Радищев был убежден в реальности и материальности (телесности) мира. Он писал, что "бытие вещей независимо от силы познания о них и существует по себе" [1]. Согласно его гносеологическим воззрениям, "основанием всего естественного познания" является опыт. Чувственный опыт, будучи главным источником познания, находится в единстве с "опытом разумным": "Все силы нашего познания не различны в существовании своем - это сила познания едина и неразделима". В мире, в котором ничего нет "опричь телесности", свое место занимает и человек, существо столь же телесное, как и вся природа. "Мы не унижаем человека, - утверждал мыслитель, - находя сходственности в его сложении с другими тварями, показуя, что он в существенности следует одинаковым с ними законам. И как иначе то быть может? Не веществен ли он?" [2] Принципиальным отличием человека от прочих живых существ является наличие у него разума, благодаря которому тот "имеет силу о вещах сведому". Но еще более важное отличие заключается в способности человека к моральным оценкам и действиям. "Человек - единственное существо на земле, ведающее худое, злое", "особое свойство человека - беспредельная возможность как совершенствоваться, так и развращаться". Как моралист Радищев не принимал идею "разумного эгоизма", считая, что отнюдь не себялюбие является источником нравственного чувства: "Человек есть существо сочувствующее".
Будучи приверженцем концепции естественного права и представления о естественной природе человека ("в человеке никогда не иссякают права природы"), Радищев в то же время не разделял намеченное Ж. Ж. Руссо противопоставление общества и природы, культурного и природного (естественного) начал в человеке. Для него, так же как и для других русских просветителей-гуманистов XVIII века, общественное бытие человека столь же естественно, как и природное. Между ними, по сути, нет никакой принципиальной границы: "Природа, люди и вещи суть воспитатели человека; климат, местное положение, правление, обстоятельства суть воспитатели народов" [3]. Критикуя социальные пороки российской действительности, Радищев отстаивал идеал нормально-естественного жизнеустройства, видя в царящей в обществе несправедливости в буквальном смысле социальное заболевание. Такого рода "болезни" он находил не только в России. Так, оценивая положение дел в рабовладельческих США, мыслитель писал, что "сто гордых граждан утопают в роскоши, а тысящи не имеют надежного пропитания, ни собственного от зноя и мраза укрова" [4]. В трактате "О человеке, о его смертности и бессмертии" Радищев, рассматривая проблемы метафизические, остается в целом верен своему натуралистическому гуманизму, признавая неразрывность связи природного и духовного начал в человеке, единство тела и души.