Никон и в решении дел, относившихся к компетенции царской власти, стал в 1654—1656 гг. «великим государем», фактическим соправителем Алексея Михайловича. Летом 1654 г., когда в Москве вспыхнула эпидемия чумы, Никон содействовал выезду царской семьи из столицы в безопасное место. Во время войны с Речью Посполитой и со Швецией царь надолго покидал столицу.
В эти месяцы Никон играл роль главы правительства и самостоятельно решал гражданские и военные дела. Правда, для наблюдения в Москве оставалась комиссия боярской думы, а более важные дела пересылали для решения в поход царю и боярской думе. Но Никон подчинил комиссию боярской думы своей власти.
В отсутствие царя, она стала докладывать все дела ему. В приговорах по делам появилась даже формула: «...святейший патриарх указал, и бояре приговорили». Для докладов члены комиссии боярской думы и приказные судьи являлись в патриарший дворец и здесь ожидали приема. Во время приемов Никон вел себя надменно, в том числе и по отношению к самым родовитым боярам. Это поведение патриарха задевало спесь царедворцев, но в 1654—1656 гг. они не только терпели, но и раболепствовали перед ним.
Самомнение Никона и его активность росли вместе с успехами внешней политики России, так как в определении ее курса он тоже принимал деятельное участие. Но за неудачи 1656—1657 гг. во внешней политике окружение царя возложило вину на Никона. Активным вмешательством буквально во все дела государства и стремлением навязать всюду свои решения, в том числе путем угроз (по меньшей мере дважды из-за несогласия царя с его «советами» Никон угрожал оставлением патриаршей кафедры), стал тяготиться и царь. Началось охлаждение отношений между ними. Патриарха реже стали приглашать в царский дворец, Алексей Михайлович все чаще общался с ним с помощью посыльных из царедворцев и делал
попытки ограничить его власть, с чем, конечно, не желал мириться Никон. Эту перемену использовали светские и духовные феодалы. На Никона возводились обвинения в нарушении законов, корыстолюбии и жестокости.
Открытое столкновение между царем и патриархом, которое привело к падению Никона, произошло в июле 1658 г. Поводом для него послужило оскорбление окольничим Б. М. Хитрово патриаршего стряпчего князя Д. Мещерского 6 июля во время приема в Кремле грузинского царевича Теймураза (Никон не был приглашен). Патриарх письмом потребовал от царя немедленного наказания Б. М.
Хитрово, но получил лишь записку с обещанием расследовать дело и увидеться с патриархом. Никон не удовлетворился этим и расценил происшествие как открытое пренебрежение к его сану главы русской церкви. 10 июля 1658 г. Царь не появился на торжественной обедне в Успенском соборе. Пришедший вместо него князь Ю. Ромодановский сказал Никону: «Царское величество почтил тебя как отца и пастыря, но ты этого не понял, теперь царское величество велел мне сказать тебе, чтоб ты впредь не писался и не назывался великим государем и почитать тебя впредь не будет». По окончании службы Никон объявил об оставлении патриаршей кафедры. Он рассчитывал, что его беспрецедентный шаг вызовет замешательство в правительственных кругах и в стране, и тогда он сможет диктовать условия своего возвращения царю. Подобное положение не устраивало царскую власть.
Единственный выход из создавшегося положения заключался в низложении Никона и выборе нового патриарха. С этой целью в 1660 г. был созван церковный собор, вынесший решение о лишении его патриаршеского престола и священства, предъявив Никону обвинение в самовольном удалении с патриаршей кафедры. Епифаний Славинецкий, выступив, указал на незаконность решения собора, так как Никон не был повинен в еретичестве, и судить его имели право лишь другие патриархи. Учитывая международную известность Никона, царь был вынужден согласиться и распорядиться созвать новый собор с участием вселенских патриархов.
Чтобы склонить на свою сторону восточных патриархов, Никон попытался вступить с ними в переписку.
В ноябре 1666 г. патриархи прибыли в Москву. 1 декабря Никон предстал перед собором церковных иерархов, на котором присутствовал царь с боярами. Все обвинения патриарх или отрицал, или ссылался на свое неведение. Никона приговорили к лишению патриаршего престола, но сохранили за ним прежний титул, запретив вмешиваться «в мирские дела Московского государства и всея России, кроме своих трех монастырей, данных ему и вотчин их; в них бо, аще хочет, да рассуждает мирские дела».
Восточные патриархи стремились восстановить взаимоотношения двух властей на основе византийского принципа «премудрой двоицы». При этом пределы обеих властей устанавливались следующим образом: «Патриарх да не вступитца в царские вещи царского двора, и да не отступит вне предел церковных, яко же и царь имати и хранит чин свой». При этом делалась оговорка: « но егда будет еретик и неправо править, тогда весма подобает патриарху противостояти ему и опасите его». Тем самым собор дал церковной власти грозное оружие, которое патриарх мог пустить в ход, объявив политику царя еретической. Такое решение
не удовлетворило правительство.
12 декабря был объявлен окончательный приговор по делу Никона. Местом ссылки низложенного патриарха определили Ферапонтов монастырь.
Но вопрос о соотношении «священства» и мирской власти оставался открытым. В конце концов, спорящие стороны пришли к компромиссному решению: «Царь имеет преимущество в делах гражданских, а патриарх – в церковных». Это решение осталось не скрепленным подписями участников собора и не вошло в состав официальных деяний собора 1666-1667 гг.