Внешняя политика Ирана сосредотачивалась исключительно на взаимоотношениях с соседями.
Главной была борьба с Римом за сирийские области и Закавказье. С Кушанской империей Сасаниды боролись за области Восточного Ирана и Среднюю Азию. Войны на западе (с Римом) шли с переменным успехом и привели к разорению Армении и Месопотамии. В 387 г. между Римом и Ираном был заключен договор о разделе Армянского царства. После этого римско-иранские отношения оставались на некоторое время мирными.
Для Ирана и Византии (после окончательного разделения Римской империи на Западную и Восточную) Закавказье имело важное значение как барьер против гуннских племен. Иногда оба государства действовали совместно. Примером того можно назвать примирение в 506 г. для защиты от гуннов Кавказских ворот – прохода между главным Кавказским хребтом и южным побережьем Каспийского моря.
Однако военные действия между двумя государствами – также частое явление V-VI вв. Войны эти шли долгое время и с переменным успехом. Иран желал получить опору в Грузии. Грузия его привлекала в экономическом отношении, и одновременно Иран пытался навязать ей и зороастризм. Но грузинский царь обратился за помощью к Византии и в 527 г., при Каваде, вспыхнула открытая война между Ираном и Византией.
При Хосрове Иран намеревается достичь Черного и Средиземного морей, подчинить себе караванные пути и транзитную торговлю стран Средиземноморья с Китаем и Индией. В этой борьбе византийцы были явно сильнее, но Иран смог у союзников Византии – эфиопов – отвоевать Йемен в Южной Аравии и подчинить своему контролю караванный путь из Сирии в Йемен и далее – в Индию. Захват Йемена стал крупнейшим успехом Сасанидов.
Непросто складывались отношения с тюрками. После заключения с ними союза Иран вновь присоединил к своим владениям Восточный Хорасан, отнятый в V в. эфталитами, но затем отношения с тюркской державой испортились, т.к. Иран запретил транзит шелковых тканей из Средней Азии. Тюрки заключили союз с Византией и попытались напасть на Иран. Тюркская армия в 588 г. сумела отразить это нашествие кочевников из Средней Азии.
Оба государства – Иран и Византия – претендовали на гегемонию в Передней Азии, были непримиримыми конкурентами. Византийские императоры не раз заключали союзы с тюрками, хазарами и северокавказскими племенами для борьбы с Ираном. Даже свергнутые иранские цари прибегали к помощи византийских императоров, как было при дворцовом перевороте конца VI в. В результате за помощь восстановленный иранский царь в 591 г. отдал Византии большую часть Армении до оз. Ван.
При преемниках Хосрова византийское правительство заключило союз с тюрками на востоке и северокавказскими кочевниками в Предкавказье. В итоге после ряда поражений персидских войск был заключен мир 591 г., невыгодный для Ирана. Внук Хосрова I, Хосров II Парвиз, смог удержаться на престоле при поддержке Византии, тогда как его противник Бахрам Чубин пользовался помощью тюрок. Такие мирные промежутки в византийско-иранских отношениях были, однако, исключениями, вызванными чрезвычайными обстоятельствами, и оба государства оставались непримиримыми конкурентами в борьбе за гегемонию в Передней Азии. Хосров II использовал убийство императора Маврикия Фокой в 602 г. как предлог для начала новой большой войны с Империей. Эта война продолжалась до убийства Хосрова в результате придворного заговора в 628 г. Первоначально персы одержали ряд побед, захватили Сирию, Финикию, Палестину, центральную часть Малой Азии, дважды подходили к Константинополю и даже овладели Египтом. Однако силы шаханшаха были истощены, и закрепить эти успехи он не смог. Император Ираклий заключил союз с северокавказскими хазарами (согласно ал-Масуди) и другими северокавказскими племенами, нанес ряд поражений персам, разорил вместе с хазарами Закавказье и угрожал центру Ирана, ее столице Ктезифону. Преемник Хосрова, его старший сын Кобад Шируйе, участник заговора против отца, вынужден был просить мира. Обе державы в результате продолжавшейся более четверти века войны были доведены до крайнего истощения и не могли противостоять молодому арабскому государству, главным объектом завоеваний со стороны которого они стали.
В начале VII в. (604) Иран начал походы в Месопотамию. Довольно скоро персы завоевали всю Месопотамию, добрались до Евфрата, после чего переправились через него и двинулись в Сирию. К 610 г. они захватили всю Малую Азию и дошли до пролива Босфор.
Эти походы и завоевания персов в н. VII в. носили иной характер, чем в предшествующее время. При Каваде I и Хосрове I все действия были рассчитаны на то, чтобы быстрым натиском ошеломить врага, ворваться, захватить и опустошить большой город. Теперь же тактика набега была оставлена и уступила место тактике постепенного захвата областей и присоединения их к Ирану. Такая тактика привела к захвату у Византии в 613 г. Дамаска, в 614 – Иерусалима. За счет завоеванных областей происходило обогащение Ирана, рабы-военнопленные составляли даровую рабочую силу, которая широко использовалась.
Важным шагом после утверждения на сирийско-финикийском побережье стал захват хлебной провинции Византии – Египта. Александрия была захвачена хитростью – персы сели в малые лодки и поутру в темноте смешались с галерами рыбаков и так вошли в город. В руках персов Египет находился 10 лет.
В 628 г. ослабленный Иран заключил мир с Византией и возвратил все отнятые у нее области. Внутри государства продолжается непрерывная борьба за власть. Таким образом, в результате войн оба государства чрезвычайно истощили свои силы и оказались не в состоянии бороться с новым противником – арабами.