Царем Македонии стал сын Филиппа Александр — великий полководец древности. Он подавил вспыхнувшее в Греции антимакедонское восстание и продолжил подготовку к войне с Персией. Его поход в Азию начался в конце марта 334 г. до н.э. Первое сражение произошло на реке Граник. Персидское войско сопротивлялось недолго. Александр прошел по Малой Азии, захватывая один город за другим. Персидский царь Дарий III дал сражение на берегу Средиземного моря у городка Исс. В разгар битвы Александр, увидев, что персидский царь остался почти без защиты, приказал атаковать его. Дарий едва спасся бегством.
Александру покорились без сопротивления почти все финикийские города. Лишь Тир был взят после долгой осады. Вскоре войско двинулось в Египет. Здесь Александра приветствовали как освободителя от персидского ига, жрецы провозгласили его фараоном. Решающая битва македонско-персидской войны произошла 1 октября 331 г. до н.э. у деревни Гавгамелы в Месопотамии. У Дарий сил было в двадцать раз больше, чем у Александра. Персы почти одержали победу, но Александр вновь нанес свой главный удар туда, где находился Дарий, который опять бежал. Победа была за воинами Александра. В столице Персии они захватили несметные сокровища. Дарий вскоре погиб.
Однако не все земли Персидской державы признали власть нового завоевателя. С большим трудом удалось покорить Среднюю Азию. В 327 г. до н.э. Александр повел свое войско на территорию Индии, не входившую в состав Персии. На восточном берегу реки Инд завоеватели разгромили войско царя Пора. Однако, когда македонцам стало ясно, что впереди их ждет война с государством Магадхи, они взбунтовались. Александр был вынужден в 325 г. до н. э. повернуть назад.
В 324 г. до н.э. Александр сделал своей столицей Вавилон. Он планировал новые походы, но в июне 323 г. до н.э. 32-летний завоеватель внезапно заболел и умер.