшее значение в канцерогенезе имеют онковирусы типа С. Геном онковируса постоянно содержит 3 гена (группы генов), детерминирующих соответственно синтез ферментов, белковой оболочки и вирусных антигенов. Четвертый ген ретровирусов - трансформи­рующий ген (онкоген), ответственный за синтез специфического белка, который превращает нормальную клетку в опухолевую, кле­точного происхождения. Отсутствие или утрата онкогена не влияет на способность вируса к размножению, в то время как утрата любого другого гена делает вирус дефектным.

Таким образом, онковирус может существовать и размножаться вне зависимости от онкогена, трансдукция последнего в геном онковируса - это не закономерный процесс, а эпизод, обуслов­ленный сложными нарушениями регуляторных механизмов.

В настоящее время из опухолей различных животных выделено более 100 РНК-содержащих вирусов, которые делят на три группы: лейкозные, саркоматозные и вирусы рака молочной железы. С клинической точки зрения онкогенные вирусы не являются инфекционными.

К биологическим эндогенным факторам канцерогенеза относятся экстракты тканей, ряд метаболитов некоторых аминокислот и гор­монов.

Экстракты из печени, желчи, мочи, легочной ткани больных, умерших от злокачественных образований, оказались активными канцерогенами для некоторых экспериментальных животных.

В процессе биотрансформации аминокислоты триптофана, в орга­низме образуются и могут накапливаться промежуточные продукты, которые в эксперименте на животных вызывают бластоматозный процесс. Наиболее активным метаболитом триптофана оказалась оксиантраниловая кислота.

Аналогичным эффектом обладают некоторые метаболиты тирозина.

Из гормонов наиболее существенное значение в канцерогенезе имеют эстрогены, пролактин и тиреотропин. Все они могут быть отнесены к условным канцерогенам. Общим свойством указанных гормонов является способность стимулировать деление клеток и тем самым увеличивать количество пролиферирующих клеток. В этих ус­ловиях возрастает возможность повреждения генетического аппа­рата, увеличивается вероятность злокачественной трансформации. Гормоны могут усиливать или блокировать активность определенных генов, но они не оказывают влияния на первичную структуру гена или его положение в хромосоме.

Следовательно, указанные гормоны не индуцируют опухоль, они могут создавать условия для ее возникновения. В то же время глюкокортикоидные гормоны, оказывающие влияние на степень мети­лирования ДНК, при определенных условиях способны дерепрессиро­вать протоонкоген. Этот механизм может объяснить, почему хрони­ческий эмоциональный стресс увеличивает вероятность раз­вития опухолей.

Учитывая, что роль канцерогенных факторов в развитии опухолей убедительно доказана, поэтому устранение канцерогенов или уменьшение действия их на организм является одним из реальных направлений профилактики новообразований.

 

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ КАНЦЕРОГЕННЫХ ФАКТОРОВ.

КОНЦЕПЦИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

 

Несмотря на принципиальные различия природы канцерогенов, все они обладают рядом однотипных воздействий на организм.

1. Наличие латентного периода.

Различают клинический и биологический латентные периоды.

Клинический латентный период - это отрезок времени от начала контакта с канцерогеном до клинического обнаружения опухоли. Начало контакта с канцерогеном может быть определено при соответствующих условиях достаточно точно. Время диагностики опухоли зависит от целого ряда условий. Даже при поверхностно расположенных опухолях цитологическая диагностика их возможна только при объеме от 0.1 до 1.0 см3 (106...109 опухолевых кле­ток). При опухолях внутренних органов клинический диагноз уста­навливается в лучшем случае в течение нескольких месяцев от начала развития опухоли.

Биологический латентный период - это условно истинный период развития опухоли - отрезок времени с момента поступления или образования в организме канцерогенного фактора до начала не­контролируемого размножения клеток. Определить срок поступления или образования в организме канцерогенных факторов и начала неконтролируемого деления клеток чрезвычайно трудно даже в экс­перименте, поэтому чаще всего пользуются понятием "клинический латентный период".

Длительность клинического латентного периода варирует в широких пределах: от 1/10 до 1/2 продолжительности жизни животных и человека. Чем выше активность канцерогена, тем короче латентный период. На продолжительность латентного периода оказывает влияние вид экспериментального животного, пол, возраст, состояние эндокринной и иммунной систем. В среднем латентный период у человека составляет 5-15 лет.

2. Наличие корреляции между дозой, продолжительностью дейст­вия канцерогена и возникновением опухоли.

Существует следующая закономерность: чем выше разовая или суммарная доза канцерогена, чем продолжительнее он действует, тем чаще возникает опухолевый процесс.

3. Морфологическая стадийность в процессе развития опухоли.

В подавляющем большинстве случаев развитию злокачественной опухоли предшествуют стадии сложной морфологической перестройки тканей.

I стадия - диффузная неспецифическая гиперплазия

II стадия - очаговые пролифераты

III стадия - доброкачественная опухоль

IV стадия - злокачественная опухоль

В клинических и даже экспериментальных условиях не всегда удается проследить все стадии развития злокачественной опухоли, однако в большинстве случаев указанная закономерность имеет место. Следует заметить, что доброкачественные опухоли могут представлять как отдельную ветвь онкогенеза, так и промежуточную стадию злокачественных опухолей.

Гиперплазия сама по себе не приводит к развтию опухоли, однако в определенной комбинации с канцерогеном она может уско­рить ее формирование. Учитывая, что человек в своей жизни часто подвергается действию различных канцерогенов, поэтому длительная диффузная гиперплазия, с онкологической точки зрения, должна рассматриваться как опасное патологическое состояние.

Исходя из изложенного, было сформулировано понятие о предра­ке: предрак в широком плане - это любая длительная диффузная неспецифическая гиперплазия; предрак в узком плане - это очаговые пролифераты и доброкачественные опухоли.

Выявление предраковых заболеваний, лечение их - это реальный медицинский аспект профилактики рака.

4. Сенсибилизирующий эффект.

Большинство канцерогенных факторов вызывает повышенную чув­ствительность организма к действию других канцерогенов. Учитывая суммацию эффекта вне зависимости от времени действия канцеро­генов, современные нормы предельно допустимых концентраций (ПДК) в окружающей среде патологических примесей следует рассматривать как относительные.

5. Мутагенный эффект.

Более 90% канцерогенов обладают мутагенным эффектом Однако рассматривать канцерогенез как обычный вид мутации нельзя, поскольку это более сложный, многоступенчатый механизм, где мутация является одной из ступеней процесса онкогенеза. По данным лауреата Нобелевской примии М.Б.Бернета, в организме человека спонтанно или под действием мутагенов ежесуточно возникает несколько миллионов клеток-мутантов, некоторые из них приобре­тают черты нерегулируемого роста, однако опухоль из этих клеток развивается крайне редко. Важнейшая роль в этом принадлежит иммунологической и неспецифической резистентности.

6. Иммунодепрессивный эффект.

Многие канцерогены в минимальных дозах угнетают иммунную систему, снижая ее чувствительность и реактивность. Нарушение имунного контроля способствует канцерогенезу. Так,при врожденной иммунологической недостаточности вероятность развития опухоли возрастает в 10000 раз. При иммунодепрессивной терапии, в том числе при трансплантации органов, рак возникает в 3-5 раз, а лейкоз - в 60 раз чаще, чем у здоровых людей.

Наряду с иммунной системой, существенное значение в распоз­навании и отторжении злокачественных клеток имеет система неспецифической резистентности. Чувствительность данной системы к опухолевым клеткам очень высокая, она способна выявлять даже единичные клетки. Непосредственными исполнителями неспецифичес­кой резистентности организма к опухолевым клеткам являются: активизированные макрофаги, естественные киллеры, нейтрофилы, естественные антитела и ряд других гуморальных факторов (фактор некроза опухоли, интерферон, интерлейкины и др.).

При нормальной функции иммунного надзора и системы естест­венной резистентности выживание и дальнейшее развитие трансфор­мированных клеток в организме практически невозможно. С другой стороны, все факторы, нарушающие функцию иммунной системы, понижающие естественную резистентность, в том числе - старение организма способствует выживанию и размножению опухолевых клеток.

Коррекция и стимуляция иммунокомпетентной системы и механиз­мов неспецифической резистентности является одним из реальных направлений в профилактике рака.

7. Метаболические нарушения.

В эксперименте на животных установлено, что при введении канцерогенов задолго до развития опухоли, повышается толерант­ность к углеводам, нарушается секреция инсулина, у ряда животных повышается уровень - холестерина и триглицерина в сыворотке крови. Глубокие сдвиги метаболизма, в конечном счете, обеспе­чивают энергетические и пластические потребности, необходимые для злокачественной опухоли.

8. Мембраномоделирующий эффект.

Клеточная (плазматическая) мембрана играет весьма важную роль в регуляции деления клетки. Состояние клеточной мембраны определяет возможности и скорость транспорта различных веществ в клетку и выведение из нее продуктов обмена. Следовательно, интенсивность внутриклеточного метаболизма, активность синтеза циклических нуклеотидов зависит от состояния плазматической мембраны. Исходя из этого, стойкие ранние изменения структуры и функции мембран нормальной клетки являются абсолютно необходимым условием опухолевого роста.

Таким образом, канцерогены действуют не только на гене­тический аппарат соматической клетки, но и на различные структурные уровни организма (клетка, ткань, система), обеспе­чивая условия для опухолевого процесса.

 

КОНЦЕПЦИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

 

В каждой клетке заложен генетический аппарат размножения. Этот мощный аппарат контролируется многоуровневой системой, включающей общие и местные регуляторные механизмы. Выхождение этих участков генома клетки из-под контроля является исходным моментом превращения нормальной клетки в опухолевую.

Зрелые клетки всех нормальных тканей вырабатывают кейлоны - вещества, подавляющие митотическую активность пролиферирующих клеток. В опухолевой ткани содержание кейлонов резко снижено, поэтому тормозный эффект их выключается.

Далее, все клетки животного происхождения имеют лимит кле­точного деления (коэффициент или закон Хейфлика), поэтому способность любой клетки нормальной ткани к размножению доста­точно строго ограничена. Исчерпав предел возможностей кратности удвоения клеточной массы, клетки начинают стареть и погибать. Клетки, претерпевшие злокачественную трансформацию приобретают способность к беспредельному, практически бесконечному (бес­смертному) размножению.

Более того, в колонии опухолевых клеток существенно снижен эффект взаимного контактного торможения. Клетки нормальных тканей в культуральной среде растут монослоем и при достижении определенной плотности популяции дальнейшее деление их прек­ращается. Опухолевые клетки в этих условиях образуют много­слойные колонии и для прекращения их деления требуется неве­роятно большая плотность популяции.

И, наконец, культивирование нормальных клеток возможно только при добавлении сыворотки крови, опухолевые клетки растут и размножаются без сыворотки крови. Таким образом, размножение нормальных клеток находится под контролем экзогенных ростовых факторов, в то время как трансформированные клетки содержат эн­догенный фактор регуляции роста и размножения.

Любая нормальная клетка содержит гены, целевое назначение которых - активировать клеточное деление, иными словами - онко­гены. В настоящее время идентифицировано более 20 онкогенов, определена их локализация в хромосомах человека. Онкогены рас­полагаются в строго регулируемых областях клеточного генома и находятся в репрессированном состоянии (протоонкоген). Под влиянием канцерогенов может произойти дерепрессия данного участка генома и тогда протоонкоген превращается в активный онкоген.

В соответствии с имеющимися гипотезами, процесс превращения латентного онкогена в активный осуществляется либо путем каче­ственных, либо количественных изменений протоонкогена.

Качественная активация онкогена может произойти в результате прямой точечной мутации в протоонкогене.

Количественная активация онкогена может произойти в том случае, если протоонкоген оказывается сопряженным в геноме с сильным промотором. Это может возникнуть либо в результате его перемещения по геному (транслокация), либо вследствие встраи­вания в соседней с ним области сильного промотора. В этих условиях начинается амплификация (усиленная транскрипция) протоонкогена, вследствие чего активируется синтез эндогенного ростового фактора (онкобелок).

Транслокация генов осуществляется особыми генетическими структурами-транспозонами - подвижные генетические элементы, способные перемещаться по геному ("прыгающие гены", "мобильные гены"). Транспозоны выполняют важную физиологическую функцию: перемещаясь по геному они переносят гены из заблокированных участков генома в другие, где происходит дерепрессия их. Таким образом они принимают активное участие в процессах эмбриогенеза, клеточной дифференцировки, регенерации и пролиферации. Однако перенос транспозонами протоонкогенов под сильные промоторы может нарушить сбалансированный рост клетки, превратить ее в опухо­левую. Изложенное свидетельствует о том, что опухолевая транс­формация клетки может явиться следствием нарушения функции транспозонов.

Конкретная роль онковирусов в активации протоонкогена заклю­чается в том, что структура их имеет большое сходство с транс­позонами. Поэтому транслокация протоонкогена может осущест­вляться с помощью онковирусов, путем вырезывания его из генома клетки и захвата вирусным геномом (в процессе синтеза ДНК), с последующим переносом и интеграцией в другую область клеточного генома вблизи от сильного промотора. Таким путем онковирус может реализоваться как канцерогенный фактор. Следовательно, вирусный канцерогенез является лишь частным случаем, а не универсальной закономерностью опухолевой трансформации клетки.

 

ХАРАКТЕРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА

 

1. Опухоль растет из себя. В принципе достаточно одной клетки, подвергшейся бластотрансформации, чтобы со временем из нее развилась опухоль больших размеров.

2. Нерегулируемое беспредельное размножение клеток, пере­даваемое по наследству. Автономность роста опухоли определяется механизмами, заложенными внутри опухолевой клетки.

3. Атипизм и снижение дифференцировки. Атипизм проявляется морфологическими, функциональными, биохимическими и иммунологи­ческими изменениями.

Морфологический атипизм характеризуется полиморфизмом клеток, увеличением количества делящихся клеток, появлением уродливых форм деления клеток и т.д. Весьма часто имеет место снижение дифференцировки клеток - анаплазия.

Степени дифференцировки опухоли:

G1 - высокая степень дифференцировки;

G2 - средняя степень дифференцировки;

G3 - низкая степень дифференцировки;

G4 - недифференцированные опухоли.

Чем ниже гистологическая дифференцировка, тем агрессивнее протекает опухоль и тем хуже прогноз.

Биохимический атипизм проявляется резким повышением (в 10-15 раз) гликолитической активности раковых клеток, значительным увеличением в них содержания ферментов гликолиза. В клетках опухоли число изоферментов существенно сокращается, а набор их примерно унифицируется вне зависимости от ткани, в которой возникла опухоль. Синтез белка и нуклеиновых кислот возрастает.

Функциональный атипизм - снижение дифференцировки опухолевых клеток приводит к прогрессирующему снижению их типовой функции.

Иммунологический атипизм проявляется тем, что число выра­батываемых органоспецифических антигенов уменьшается, опухолевые клетки начинают вырабатывать антигены не свойственные данной ткани, а также эмбриональные антигены. Последние являются основой иммунологической диагностики рака, поскольку уровень раковоэмбрионального антигена в крови (РЭА) служит маркером, по которому судят о наличии опухоли или эффективности лечения. Тест не является строго специфическим.

4. Особенности роста опухолей. Доброкачественные опухоли в процессе роста проявляют экспансивный механизм - отодвигая, сдавливая окружающие ткани. Злокачественные опухоли обладают инфильтративным (инвазивным) ростом с последующей деструкцией здоровых клеток.

5. Способность к рецидивированию - появление опухоли после лечения. Различают ложные рецидивы - возврат опухоли после не­радикального удаления и истинные рецидивы - появление опухоли в данном органе после радикального удаления первичного очага.

6. Способность к метастазированию - распространение опухоли с появлением новых очагов. Пути метастазирования: 1) импланта­ционный; 2) лимфогенный; 3) гематогенный.

Имплатационные метастазы развиваются в тех случаях, когда происходит отрыв от первичного очага опухоли группы (колонии) клеток, которые фиксируются в новом месте. Подобные метастазы весьма часто наблюдаются в брюшной и грудной полостях. Необ­ходимым условием имплантационных метастазов в указанных полостях служит прорастание опухолью серозных оболочек.

Лимфогенное метастазирование - это весьма частое распростра­нение опухоли, осуществляющееся путем попадания раковых клеток в лимфатические сосуды, а затем в регионарные лимфатические узлы.

Гематогенное метастазирование возникает вследствие попадания злокачественных клеток в кровеносные сосуды при прорастании их опухолью. Наиболее часто подобные метастазы наблюдаются в легких и печени.