До последней четверти XV века основной задачей Москвы на западном направлении было присоединение Новгорода и Твери, тяготевших в Литве. Ликвидация их самостоятельности были весьма трудной задачей, так как эти княжества были великими и имели право вести самостоятельную внешнюю политику. При Василии II Темном в Новгороде и Пскове была усилена власть великокняжеского наместника, который стал высшей судебной инстанцией, чем ущемил права городского вече. При Марфе Борецкой (Марфе Посаднице) Новгород предпринял попытку отделиться от Москвы и присоединиться к Литве. Эта попытка дала повод Ивану III к военному походу в 1471 году. Новгородское ополчение потерпело поражение, Марфа была арестована. В Новгороде восстановлена власть московского наместника, но независимость Новгорода была сохранена. Весной 1477 года Новгород опять отказался признавать Ивана III своим князем, а осенью на городском вече были убиты московское послы. Это дало повод Ивану III совершил новый поход на Новгород. В январе 1478 года Новгород капитулировал. Иван III вывез из Новгорода вечевой колокол и часть аристократии и оставил в городе своего наместника.
После ликвидации независимости Новгорода Тверь оказалась зажатой московскими землями, а на западе она граничила с Литвой. В этих условиях князь Михаил Борисович, в нарушение всех договоров с Москвой, начал активно сближаться с Литвой. Нарушения договоров дало повод Ивану III для похода на Тверь и 12 сентября 1485 года Тверь сдалась. Присоединив Новгород и Тверь, Иван III приобрел единую границу с Литвой. Таким образом встал вопрос о воссоединении русских земель находившихся у Литвы и выходе России к побережью Балтийского моря.
Во второй половине XV века в Литве усилилось стремление к принятию католицизма в качестве государственной религии. Это усиление с одной стороны создало повод для вмешательства Москвы в Литовские дела как защитницы православия, а с другой стороны пограничные с Москвой православные феодалы стали переходить из Литвы в Москву. Этот переход привел к серии пограничных конфликтов, в результате которых Россия вышла к Днепру.
При Василии III (1505–1533) были присоединены Псков и Рязань, а в результате войны с Литвой – Северские и Смоленские земли.
Во второй половине XVI века основным направлением внешней политики России становится западное направление. Иван Грозный стремился выйти к побережью Балтийского моря, для чего вступил в войну с Ливонским орденом (Ливонская война 1558–1583). Поводом к войне стал вопрос о «юрьевской дани» (дань с города Юрьев, которую орден должен был платить Москве). До 1563 года для России война была успешной. Была занята почти вся Ливония. Однако в войну вмешались Литва, Дания и Швеция, также стремившиеся принять участие в дележе Ливонского наследства. Вступление этих государств в войну, а также развернувшийся в стране опричниный террор подорвали силы России и изменили ход войны.
В 1569 году Литва и Польша объединились в одно государство, а в 1575 году королем был избран Стефан Баторий. Объединившись со Швецией, Баторий вернул всю Ливонию и осадил Псков, но взять город не смог. Однако и у Ивана Грозного не было сил противостоять Баторию. В этих условиях Иван Грозный в 1582–1583 годах заключает ряд договоров, в которых отказывается от всех приобретениях в Прибалтике и признает свое поражение.
Внешняя политика при Иване Грозном неограничились войнами с Ордой и в Прибалтике. Устанавливались связи с государствами Европы (Германия, Англия, Италия) и Азии (Индия, Иран, Турция).