Подготовка города к обороне. О бунте яицких казаков в Оренбурге узнали 22 сентября. Около 10 часов вечера в город прискакал курьер с сообщением о взятии Илецкого городка. Он явился к губернатору И. А. Рейнсдорпу в самый разгар бала, устроенного в честь коронации Екатерины II. Но губернатор о появлении самозванца уже знал. 21 сентября он получил рапорт Симонова — коменданта Яицкого городка, который предупреждал, что самозванец направляется к Оренбургу. Рейнсдорп тогда приказал генерал-майору Валленштерну привести гарнизон в боевую готовность. 23 сентября он направляет приказ в Ставрополь майору Семенову об отправке 500 ставропольских калмыков в Яицкий городок. В случае встречи с самозванцем им предписывается разбить его. 24 сентября навстречу Пугачеву из Оренбурга выходит корпус бригадира Билова в составе 410 человек. В этот же день Рейнсдорп отсылает приказ в Сеитову слободу о подготовке 300 конных татар для выступления в Оренбург. 25 сентября приказ отправляется в Уфу: собрать до 500 башкир и выслать их к Илецкому городку для подавления мятежа. 26 сентября отдается приказ подполковнику Симонову об отправке военного отряда вверх по Яику вслед за Е. Пугачевым и навстречу отряду бригадира Билова. Рейнсдорп таким образом хотел, зажав повстанцев в кольцо с помощью отрядов из Оренбурга, Яицкого городка и Ставрополя, задушить мятеж на корню. Секретными письмами от 24 сентября он сообщает о бунте астраханскому и казанскому губернаторам, а 25 сентября шлет рапорт Екатерине II о восстании и об отправке корпуса Билова.
28 сентября в Оренбурге состоялся военный совет, на котором выяснилось, что город в состоянии выставить около 3000 человек. Стали готовиться к обороне: перевели жителей Форштадта в крепость, очистили ров от глины и песка, поправили валы, обнесли крепость рогатками и заготовили навоз для заваливания городских ворот. 4 октября гарнизон крепости пополнился отрядом майора Наумова в 626 человек с четырьмя пушками, прибывшим из Яицкого городка.
Оборона Оренбурга. Около полудня 5 октября 1773 года основные силы пугачевского войска подошли к Оренбургу и стали огибать город с северо-восточной стороны, направляясь к Форштадту. Небольшие группы удальцов близко подъезжали к стенам города, предлагая жителям подчиниться государю Петру Федоровичу и сдать город без боя. Е. Пугачев призывал солдат сложить оружие и перейти на его сторону. В ответ с крепостных валов раздалась пушечная пальба. Повстанцы обошли опустевший Форштадт и, спустившись с высокого берега в долину Яика, разбили временный лагерь в 5 верстах от Оренбурга. Подходом пугачевцев под Оренбург закончился первый, начальный этап восстания и начался следующий — период осады Оренбурга и перерастания казачьего бунта в народную войну.
6 октября Рейнсдорп сделал попытку атаковать Пугачева. Из Оренбурга вышел отряд в полторы тысячи человек под командованием майора Наумова. После двухчасовой перестрелки он вернулся обратно. 7 октября Рейнсдорп созвал военный совет, на котором был поставлен вопрос, какой тактики придерживаться: «наступательной» или «оборонительной». Большинство членов совета высказались в пользу последней. Так началась оборона Оренбурга, продолжавшаяся целых полгода, до конца марта 1774 года.
18 октября пугачевцы покинули свой первоначальный лагерь восточнее Оренбурга и перешли к горе Маяк, а затем, в связи с ранними холодами, — в Бердскую слободу, находившуюся в семи верстах от города. 22 октября Пугачев с отрядом около 2000 человек снова подступил к Оренбургу и, устроив под увалом батарею, начал беспощадный обстрел города. С городской стены тоже полетели ядра. Эта сильнейшая артиллерийская перестрелка продолжалась более 6 часов. Однако и это очень сильное «на город устремление» не привело к взятию Оренбурга, и повстанцы отступили. Полной неудачей закончилась и попытка Рейнсдорпа разбить пугачевскую армию и занять Бердскую слободу 13 января 1774 года. Гарнизон в ходе этой вылазки потерял 13 орудий, 281 человека убитыми и 123 человека ранеными. После этого Рейнсдорп не сделал больше ни одной серьезной попытки разбить повстанческую армию, ограничиваясь только обороной.
Между тем запасы продовольствия в городе истощались. Пугачев знал об этом и хотел взять город измором. Уже в январе в Оренбурге ощущался острый недостаток продуктов, не хватало фуража для казачьих и артиллерийских лошадей. Цены на продукты взлетели до небес. Город находился на грани падения. Лишь подоспевшие правительственные войска предотвратили захват Оренбурга.
Расширение зоны восстания. Между тем губерния постепенно переходила в руки восставших. Еще в октябре 1773 года были захвачены крепости по реке Самаре: Переволоцкая, Новосергиевская, Тоцкая, Сорочинская. В ноябре 1773 года на сторону восставших перешло население Бузулукской крепости. Ее жители, выслушав указ Пугачева, привезенный 30 ноября из Бердской слободы отставным солдатом Иваном Жилкиным, с радостью перешли на сторону «истинного государя». В тот же день в Бузулук прибыл еще один отряд из 50 казаков под командованием Ильи Федоровича Арапова, крепостного крестьянина из-под Бузулука, ставшего затем видным деятелем пугачевского движения. На основании манифестов и указов «государя Петра Федоровича» он повсеместно освобождал крестьян от крепостной зависимости, разорял дворянские имения, расправлялся с помещиками. 25 декабря Арапов направился к Самаре. Принятый множеством народа, вышедших ему навстречу с образами и колокольным звоном, он вступил в нее без боя. К восстанию присоединились и жители Бугурусланской слободы, образовавшие отряд во главе с Гаврилой Давыдовым — депутатом Уложенной комиссии.
Правительство всеми силами пыталось подавить пугачевское восстание. 14 октября 1773 года начальником карательных войск был назначен генерал-майор В. А. Кар. 30 октября он прибыл в Кичуйский фельдшанец — укрепление на Новозакамской линии, по дороге Казань — Оренбург. Еще до прибытия Кара казанский губернатор фон Брандт направил отряд симбирского коменданта полковника Чернышева по Самарской линии. Из Сибири были двинуты войска из Тобольска и Сибирской линии укреплений. Согласованные действия этих отрядов могли бы решить участь восстания. Однако восставшие разгромили все эти отряды по одиночке. Узнав о приближении Кара, пугачевцы во главе с атаманом Андреем Овчинниковым и Зарубиным-Чикой вышли ему навстречу и у деревни Юзеево нанесли сокрушительное поражение. Кар с большими потерями отступил. Утром 13 ноября у Оренбурга под горой Маяк был захвачен в плен отряд полковника П. М. Чернышева, насчитывавший до 1100 человек казаков, 600—700 солдат, 500 калмыков, 15 орудий и огромный обоз. Лишь отряд полковника Корфа, шедший из Верхнеозерной крепости (современное село Верхнеозерное) в составе 2500 человек и 25 орудий, сумел проскользнуть в Оренбург. Чтобы преградить путь правительственным войскам, идущим из Сибири, Пугачев в ноябре направил вверх по Яику А. Т. Соколова-Хлопушу, а затем отправился сам. 23 и 26 ноября пугачевцы пытались захватить Верхнеозерную крепость. 29 ноября штурмовали Ильинскую, где удалось взять в плен отряд майора Заева, который шёл на помощь осажденному Оренбургу. Генерал-майор Станиславский, двигавшийся вслед за ним, в страхе отступил в Орскую крепость, где и оставался до поражения восставших. 16 февраля 1774 года отряд Хлопуши захватывает Илецкую Защиту (Соль-Илецк).
Разгром правительственных войск оказал большое влияние на расширение восстания. Уже в октябре повстанческие отряды башкир появляются под Уфой, а в середине ноября начинается осада Уфы. Ставка бунтовщиков находилась в 20 километрах от Уфы, в селе Чесноковка. Во главе пугачевцев в Башкирии были 20-летний Салават Юлаев и яицкий казак Зарубин-Чика, специально отправленный Пугачевым из Бердской слободы. Руководителем повстанческих отрядов на Среднем Урале стал отставной артиллерист Иван Белобородов.
Повсюду пугачевцы организовывали команды, выбирали атаманов и есаулов. К концу декабря вся западная часть современной Оренбургской области и прилегающая часть Самарской вплоть до Волги оказалась в руках восставших. На их сторону перешли города Оса, Сарапул, Заинск. Отдельные отряды повстанцев появлялись под Екатеринбургом. В конце декабря 1773 года пугачевцы взяли Яицкий городок. В январе 1774 года повстанцы во главе с Юлаевым захватили город Красноуфимск и осадили Кунгур, а челябинские казаки во главе с атаманом Грязновым заняли Челябинскую крепость. Население уральских горных заводов перешло на сторону Пугачева. Таким образом, в конце 1773 и в начале 1774 года огромный край пылал в огне восстания. Дворяне в страхе бежали в центральную Россию. Казань опустела. Длинные обозы с имуществом и семьями помещиков тянулись к Москве.
Численность пугачевской армии в ноябре 1773 года достигла 10 000 человек, из которых около половины были башкирами. Позднее, в феврале — марте 1774 года, она выросла до 20 000 человек. Из казаков и башкир, имевших коней, была образована кавалерия, а заводские рабочие и крестьяне составили пехоту. Артиллерия восставших насчитывала около 80 пушек, многие из которых были сделаны на уральских заводах.
Пугачевское войско было разделено на полки, частично по национальному, частично по территориальному и социальному признакам. Существовали отдельные полки яицких, илецких, оренбургских казаков, сеитовских татар, заводских крестьян и т.д. Полки делились на роты, сотни и десятки. Командиры были выбраны на войсковом кругу или же назначены Пугачевым. Руководящий состав пугачевского воинства достигал двухсот человек, из них 52 были казаками, 38 — крепостными крестьянами, 35 — заводскими рабочими. Среди руководителей было 30 башкир и 20 татар.
Разгром пугачевцев под Оренбургом. В Оренбургский край были брошены дополнительные воинские части: корпус генерал-майора П. М. Голицына, отряд генерала Мансурова, отряд генерала Ларионова и сибирский отряд генерала Декалонга. 29 декабря 1773 года после упорного сопротивления пугачевцев была занята Самара. Арапов отступил в Бузулукскую крепость. 14 февраля 1774 года крупный отряд генерала Мансурова овладел Бузулукской крепостью. 28 февраля из Бугуруслана князь П. М. Голицын двинулся на Самарскую линию для соединения с генералом Мансуровым. Узнав о приближении правительственных войск, Пугачев пошел им навстречу. 6 марта передовой отряд Голицына вошел в деревню Пронькино (на территории современного Сорочинского района) и расположился на ночлег. Предупрежденный крестьянами, Пугачев ночью, во время сильной бури и метели, совершив форсированный марш, напал на голицынский отряд. Повстанцы ворвались в село, захватили пушки, но затем отступили. Под нажимом правительственных войск пугачевцы вынуждены были отходить вверх по Самаре, забирая с собой население и припасы. Пугачев возвратился в Бердскую слободу, передав командование отходящими отрядами атаману Овчинникову. Решающая схватка между правительственными войсками и армией Пугачева состоялась 22 марта 1774 года под Татищевой крепостью. Пугачев сосредоточил здесь свои основные силы — около 9000 человек. Вместо сгоревших деревянных стен был сооружен вал из снега и льда, установлены пушки. Сражение продолжалось свыше 6 часов. Пугачев потерял убитыми около 2500 человек и более 3000 пленными. Под Татищевой погибли видные командиры восставших: Илья Арапов, солдат Жилкин, казак Речкин и другие. Была утрачена вся артиллерия и обоз. Поражение пугачевцев под Татищевой открыло для правительственных войск дорогу на Оренбург. 23 марта Пугачев с двухтысячным отрядом попытался прорваться через Самарскую линию к Яицкому городку. Однако, встретив сильный отряд правительственных войск, он повернул обратно. 24 марта под Уфой был разбит отряд Зарубина-Чики. Пугачев, преследуемый правительственными войсками, с остатками своих отрядов спешно отступил в Бердскую слободу, а оттуда — к Сеитовой слободе и Сакмарскому городку. Здесь 1 апреля 1774 года в ожесточенном сражении повстанцы снова были разбиты. Е. Пугачев с небольшим отрядом ушел через Ташлу в Башкирию. Под Сакмарским городком попали в плен видные руководители восстания: Иван Почиталин, Андрей Витошнов, Максим Горшков, Тимофей Падуров, М. Шигаев и другие. 16 апреля правительственные войска вошли в Яицкий городок. Отряд яицких и илецких казаков в количестве 300 человек под командой атаманов Овчинникова и Перфильева прорвался через Самарскую линию и ушел в Башкирию на соединение с Пугачевым. Неудачно окончилась попытка оренбургских и ставропольских калмыков прорваться в Башкирию — лишь незначительная их часть смогла уйти туда.
Событиями начала апреля 1774 года заканчивается оренбургский этап восстания под руководством Е. Пугачева. Однако до конца лета правительственные войска не смогут разбить повстанцев полностью. Только 24 августа под Царицыном пугачевцы потерпят окончательное поражение. Через две недели после этого казаки выдадут своего вождя властям, а 10 января 1775 года Пугачев будет казнен в Москве на Болотной площади.