Лекция №1 ВВОДНАЯ ЛЕКЦИЯ.
3 курс в системе высшего медицинского образования является особым. Предметы, которые вы будете в этом году изучать, имеют исключительное значение в формировании личности врача. Третий курс является переходным с общебиологических, медикобиологических на клинические дисциплины. Почти все дисциплины третьего курса имеют основополагающее значение в формировании клинического мышления. Студент, пропустивший этот курс, никогда не сможет стать врачом, хотя и может - быть будет иметь диплом врача. Такие дисциплины, как патфизиология, патанатомия, пропедевтика внутренних болезней, закладывают фундамент для всех знаний, которые вы будете накапливать не только у нас на факультете, а на протяжении всей своей жизни. Поэтому все мы вас призываем на 3 курсе с особой серьезностью относиться к учебному процессу.
Особое место среди всего, что вы будете изучать в этом году, занимает фармакология. Фармакология - наука, изучающая действие лекарственных средств на живые организмы. Основной задачей фармакологии является лекарственная регуляция функций живого организма. Другой, не менее важной, задачей фармакологии является изыскание новых эффективных лекарственных средств.
У нас на кафедре вы научитесь выписывать лекарственные препараты, узнаете дозы. Будете знать каким образом лекарственные средства действуют на функции организма. Вы научитесь применять лекарства. Но для того, чтобы освоить эту сложную и трудную дисциплину нужно приложить много труда, энергии, нужно напрячь волю. Только так можно достигнуть вершины нашей дисциплины.
Фармакология очень красивая, логичная наука, она также является очень старой наукой, поэтому говорят: "Фармакология стара как само человечество".
Основные этапы истории фармакологии.
И.П.Павлов писал "Врачебная деятельность - ровесница первого человека. Было бы несправедливо считать историю медицины с письменного ее периода. А фармакология является составной частью медицины. Без лекарств не было, нет и не будет лечения. Известно, что первый этап становления медицины был этапом анимизма, характеризовался одухотворением всей природы (amina - душа). Считалось, что болезнь возникает тогда, когда вселяется в человека злой дух. Лечение заболевания в этот период ограничивалось назначением горечей и слабительных.
Постепенно накапливались материалистические понятия о медицине и фармакологии. Большого развития медицина и фармакология в том числе достигла в Древней Греции. Гиппократ в своей врачебной практике применял много медикаментов. Он связывал болезнь с нарушением баланса четырех жидкостей - крови, слизи, желтой и черной желчи. Принципы лечения заболеваний по Гиппократу сводились к восстановлению баланса четырех жидкостей. С этой целью применялись слабительные, мочегонные, потогонные средства. Широко применяли кровопускание. Большой вклад в развитие фармакологии внес римский врач Клавдия Гален. Болезнь Гален связывал с засорением крови. Методы лечения Галена были направлены на очищение крови. Он широко применял мочегонные средства и кровопускания. Гален предложил для выделения целебного, божественного начала лекарств готовить из лекарственных растений настои. Эти лекарственные формы до сих пор используются в медицинской практике.
Большой вклад в развитии медицины и фармакологии внесла Арабская медицина. Они сохранили и обогатили медицину Древних греков, римлян. В "Каноне медицины" выдающегося врача Ибн-Сина (Авиценна) приводится около ста лекарственных растений и способы приготовления из них лекарств. Первая в истории человечества аптека была открыта в Богдаде в 765 году. Затем был длительный застой в медицине и учении о лекарствах. Уместно напомнить имя известного ученого Ганемана (18 век). Он является основоположником гомеопатии. Ганеман считал, что в природе есть определенное лекарственное средство против каждой болезни, нужно только его найти. Основные принципы лечения Ганемана следующие. Эти принципы лежат и в основе современной гомеопатии.
1. Болезни должны лечиться малыми дозами таких средств, которые в больших дозах вызывают у здоровых аналогичные симптомы.
2.Считал необходимым испытание лекарственных средств на людях
Развитие медицины и фармакологии в России.
Первое отечественное руководство по лекарствоведению было издано в 1783 году. Автором его был акушер-гинеколог профессор П. Максимович-Амбодик. Большой вклад в развитие фармакологии внес великий русский врач ученый А.П. Нелюбин. Он написал ряд монографий по лекарствоведению. Нелюбин выделил фармакологию в отдельную дисциплину. Он был большим сторонником экспериментального исследования лекарств.
Также сыграли значительную роль в развитии фармакологии Н.И.Пирогов, изучивший наркотическое действие эфира и хлороформа. И.П.Павлов по праву считается одним из основоположников психофармакологии. Вам необходимо знать и имя выдающегося фармаколога, который считается основоположником отечественной школы фармакологов - это П.П.Кравков. зав. кафедрой фармакологии в Военно-медицинской академии с 1899 по 1924 г. Кравков обогатил методику исследования введением в практику фармакологических экспериментов метода изолированных органов.
Учениками Кравкова являются выдающиеся советские фармакологи С.В.Аничков, В.В.Закусов и др.
В настоящее время наши отечественные фармакологи очень активно работают в различных направлениях фармакологии. Нужно знать имена таких фармакологов, как академик В.В.Закусов - психофармакология, Н.В.Каверина, профессор, работает в области кардиологии, академик АМН Д.А. Харкевич, академик АМН А.В. Вальдман, академик АМН М.Д. Машковский -фармакология сердца.
Успехи фармакологии.
Конечно, фармакология стара как само человечество, однако следует отметить, что большая часть лекарственных средств, более 80-90% были созданы за последние 50 лет. За последние десятилетия произошло взрывообразное развитие фармакологии. Были созданы десятки тысяч новых лекарственных препаратов, пересмотрены и заново изучены механизмы действия известных фармакологических средств.
Столь бурное развитие фармакологии связано с развитием таких наук как химия, биохимия, физиология, патологическая физиология и др.
В настоящее время с помощью имеющегося арсенала лекарственных средств появилась возможность лекарственной регуляции почти всеми жизненными функциями человека. В последние три десятилетия была создана психофармакология - это принципиально новая группа лекарственных средств, которые способны оказывать влияние на наши эмоции, волю, мышление, память, могут управлять сознанием. Это интереснейшая группа лекарственных средств, о которой вы скоро узнаете.
Даже малограмотный человек сегодня знает, что такое антибиотики. Антибиотики совершили революцию в медицине. Сегодня мы можем лечить почти все инфекционные заболевания, а ведь в недалеком прошлом (50 лет назад) многие инфекционные заболевания заканчивались летальным исходом.
Достигнуты значительные успехи в иммуннофармакологии. Созданы лекарства, которые способны угнетать иммунный статус организма. Успехи большие, достигли многого, но в то же время перед фармакологией стоят не менее значительные задачи, проблемы, решение которых будет способствовать совершенствованию лечения многих заболеваний или полному избавлению от них.
Проблемой № 1 сегодня в фармакологии и в целом в медицине является лечение опухолевых заболеваний. К сожалению, приходится констатировать, что имеется тенденция роста раковых заболеваний. Нужно отметить, что определенные успехи в лечении данной патологии достигнуты, однако, пока химиотерапия играет вспомогательную роль. А кардинальное решение этого вопроса конечно же за фармакологией. Ведь вы знаете, что опухолевая клетка дает метастазы, а скальпелем нельзя проникнуть во все уголки организма, куда попадает раковая клетка. Это может сделать только лекарство.
Важной проблемой фармакологии в настоящее время является также создание противосклеротических средств. Атеросклероз сегодня является причиной инфаркта миокарда, гипертонической болезни, вызывает раннюю инвалидизацию населения. То есть медицина в настоящее время испытывает потребность в новых более эффективных лекарственных средствах.
Современная фармакология - это большое достояние человечества, цивилизации. Однако лекарственное средство может приносить не только пользу.
Любое лекарство заключает в себе опасность токсического действия. Токсические, побочные эффекты, которые могут возникнуть под влиянием лекарственных средств, сегодня являются важной проблемой фармакологии. Токсические эффекты иногда могут иметь необратимый характер. Следует однако отметить, что чаще всего токсические эффекты являются результатом неправильного применения лекарственных средств. В руках неграмотного врача лекарство может выступать в качестве патогенного фактора. Можно привести много примеров, когда из-за элементарного незнания лекарственных средств погибали больные. Врач незнающий лекарства, является потенциальным преступником.
Незнание лекарств врачом является также своего рода преступлением перед цивилизацией, обществом. Ведь для создания лекарственного средства были затрачены энергия человеческой мысли, большие материальные средства. И если по вине врача больной лишен возможности пользоваться этими достижениями цивилизации, то такого врача иначе, как преступником не назовешь.
Для того, чтобы грамотно назначать лекарства нужно очень четко представлять механизм их действия, широту спектра фармакологических эффектов. Нередко неправильное назначение лекарственных средств не только больному не помогает, а может оказывать существенный вред.
Следовательно, фармакология занимает особое место в формировании личности врача. Оценка по фармакологии является своего рода знаком качества врача.
Эти указанные особенности нашей дисциплины диктуют необходимость жесткости в учебном процессе. У нас создана стройная система организации учебного процесса. Нужно в общих чертах вас с ней познакомить.
Строго обязательно посещение всех лекций. На лекции все сидят в шапочках. На лекцию лектор заходит последний. Фармакология очень быстро развивается, каждый год внедряются новые препараты. Поэтому любой даже самый новый учебник, как правило, минимум на пять лет отстает. Почти половины информации, которую вы получите на лекции, в учебниках не найдете.
Ее можно найти в монографиях и журналах, но у вас на 3 курсе будет очень мало времени на дополнительную литературу. По каждой пропущенной лекции студент пишет реферат. Лекции всегда опережают практические занятия.
Практические занятия в первом семестре 3 часовые, а во втором семестре 2 часовые. О том, как проводятся практические и семинарские занятия был подробный разговор на первых практических занятиях. Хочется еще обратить ваше внимание на семинарские занятия. Семинаром завершается каждый раздел фармакологии. Семинары в изучении фармакологии имеют большое значение. Они способствуют обобщению соответствующих разделов фармакологии, способствуют формированию целостного представления о больших группах лекарственных средств.
Связь фармакологии с другими медицинскими дисциплинами.
При изучении фармакологии крайне важна межпредметная интеграция, как по вертикали, так и по горизонтали. Для понимания механизма действия лекарственных средств важно знание физиологии и биохимии. Ведь любое лекарство оказывает свое действие на уровне каких либо биохимических процессов и, влияя на биохимические процессы, изменяет функции соответствующих органов и систем. Для понимания механизма действия лекарственных средств крайне важно знание патологической физиологии, т.к. лекарства используются для коррекции патологически измененных функций, для воздействия на патологический процесс.
О создании новых лекарств.
В настоящее время арсенал лекарственных средств довольно велик. Это далось ценой больших усилий человечества. Чтобы вы имели некоторое представление о том, как создаются лекарства, я вам расскажу о том, какой путь проходит каждое новое средство прежде чем попасть больному.
В качестве сырья для получения лекарств широко используют лекарственные растения. В прошлом почти все лекарственные средства получали из лекарственных растений. В настоящее время не более 15 % лекарственных средств получают из растений. Получают также лекарственные препараты из сырья животного происхождения и из минералов.
Некоторые лекарственные препараты являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов (например - антибиотики). Успешное развитие этого пути привело к созданию современной биотехнологии. Основным ее содержанием является использование в промышленности биологических систем и процессов. Для получения необходимых соединений используют микроорганизмы, культуры клеток, ткани растений и животных.
Большую часть лекарственных средств получают методом химического синтеза. Этот путь создания лекарственных средств является наиболее перспективным, т.к. позволяет создавать соединения заданной структуры. Наиболее перспективным в химическом синтезе лекарств является направленный синтез, т.е. сначала строится теоретическая модель структуры соединения, которое мы хотим получить. В качестве основы используются структуры известных лекарственных средств, биогенных веществ.
Из химической лаборатории соединение передается в экспериментальную фармакологическую лабораторию, где исследования начинаются с определения острой токсичности, затем исследуется специфическая активность. Скажем, что если соединение по структуре напоминает антиаритмики, то на моделях аритмий изучается активность этого соединения, это очень трудоемкая работа. Если соединение обнаруживает специфическую активность, то дальше его сравнивают с активностью известных соединений. Далее, если соединение окажется интересным, изучают весь спектр фармакологический активности соединения. Это еще более трудоемкая работа. Нужно изучить влияние на ССС, резистентность, тератогенность, мутагенность, канцерогенность, аллергогенность и ряд других видов активности. Только после всестороннего исследования и если препарат окажется активным, малотоксичным, фармакологи делают представление в фармакологический комитет Минздрава РФ, который рассматривает эти данные, и, если найдет нужным, разрешает клинические испытания препарата на людях.
1 фаза. Проводится на небольшой группе здоровых добровольцев. Устанавливаются оптимальные дозировки, которые вызывают желательный эффект. Целесообразны также фармакокинетические исследования, касающиеся всасывания веществ, периода их полужизни, метаболизма. Рекомендуется, чтобы такие исследования выполняли клинические фармакологи.
2 фаза. Проводится на небольшом количестве больных (обычно до 100 -200 пациентов) с тем заболеванием, для лечения которого предлагается данный препарат. Детально исследуется фармакодинамика (включая плацебо) и фармакокинетика веществ, регистрируются возникающие побочные эффекты. Эту фазу апробации рекомендуется проводить в специализированных клинических центрах.
3 фаза. Клиническое (рандомизированное контролируемое) испытание на большом контингенте больных (до нескольких тысяч наблюдений). Подробно изучается эффективность (включая двойной слепой контроль) и безопасность веществ. Специальное внимание обращается на побочные эффекты, в том числе аллергические реакции, и токсичность препарата. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы.
Затем фармакологический комитет дает разрешение на применение препарата в клинической практике. После этого налаживается производство лекарства на заводе и только тогда лекарство поступает в аптечную сеть. В лучшем случае этот путь проходит соединение за пять лет, а чаще 10 лет и более. После поступления препарата в аптечную сеть начинается 4 фаза клинических испытаний. Широкое исследование препарата на максимально большом количестве больных. Наиболее важны данные о побочных эффектах и токсичности, которые требуют особенно длительного, тщательного и масштабного наблюдения. Кроме того, оцениваются отдаленные результаты лечения.
В нашей стране создана строгая система проверки и внедрения новых лекарственных средств, это исключает попадание за прилавки аптек лекарств вредных, оказывающих серьезные нежелательные воздействия на организм.
Лекция № 2 ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ (общая фармакокинетика)
Как и для всякой другой науки для фармакологии характерны общие закономерности и положения. Их можно выделить как для каждой группы препаратов, так и в целом для всей дисциплины. Исходя из этих особенностей фармакология делится на два раздела: общую и частную.
В разделе общей фармакологии выделены общие положения, характерные в целом для всех лекарственных средств.
Раздел частной фармакологии рассматривает конкретные фармакологические группы препаратов показания и противопоказания к их применению, возможные нежелательные эффекты. В обоих разделах основное внимание уделяется фармакодинамике и фармакокинетике веществ.
Фармакодинамика лекарств, включает в себя механизм действия и фармакологические эффекты. Как правило, механизм действия изучается в экспериментах на животных, при этом фармаколог дает ответ на вопрос: "Как лекарство вмешивается в регуляцию функций организма?" Знание механизма действия и фармакологических эффектов препаратов позволяет врачу выбрать рациональную терапию при том или ином заболевании.
Фармакокинетика изучает особенности поступления препарата в организм в зависимости от пути введения, всасывание, биотрансформацию, распределение и выделение лекарств и их метаболитов из организма. Кинетика отвечает на вопрос: "Что организм делает с лекарством?" Знание фармакокинетики дает врачу возможность осуществить индивидуальный подбор лекарственной терапии данному больному.
Все пути введения лекарственных средств обычно делят на энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт). К энтеральным путям относят введение через рот (per os), под язык (сублингвально), трансбуккально, в 12 перстную кишку, в прямую кишку (ректально), а к парентеральным - трансдермальное, через дыхательные пути, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутрикостно, в полости плевры, брюшины, суставов, интралюмбально, под оболочки мозга (субарахноидально, субдурально, субоксципитально).
Делят также все пути введения на естественные и искусственные (не физиологичные). К первой группе относят введение накожное, энтеральное и через дыхательные пути, а ко 2 группе - парентеральные пути за исключением трансдермального и введение через дыхательные пути.
Результаты фармакотерапии, ее эффективность, а иногда и безопасность в определенной мере определяются способом ведения, т.е. зависят от того, как попадает лекарство в организм, от пути и способа введения.
1.Путь введения определяет скорость нарастания концентрации вещества в крови, а, следовательно, скорость нарастания эффекта. При внутривенном введении концентрация вещества в крови нарастает быстро, а при энтеральном -медленно.
2.Путь введения определяет также длительность действия препаратов.
3.Путь введения определяет скорость инактивации препаратов.
4.Путь введения определяет возможность создания действующей концентрации вещества в определенных органах и тканях.
5.От пути введения зависит также возможность и выраженность побочных эффектов.
6.От пути введения также зависит эффективная доза лекарственного средства.
7.Путь введения нередко определяет качественную сторону эффекта.
Рассмотрим более подробно эти пути. Некоторые препараты хорошо всасываются при нанесении на слизистую полости рта и носа. Причем на эти пути введения до последнего времени мало обращали внимания. Известно, что подслизистое пространство носа имеет прямой контакт с субарахноидальным пространством обонятельной доли головного мозга, поэтому интраназальный путь введения чаще используют для препаратов, влияющих на ЦНС (например, так вводят наркотический анальгетик фентанил, кетамин (средство общей анестезии), мидазолам (транквилизатор)).
Сублингвально и трансбуккально наиболее часто вводят препараты нитроглицерина. В последние годы заметно возрос интерес к этим путям введения. Оказалось, что многие лекарственные средства способны всасываться через слизистую полости рта. В настоящее время этот вопрос очень активно изучается. Данные пути введения привлекают рядом преимуществ:
1) не требуется стерильности препаратов,
2) всасывание происходит быстро, примерно как при в/м введении, а нередко быстрее,
3) не нужны какие либо приспособления для введения препаратов,
4) лекарство не подвергается воздействию ферментов, кислот,
5) лекарство не оказывает раздражающего действия на слизистую желудка и кишечника,
6) лекарство не проходит через воротную систему печени и не подвергается разрушающему действию печени. Таким путем желательно вводить только приятные на вкус лекарственные средства. Самым распространенным и простым на сегодня следует назвать введение через рот (пероральное). Для этого пути введения также не требуется стерильности и особых приспособлений. Лекарственный препарат очень быстро попадает в желудок. Некоторые лекарственные средства начинают всасываться в желудке (спирт к примеру), а большая часть лекарственных средств всасывается в кишечнике, поэтому действие лекарства наступает через 30-40 минут. Кроме того всосавшиеся лекарства из желудка и кишечника попадают в воротную систему печени, где частично инактивируются. Нужно также помнить, что в желудке лекарство подвергается воздействию соляной кислоты, ферментов, а в кишечнике - воздействию щелочной среды и ферментов. Поэтому нельзя вводить перорально: 1) вещества белковой структуры, полисахариды и липиды, так как они инактивируются, 2) вещества, оказывающие выраженное раздражающее действие, так как они могут вызвать рвоту, изменения со стороны слизистой.
Нужно также помнить, что не все лекарственные средства способны всасываться в ЖКТ.
Механизмы всасывания.
Большая часть лекарств всасывается в тонком кишечнике. Известны несколько механизмов всасывания.
1. Пассивная диффузия. Пассивная диффузия происходит градиенту концентрации, при этом виде всасывания не расходуется энергия. Путем пассивной диффузии могут всасываться вещества не полярные или липофильные. Они, не имея заряда, легко проникают через кишечный эпителий. Пассивная диффузия является основным механизмом всасывания лекарственных средств в тонком кишечнике.
2. Фильтрация через поры мембран. Фильтрация зависит от гидростати-ческого и осмотического давления. Методом фильтрации всасываются вода, некоторые ионы, мелкие гидрофильные молекулы (например, мочевина).
3. Активный транспорт осуществляется с помощью транспортных систем с затратой большого количества энергии. Путем активного транспорта всасываются гидрофильные молекулы (аминокислоты, сахара и другие молекулы). Работа данного механизма зависит от состояния сердечно-сосудистой системы, гемодинамики в каждом конкретном органе. У детей и пожилых людей этот путь транспорта плохо развит.
4. Пиноцитоз. При пиноцитозе происходит инвагинация клеточной стенки с последующим образованием вакуоли. Пузырек передвигается к противоположной стороне клетки и аналогичным способом выводится наружу.
Иногда прибегают к введению препаратов через зонд в 12 перстную кишку. Так вводится, например, сульфат магния для создания более высокой концентрации при исследовании функции желчного пузыря.
Ректальный путь введения. Имеет ряд особенностей. Нужно помнить, что из прямой кишки не всасываются крупномолекулярные соединения (белки, жиры, углеводы). Таким путем вводятся анальгетики, антибиотики и ряд других лекарств. При ректальном введении лекарства не попадают в воротную систему печени и поэтому меньше, чем при пероральном введении инактивируются. Отрицательные стороны неудобство применения, небольшая площадь всасывающей поверхности, порой непродолжительное время контакта лекарства со слизистой (ребенку бывает трудно удержать препарат в кишке).
Ингаляционный. Это естественный путь введения. Ингаляционным путем вводятся газообразные вещества, летучие жидкости. Все другие парентеральные пути введения требуют стерильности вводимых лекарств, специальных навыков, инструментария и, как правило, участие медицинского персонала.
Очень широко используется внутривенный путь введения, особенно в экстренных ситуациях.
Преимущества:
1. быстрое создание нужной концентрации вещества в организме (особенно при в/в введении), следовательно возникновение эффекта.
2. Можно вводить вещества, которые не всасываются с поверхности кожи и слизистых.
Недостатки:
1. Могут возникнуть явления интоксикации при быстром введении
2. Нельзя вводить взвеси, масляные растворы, так как возможна эмболия.
3. Нельзя вводить вещества с выраженным раздражающим действием, так как могут возникнуть флебиты.
Внутриартериальный путь введения. Используется реже, как правило, для создания высокой концентрации лекарств в области, которая снабжается кровью из данной артерии. Так могут вводиться противоопухолевые средства, рентгеноконтрастные вещества.
Подкожный и внутримышечный пути введения. Широко используются (в/м и п/к можно вводить масляные растворы, взвеси). Нельзя вводить вещества с выраженным раздражающим действием, так как возможно развитие некротических изменений. Эффект при в/м и п/к введении наступает через 15-20 мин.
Внутриплеврально вводят редко, больше при плевритах.
Внутрибрюшинно тоже вводят редко, только при перитоните. В эксперименте широко пользуются в/б путем введения.
Внутрикостно - интересный путь введения. Обычно используют при технической невозможности в/в введения. Особенно хорош при множественных травмах. Вам об этом подробно расскажут на хирургии.
Под оболочки мозга вводят препараты, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер при инфекционном поражении тканей и оболочек мозга.
Трансдермально введенные препараты способны создать в подкожной клетчатке депо, поддерживающее определенную концентрацию вещества в крови. Наиболее часто так вводят нитроглицерин.
Распределение лекарственных средств в организме.
Биологические барьеры.
Важнейшим вопросом общей фармакологии, касающийся фармакокинетики лекарственного препарата, является его распределение по органам и тканям после всасывания из ЖКТ или парентерального введения. От особенностей распределения препарата может зависеть эффективная доза, длительность действия, спектр действия, его накопление в организме, токсические эффекты, в общем, вся фармакология лекарственного средства. Следует отметить, что лекарственные препараты могут существенно различаться между собой по особенностям распределения в организме. Кинетика распределения зависит как от физико-химических свойств лекарственного средства, так и особенностей тканевых биологических барьеров.
Действие препарата на орган определяется его концентрацией, а концентрация в органе в свою очередь зависит от скорости поступления препарата в орган и его выведение из органа (элиминации). Эти два сложных взаимосвязанных и взаимозависимых процесса и определяют концентрацию вещества в любом органе, В свою очередь процесс поступления препарата в орган будет определяться его резорбцией в кровь и распределением по органам и тканям. Процесс элиминации складывается из двух процессов: биотрансформации и экскреции.
Сейчас рассмотрим эти важнейшие процессы, определяющие особенности фармакологии лекарственных средств.
Резорбция препарата в кровь может происходить различным способом и во многом зависит от пути и способа его введения. Если при в/в и в/а введении лекарство сразу поступает в кровь и его концентрация в крови сразу после введения определяется величиной введенной дозы. При в/м, п/к введении лекарственное средство попадает в кровь в основном через лимфу, но может и поступать через капиллярную систему сразу в кровоток. При энтеральном введении концентрация лекарства в крови зависит от его резорбции из кишечника. Механизм всасывания из кишечника был ранее уже рассмотрен.
На процесс распределения лекарственного вещества влияет степень связывания его с белками крови. Этот процесс в основном зависит от физико-химических свойств лекарственного средства, благоприятствуют этому наличие полярных группировок в молекуле лекарственного вещества. Связывание в основном происходит путем вандервальсовых и водородных связей. Количество связанного лекарственного вещества может колебаться от доли процента до 98-99 %. Лекарственное вещество, находящееся в связанном состоянии, неактивно и не проявляет свое специфическое действие. А часть лекарства в крови находится в свободной форме. Свободная фракция - это та часть препарата, которая растворена в водной фазе плазмы. Связанная с белками фракция лекарственного вещества не способна попадать в ткани, в ткани идет вещество только из свободной фракции. По мере попадания лекарства в ткани и снижения концентрации свободной фракции, она наполняется за счет связанной формы. Эти особенности кинетики лекарственного вещества могут иметь исключительно важное значение, когда в крови в силу каких либо причин снижается содержание белка (голод, заболевание печени, у детей грудного возраста меньше белка в крови). При снижении концентрации белка, повышается концентрация вещества находящегося в виде свободой фракции, и это может быть причиной токсического действия лекарства, т.к. концентрация действующей фракции может значительно повыситься.
Нужно также помнить, что возможны конкурентные взаимоотношения между различными лекарствами за одни и те же рецепторы в белках крови, что нужно учитывать при комбинированном применении лекарств. Что может быть при наличии такой конкуренции: при этом в крови повышается свободная фракция того и другого препарата и их эффекты усиливаются вплоть до развития токсическою действия. Одно вещество может вытеснить другое и тогда значительно может подняться концентрация свободной фракции второго и возможно усиление его эффекта, и даже появление токсического действия. Например, сульфаниламидные препараты могут вытеснять из белковой фракции антидиабетические сульфаниламиды. Таким образом, процесс распределения лекарства в организме существенно зависит от того, как активно лекарство связывается с белками крови.
Распределение лекарственного вещества по тканям и органам зависит также от уровня кровоснабжения органа. Концентрация лекарства сразу после его введения в организм, будет выше в тех органах и тканях, которые более интенсивно снабжаются кровью - это мозг, сердце, почки, легкие. В последующем лекарства могут перераспределяться, и при этом избирательность накопления лекарственного вещества будет зависеть часто от его липофильных и гидрофильных свойств.
Перераспределение начинается тогда, кода снижается концентрация препарата в крови ниже концентрации органов, интенсивно снабжаемых кровью. При этом лекарство будет обратно поступать в кровоток и постепенно переходит в другие органы и ткани. Липофильные лекарства перераспределяются в жировую ткань, гидрофильные равномерно распределяются по всей водной фазе организма.
Следует отметить, что не всегда лекарственное вещество оказывает максимальный эффект на орган, где находится в максимальной концентрации. Например, сердечные гликозиды накапливаются в почках, а действуют на сердце; аминазин накапливается в легких, а действует на центральную нервную систему.
Далее на процесс распределения вещества в организме оказывают влияние тканевые биологические барьеры: гематоэнцефалический, плацентарный. Биологические барьеры в основном имеют липоидный состав и поэтому через них легче проникают липофильные препараты. Лекарственные средства, связанные с белками крови, а также высокополярные и ионизированные, в мозг не проникают. У детей гематоэнцефалический барьер развит слабо, поэтому активнее пропускает вещества, и это является основной причиной повышенной чувствительности мозга к некоторым лекарствам, например, к морфину, резерпину, антигистаминным средствам и др.
Плацентарный барьер работает примерно также, как гематоэнцефалический, однако в отличие от последнего лучше пропускает полярные соединения.
Превращения лекарственных средств в организме.
Как уже было отмечено, концентрация лекарства в органе определяется также тем, как быстро идут процессы элиминации.
Элиминация включает процессы биотрансформации и экскреции или выделения.
Большая часть лекарственных средств подвергается в организме определенным химическим превращениям, т.е. биотрансформации. В неизмененном виде выделяются высокогидрофильные ионизированные вещества. Из липофильных средств только средства для ингаляционною наркоза выводятся из организма н неизмененном виде. Все остальные подвергаются превращениям.
Выделяют два вида биотрансформации лекарственных средств:
1 .метаболическая трансформация
2. конъюгация
При метаболической трансформации лекарственные средства превращаются в неактивные полярные формы за счет окисления, восстановления, гидролитического расщепления.
Конъюгация - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному препарату или его метаболиту различных химических группировок, молекул. В результате конъюгации молекула лекарственного средства теряет активность. В качестве инактивирующего соединения может выступать глюкуроновая кислота, сульфаты, глутатион. В процессе биотрансформации образуются более полярные соединения, они лучше растворяются в воде и легче выводятся из организма. При конъюгации тоже образуются полярные соединения, которые легко выделяются из организма.
Важную роль в лекарственных превращениях играют ферменты печени. При патологии печени, когда снижается активность ферментов микросомального аппарата, может значительно увеличиваться длительность действия препаратов, происходить их накопление и отравление ими.
Следует также отметить, что некоторые лекарственные средства повышают активность микросомального аппарата печени. Таким действием обладают снотворные барбитурового ряда. На их фоне ускоряется инактивация других лекарственных средств это, напротив, снижает активность и длительность действия лекарственных средств, применяемых в комбинации с барбитуратами.
Имеются лекарственные средства, которые в организме за счет химических превращений, напротив, активируются или приобретают другую активность. Так красный стрептоцид активируется в организме, превращаясь в белый стрептоцид.
Пути выведения лекарственных средств и их продуктов
биотрансформации.
Выведение лекарственных средств и продуктов их метаболизма осуществляется разными путями: почками, желудочно-кишечным трактом, легкими, печенью, железами внешней секреции (грудными, потовыми, слюнными и др.).
Основное место в экскреции занимают почки. Выведение лекарственных средств через почки зависит от трех основных процессов: фильтрации в клубочках, активной и пассивной экскреции и реабсорбции.
Фильтруются почти все не связанные с белками соединения с молекулярной массой не более 5-10 тыс. Однако при воспалительных заболеваниях, а также падении артериальною давления процессы фильтрации снижаются, что может быть причиной задержки выведения лекарственного вещества и его накопления в организме.
В почках некоторые лекарственные средства подвергаются активной экскреции через эпителий почечных канальцев проксимального отдела с помощью специальных ферментных систем с затратой энергии. Этот вид выделения лекарств при заболеваниях почек может также уменьшаться. Пассивной экскреции подвергаются липофильные средства и она идет по градиенту концентрации.
В выделении лекарств почками важное значение может приобретать реабсорбция. Реабсорбции в почечных канальцах подвергаются, главным образом, жирорастворимые лекарства. За счет реабсорбции лекарство задерживается в организме. Для того чтобы замедлить процессы реабсорбции нужно, чтобы выводимые лекарства были полярными или диссоциировали. Поэтому при выведении щелочей нужно мочу подкислять, например аскорбиновой кислотой и, напротив, при выведении кислот - подщелачивать назначением гидрокарбоната.
Выведение печенью. Печень участвует не только в инактивации лекарств, но и в их выведении. Причем экскреция лекарств с желчью может происходить как путем активной, так и пассивной фильтрации. При пассивной фильтрации концентрация лекарств в печени примерно соответствует концентрации в крови. При активной экскреции концентрация выводимых лекарств в желчи может быть в 10-100 раз выше. Так выводятся некоторые антибиотики (бензилпенициллин, тетрациклин), сульфаниламиды.
Выведение лекарственных средств с желчью имеет больше практическое значение. Например, антибиотики и сульфаниламиды, активно выводимые с желчью, можно назначать при воспалительных заболеваниях желчевыводящих путей, желчного пузыря.
Некоторые лекарственные средства, выделяемые с желчью (пурген, ноксирон), способны частично обратно всасываться из кишечника и таким образом возникает энтерогепатическая циркуляция, которая поддерживает концентрацию вещества в организме и может быть причиной накопления препарата.
Выведение лекарственных средств желудочно-кишечным трактом.
Некоторые лекарственные средства могут выделяться слюнными железами, преимущественно путем диффузии, например, иодиды, а пенициллин выводится путем активной секреции.
Некоторые алкалоиды, например морфин, частично секретируется слизистой желудка, но в кишечнике подвергаются обратному всасыванию.
Через стенку тонкого кишечника также возможна пассивная секреция лекарственных средств.
Выведение лекарственных средств легкими. Легкими выделяются летучие и газообразные вещества, к которым относятся ингаляционные наркотизирующие средства. Выведение через легкие идет довольно интенсивно и определяется уровнем легочной вентиляции.
Выведение молочными железами. С молоком экскреция лекарств идет главным образом путем пассивной диффузии. Этот путь выведения имеет существенное практическое значение:
1. Лекарственное средство попадает в организм ребенка и может вызвать у него аллергический или токсический эффект, но может быть и лечебный эффект.
2 Лекарственные средства при выведении с молоком могут оказать лечебный эффект при маститах.
Выведение лекарственных средств слезными и потовыми железами.
Эти пути выведения играют малозначительную роль. Могут выводить бромиды, салицилаты, иодиды, барбитураты.
Элиминация лекарственных веществ.
Как уже было отмечено под элиминацией подразумевают суммарный результат инактивации лекарств в тканях организма и экскреции их различными путями.
Для количественной оценки процесса элиминации используется показатель Т 1/2 (полупериод жизни) - т.е. время, за которое элиминирует из организма половина введенной дозы.
Используется показатель коэффициент элиминации - процент однократной дозы вещества, элиминированный в течение суток.
Разумеется, лекарственные препараты могут существенно различаться между собой по значениям этих показателей. Это определяется химической структурой лекарств, степенью их ионизации, связыванием с белками, липофильностью.
Следует отметить, что даже у одного и того же лекарственного препарата коэффициент элиминации может значительно колебаться и это может зависеть во-первых от дозы. Введение больших доз обычно удлиняет элиминацию, снижает ее коэффициент. Эго происходит потому, что от большой дозы насыщаются ферменты, белки, участвующие в транспорте, метаболизме. Например, салициловая кислота при приеме в дозе 1,0 имеет полупериод жизни 6 часов, а при приеме 10,0 - 19 часов.
Квота элиминации может зависеть от пути введения.
Зависимость элиминации от возраста. У детей и пожилых людей процессы элиминации проходят медленнее, чем у взрослых, т.к. ферментные системы недостаточно активны практике.
Квота элиминации может зависеть от пола. Женский пол более устойчив к действию некоторых ядов, а мужской к действию снотворных.
Зависимость от беременности. У беременных женщин лекарства выводятся медленнее, возможно это связано с уменьшением кровотока в почках.
Элиминация зависит от биоритмов организма.
Элиминация зависит от генетических факторов. При этом в качестве причины выступают различные ферментные дефекты, в результате задерживается инактивация того или другого вещества.
Элиминация зависит от патологических процессов.
Лекция № 3. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ (общая фармакодинамика)
Фармакологический эффект - это результат взаимодействия между лекарственным веществом и организмом. Каждое лекарство, как правило, действует на свои клетки - мишени, ткани - мишени. Например, сердечные гликозиды оказывают влияние на сердце, снотворные - на головной мозг и т.д. Каждое лекарство имеет сродство к определенным структурам клеток. Эти клеточные структуры, с которыми взаимодействует лекарство, называются рецепторами. Взаимодействие лекарства с рецептором есть первичная фармакологическая реакция. Лекарства устанавливают с циторецепторами непрочные физико-химические связи - вандерваальсовые, ионные, водородные, дипольные по принципу комплементарности (активные группы лекарств взаимодействуют с соответствующими группами активного центра циторецепторов).
Необратимые ковалентные связи с циторецепторами образуют только некоторые вещества - необратимые ингибиторы холинэстеразы, тяжелые металлы, цитостатики. Все они обладают высокой токсичностью.
Виды действия лекарственных средств.
Местное действие. Местное действие лекарственных средств возникает на месте его применения (кожа, слизистые). Местное действие может быть обволакивающим, вяжущим, прижигающим, противовоспалительным, местноанестезирующим, раздражающим. Однако истинно местное действие наблюдается крайне редко, так как вещества могут либо частично всасываться, либо оказывать рефлекторное действие.
Рефлекторное действие - изменение лекарствами функции органов в результате прямого влияния на чувствительные нервные окончания. Возбуждение нервных окончаний сопровождается возникновением нервного импульса, который по рефлекторным дугам при участии ЦНС передается на исполнительные органы с последующим изменением их функции. Рефлекторными эффектами при возбуждении экстерорецепторов обладают кожные раздражители; интерорецепторов - рвотные, желчегонные, слабительные, отхаркивающие средства; хеморецепторов сосудов - аналептики, проприорецепторов скелетных мышц - миорелаксанты. Например, при вдыхании раздражающих средств возникают рефлексы с дыхательных путей на сердце, дыхательный центр. Использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы кожи).
Резорбтивное действие. Резорбтивное действие лекарственные средства оказывают после всасывания, поступления в кровоток, а, затем, в ткани. Выделяют несколько разновидностей резорбтивного действия. Оно может быть прямым и косвенным.
Прямое (первичное) действие - изменение лекарствами функции органов в результате действия на клетки этих органов (усиление сердечных сокращений сердечными гликозидами вследствие блокады Na+, K+ - АТФ-азы мышечных клеток миокарда; повышение мочеобразования при действии мочегонных средств на реабсорбцию ионов и воды в почечных канальцах).
Косвенное (вторичное) действие - изменение лекарствами функции органов и клеток в результате действия на другие органы и клетки, функционально связанные с первыми (сердечные гликозиды оказывают мочегонное влияние, так как усиливают сердечные сокращения ® улучшают кровоток в почках ® повышают фильтрацию и образование мочи). Частным случаем косвенного действия является рефлекторное.
Избирательное (элективное) действие. При резорбтивном действии некоторые ткани организма могут проявлять высокую чувствительность к лекарственному средству. Это связано с высоким сродством лекарственного средства к биохимическим процессам данного органа (например, йод интенсивно поступает только в щитовидную железу). В таких случаях говорят, что лекарственное средство оказывает избирательное действие на данный орган. Лекарственные средства с избирательным действием оказывают направленное действие, они, как правило, изменяют функции только одного органа. Лекарственные средства с избирательным действием обладают узкой широтой спектра действия. Если же вещество действует на многие органы, то говорят, что данное вещество действует малоизбирательно или обладает большой широтой спектра действия. Понятно, что лекарственные средства с узким спектром фармакологического действия более предпочтительны и более безопасны. К сожалению, пока лишь немногие лекарства способны оказывать прицельное действие на патологически измененный орган.
Главное действие - совокупность изменений в организме, для достижения которых лекарства применяют в клинике.
Побочное действие - дополнительные, нежелательные эффекты лекарств. Различные фармакологические эффекты одного и того же средства могут оказаться главными при различных заболеваниях. Так, при лечении бронхиальной астмы главным действием адреналина является расширение бронхов, при гипогликемической коме - усиление гликогенолиза и повышение содержания глюкозы в крови.
Обратимое действие обусловлено установлением непрочных физико-химических связей с циторецепторами, характерно для большинства лекарственных средств.
Необратимое действие возникает в результате ковалентных связей с циторецепторами, характерно для немногих препаратов, как правило, обладающих высокой токсичностью.
Любой фармакологический эффект, возникающий на фоне лекарств, обусловлен определенными изменениями биохимических систем (активности ферментов, медиаторов и т.д.). Влияние лекарств на биохимические процессы, происходящие в организме человека, и лежит в основе их механизма действия.
Механизм действия каждого препарата, уникален, но тем не менее можно говорить о каких-то общих закономерностях механизма действия лекарств.
Прежде всего нужно отметить психогенный фактор. Является доказанным научным фактом, что вес психогенного фактора в реализации терапевтического эффекта может достигать 50% как в положительную так и отрицательную сторону. Психогенный фактор настолько важен, что при клинических испытаниях новых лекарств проводится слепой контроль, а иногда двойной слепой контроль в действии нового препарата. Действие нового лекарства обязательно нужно сравнивать с пустышкой, т.е. каким-то индифферентным средством, имеющим такую же лекарственную форму, как и настоящее лекарство. При этом больной не должен знать получает он пустышку или настоящее лекарство. При двойном слепом контроле и лечащий врач не знает, кто из больных получает лекарство, а кто плацебо, об этом известно только статисту, который не контактирует с больным. Такой подход к клинической оценке позволит оценить эффективность нового лекарственного средства с исключением психогенного эффекта.
Выраженность психологического эффекта зависит от личности врача, его авторитета, общественного признания. Психологический эффект также может зависеть от лекарственной формы, ее эстетики. Нужно учитывать и такой фактор, как цена. На некоторых больных эффект препарата может находиться в прямо пропорциональной зависимости от ее стоимости (чем дороже, тем лучше).
Все лекарства по механизму действия можно разделить на 3 группы:
1. Лекарства, в основе действия которых лежат физические факторы;
2. Лекарства, механизм действия которых обусловлен химическими взаимодействиями вне клеток;
3. Лекарства, действующие на клеточные структуры.
К препаратам 1 группы можно отнести многие лекарственные средства для местного применения, оказывающие обволакивающее, вяжущее, мягчительное действие.
Физические явления лежат и в основе механизма действия адсорбирующих средств и некоторых слабительных (сульфат магния, активированный уголь).
Лекарства второй группы вступают в химическое взаимодействие вне клеток с различными ферментами, гормонами, медиаторами и при этом могут как вызвать их инактивацию, так и повышение активности. В качестве примера можно привести цитрат натрия, связывающий кальций, протаминсульфат, инактивирующий действие гепарина. Следует отметить, что препаратов такого типа действия сравнительно немного. Большая же часть лекарств по механизму действия относится к третьей группе. Причем некоторые лекарства проявляют свое действие на уровне клеточной мембраны, взаимодействуя с соответствующими рецепторами, что приводит к изменению функционального состояния клеток. Многие гормональные препараты действуют на мембранные рецепторы.
Другая группа лекарственных средств проявляют свою фармакологическую активность внутри клетки. При этом могут изменять активность энзимов клетки и таким образом изменять метаболизм клетки.
Комбинированное действие лекарственных средств.
Из современной фармакотерапии любого заболевания трудно привести пример, когда для лечения больного применяется только одно лекарственное средство.
На практике очень часто приходится применять одновременно несколько препаратов. Полипрагмазия является актуальной проблемой фармакотерапии.
Цели комбинирования лекарств:
- увеличение эффективности и/или активности веществ;
- нейтрализация ранее введенных веществ при их передозировке (явление антагонизма); предупреждение или ликвидация нежелательных эффектов;
- борьба с сопутствующей патологией.
Однако при неправильном комбинировании возникает уменьшение эффективности и/или активности лекарств, увеличивается опасность возникновения нежелательных реакций.
Когда наблюдается взаимоусиление эффектов лекарственных средств -говорят о синергизме, а когда ослабление - антагонизме.
Различают следующие виды синергизма:
1. Конечный результат комбинированного эффекта равен сумме эффектов отдельно взятых препаратов - это суммированное действие. В качестве примера можно привести комбинированное применение гипотензивных средств. На фоне отдельно взятых 2-х гипотензивных средств АД снижается на 30 мм рт. ст., а при их комбинации в тех же дозах АД понижается на 60 мм рт. ст,
2. Результат комбинированного действия превышает сумму эффектов отдельно взятых препаратов - это потенцированное действие. Например, отдельно гипотензивные препараты снижают АД всего на 15 мм рт. ст., а вместе - на 60 мм рт. ст.
Как правило, суммирование наблюдается в тех случаях, когда применяемые лекарства имеют однотипный механизм действия. Потенцирующий же эффект возникает при комбинации лекарственных средств с разным механизмом действия.
Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их действия). Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Так, при совместном назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицип) и мочегонных препаратов (фуросемид, этакриновая кислота) резко возрастает риск ото- и вестибулотоксических осложнений, введение в вену кальция хлорида на фоне терапии сердечными гликозидами сопровождается аритмией. В ряде случаев наблюдается такое усиление главного эффекта, что он перерастает в токсический (ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов и таким образом создает условия для проявления геморрагического действия непрямых антикоагулянтов).
Антагонизм - это взаимодействие между двумя или несколькими веществами, в результате которого уменьшаются или полностью устраняются эффекты одного из них или обоих.
Антагонизм может быть результатом прямого химического или физико-химического взаимодействия между лекарственными веществами, в результате чего образуются индиферентные или малоактивные продукты. Данный вид антагонизма называется фармацевтическим.
Другая форма антагонизма проявляется на уровне фармакологического действия и называется физиологическим. Физиологический антагонизм может быть прямым и косвенным, При прямом физиологическом антагонизме лекарственные средства действуют на одни и те же рецепторы. Пример: пилокарпин и атропин, адреналин и b - адреноблокаторы.
Прямой антагонизм часто проявляется между веществами, имеющими сходное строение.
Непрямой антагонизм возможен между веществами, имеющими разный механизм действия и вызывающие противоположные эффекты. Пример-действие атропина и b-адреноблокатора на сердце.
Явления антагонизма, причем всех форм, широко используются в медицинской практике для лечения отравлений. Физико-химический антагонизм будет направлен на инактивацию отравляющего вещества, а физиологический - на проведение патогенетической и симптоматической терапии.
Антагонизм используется для коррекции некоторых побочных эффектов в действии лекарственных средств. Пример: некоторые ингаляционные наркозные средства вызывают брадикардию и даже остановку сердца, для предупреждения которых используется атропин.
Под синерго-антагонизмом подразумевают ситуацию, когда одни эффекты комбинируемых лекарственных средств усиливаются, а другие ослабляются. В составе таблеток "Аэрон" скополамин и гиосциамин являются синергистами по тормозящему влиянию на рвотный центр. Скополамин угнетает дыхательный центр, напротив, гиосциамин его тонизирует. a-Адреноблокаторы ослабляют гипертензивную фазу и усиливают гипотензивную фазу действия адреналина.
Взаимодействие между лекарственными средствами, проявляющееся в виде синергизма и антагонизма, может возникать на всех уровнях фармакокинетики: всасывания, распределения, биотрансформации, экскреции и называется фармакокинетическим.
1. Фармакокинетические механизмы взаимодействия
Всасывание. При совместном применении всасывание может ускоряться и, напротив, замедляться (связывание веществ адсорбирующими средствами, образование неактивных соединений, изменение РН, перистальтики, угнетение ферментов).
Связывание с белками крови. Конкуренция за одни и те же рецепторы. Так, например, противовоспалительные препараты индометацин и бутадион высвобождают из комплекса с белками плазмы крови антикоагулянты непрямого действия (группы кумарина). Это повышает концентрацию "свободных" антикоагулянтов и может привести к кровотечению.
Взаимодействие на уровне биотрансформации. Изменение активности ферментов печени: фенобарбитал, дифенин, гризеофульвин и др. повышая их активность, интенсифицируют процессы биотрансформации многих лекарственных средств. Тетурам, применяемый при лечении алкоголизма, угнетает альдегиддегидрогеназу и, нарушая метаболизм этилового спирта, повышает его токсические эффекты.
Взаимодействие на уровне выведения. Реабсорбция в почечных канальцах слабокислых и слабощелочных соединений зависит от значений рН первичной мочи. Изменяя ее реакцию, можно повысить или понизить скорость выведения веществ. Для "подщелачивания мочи используют натрия гидрокарбонат, а для подкисления - аммония хлорид (имеются и другие препараты с таким действием).
Фармакодинамический тип взаимодействия - осуществляется на уровне механизма действия или фармакологических эффектов. Например, при совместном назначении глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных средств происходит взаимное потенцирование их противовоспалительного действия, так как они разными путями уменьшают синтез простагландинов. Введение же нестероидных противовоспалительных средств вместе с фуросемидом приведет к снижению мочегонного эффекта последнего, так как этот эффект зависит от синтеза простагландинов.
Физико-химическое (фармацевтическое) - возникновение реакции при смешивании лекарств в одном шприце или месте введения (инфузионный сосуд, желудочно-кишечный тракт и т.д.). То или иное клинически значимое взаимодействие лекарств может выявиться у одного больного и не проявиться у другого, что может быть генетически обусловлено или зависеть от исходного уровня печеночного метаболизма, биотрансформации лекарств и характера патологии у больного.
Кроме того, крайне важно учитывать время возникновения максимальных концентраций в крови разных препаратов (или их максимальных эффектов). Так, при совпадении пиков действия одновременно назначенных при геморрагии двух гемостатических препаратов возможно возникновение тромбоза. Неправильный выбор времени назначения нескольких препаратов - одна из главных ошибок при их применении.
Явления, возникающие при повторном введении лекарств.
Большинство лекарственных средств используются курсами по несколько дней, недель, месяцев, а иногда на протяжении всей жизни.
Необходимо знать, что при повторном применении препаратов возможно усиление их фармакологического эффекта вследствие кумуляции.
Кумуляция (лат. cumulatio - увеличение, скопление) - накопление в организме молекул лекарств (материальная кумуляция) или их эффектов (функциональная кумуляция).
Материальная кумуляция характерна для липофильных веществ, обладающих низким печеночным и/или почечным клиренсом и длительным периодом полуэлиминации. В клинике необходимо учитывать кумуляцию фенобарбитала, бромидов, сердечных гликозидов наперстянки (дигитоксин, целанид, дигоксин), непрямых антикоагулянтов.
Кумуляция имеет как положительное, так и отрицательное значение. Положительное значение связано с пролонгированием действия лекарственных средств, возможностью их редкого приема, например, больные тяжелой застойной сердечной недостаточностью могут не принимать сердечные гликозиды ночью. Отрицательное значение кумуляции обусловлено опасностью интоксикации в результате суммирования дозы повторно введенного препарата с его количеством, сохранившемся от предыдущею назначения, для того, чтобы исключить интоксикацию, необходимо принимать кумулирующие средства в поддерживающей дозе, равной количеству вещества, элиминируемому за сутки. Поддерживающая доза = Полная терапевтическая доза ´ КЭХ% /100%
КЭ - коэффициент элиминации (часть дозы в процентах, элиминируемая за сутки).
Относительная материальная кумуляция наступает при заболеваниях печени и почек, а также у детей и пожилых людей.
Примерами функциональной кумуляции служат хронический алкоголизм при злоупотреблении алкоголем, паралич центров продолговатого мозга при отравлении свинцом, возникающий после элиминации яда из организма.
Привыкание представляет собой уменьшение фармакологических эффектов при повторном приеме лекарств. Для получения терапевтического действия необходимо повышение дозы. Так, доза транквилизатора сибазона, оказывающая противотревожное влияние, обычно составляет 5-10 мг/день, на фоне привыкания она возрастает до 1000 мг/день. Привыкание может возникать неодновременно к разным эффектам лекарственных средств. При длительном приеме фенобарбитала наступает привыкание к снотворному действию при сохранении противосудорожного влияния; терапия транквилизаторами сопровождается ослаблением миорелаксирующего эффекта, в то время как противотревожное действие не изменяется.
Тахифилаксия (греч. tachys - быстрый, phylaxis - бдительность, охрана) представляет собой быстрое, в течение нескольких часов, привыкание к лекарствам. Она чаще всего обусловлена истощением ресурсов медиатора в синаптических окончаниях. Непрямой адреномиметик эфедрин вытесняет норадреналин из гранул в адренергических синапсах и тормозит его нейрональный захват, в итоге происходит опустошение гранул с ослаблением гипертензивного влияния.
Пристрастие характеризуется изменением поведения, когда нормальная жизнедеятельность не возможна без приема психотропных средств, вызывающих эйфорию (греч. eu - хорошо, phero - переношу). При пристрастии появляется непреодолимое стремление к повторному употреблению средств с наркотическим действием для получения эйфории, либо уменьшения психического или физического дискомфорта, возникающего вследствие лишения наркотиков.
Эйфория проявляется чувством удовлетворения, эмоциональной разрядкой, галлюцинациями, повышением работоспособности и жизненных сил или легким успокоением, приятным расслаблением, исчезновением боли. Она сопровождается формированием психической зависимости - состояния, при котором лишение наркотического средства вызывает психические нарушения -депрессию, раздражительность, агрессию, бессонницу, страх, прострацию. Эйфория и психическая зависимость обусловлены способностью наркотиков повышать освобождение дофамина в полосатом теле, а также в гипоталамусе, лимбической системе и коре больших полушарий. В формировании психической зависимости участвует также опиатная, ГАМК - и серотонинергическая система.
Физическая зависимость появляется как результат значительного нарушения обмена веществ головного мозга под влиянием наркотиков. Особенно выражено их воздействие на метаболизм нейромедиаторов и биоэнергетику. Многие наркотики стимулируют синтез ферментов, участвующих в инактивации медиаторов, повышают выделение медиаторов, приводят к образованию дополнительных рецепторов, включают функцию латентных синапсов и проводящих путей.
При отмене наркотиков, вызывающих физическую зависимость, возникает абстинентный синдром (лат. abstinentia - воздержание) - симптомокомплекс психических и вегетативных расстройств. Клиника абстинентного синдрома часто характеризуется феноменом отдачи - наблюдаются нарушения функций, противоположные тем, которые вызывает наркотик. Например, морфин устраняет боль, угнетает дыхательный центр, напротив, при лишении морфина появляются спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах и одышка. После приема наркотического средства абстинентный синдром проходит.
Зависимость действия лекарственных средств от дозы. Структура лекарственных средств определяет качество эффекта. Количественная же сторона действия лекарственных средств больше определяется введенной дозой. Величина введенной дозы определяет скорость развития эффекта, его выраженность и длительность. Нередко от величины дозы могут зависеть и качественные характеристики эффекта (например, ацетилхолин в малых дозах возбуждает М-холинорецепторы, в дозах, в 10 раз больших, - также Н-холинорецепторы, натрия оксибутират в малых дозах оказывает обезболивающее и седативное, в средних дозах - противосудорожное и снотворное, в больших дозах - наркозное действие).
Количество вещества на один прием - это разовая доза, на сутки- суточная, на курс лечения - курсовая.
Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Для более точной дозировки препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела (например, мг/кг; мкг/кг). В отдельных случаях предпочитают дозировать вещества, исходя из величины поверхности тела (на 1 м).
Терапевтические дозы
• Минимальная терапевтическая доза - минимальное количество препарата, вызывающее терапевтический эффект;
• Средняя терапевтическая доза - диапазон доз, в которых лекарство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;
• Максимальная терапевтическая доза - максимальное количество препарата, не вызывающее токсическое действие.
Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества оказывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы.
О смертельных дозах чаще говорят в эксперименте. Для количественной характеристики смертельной дозы используется LD > 0. Это доза, введение которой вызывает гибель 50% подопытных животных.
Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.
Для оценки терапевтической ценности лекарственного средства в фармакологии и в терапии используется терапевтический индекс. Это отношение смертельной дозы и среднетерапевтической. Широта терапевтического действия - диапазон между средней и максимальной терапевтическими дозами.
Значение индивидуальных особенностей организма и его состояния для проявления действия лекарственных средств.
Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделилась так называемая перинатальная фармакология, исследующая особенности влияния лекарственных средств на плод от 24 нед. до родов и на новорожденного (до 4 нед.). По чувствительности к лекарственным веществам плод в последний триместр и новорожденные в первый месяц жизни существенно отличаются от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, функций почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Рецепторы в этот период жизни также обладают иной чувствительностью к лекарственным средствам. Например, новорожденные более чувствительны к веществам влияющим на ЦНС (в частности к морфину). Очень токсичен для них левомицетин, который может вызвать даже смертельный исход. Это объясняется тем, что в печени у новорожденных нет необходимых ферментов для его детоксикации. Детям младшего возраста не следует назначать вещества, усиливающие секрецию желез (бронхиальных, слизистой оболочки носа и др.), так как это может нарушить процесс дыхания и явиться причиной патологии органов дыхания.
Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется педиатрической фармакологией.
В Государственной фармакопее приведена таблица высших разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих веществ для детей разного возраста. Для остальных веществ расчет можно упростить, приняв, что на каждый год ребенка требуется 1/20 дозы взрослого.
В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает их метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом и старческом возрасте повышена, в связи с чем, их доза должна быть снижена. При этом ассортимент препаратов следует ограничивать минимально токсичными средствами.
Выяснение особенностей действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста (так называемая гериатрическаяфармакология) приобретает все большее значение, так как удельный вес лиц этих возрастных групп среди общего числа населения значительно возрос.
Фармакологический эффект и пол. В эксперименте на животных было показано, что к ряду веществ (никотин, стрихнин) мужские особи менее чувствительны, чем женские. Были отмечены также связанные с полом различия в метаболизме ряда веществ. Однако клинически проблема зависимости фармакологического действия от пола исследована недостаточно.
Фармакологический эффект и генетические факторы. Сегодня разрабатывается специальная область фармакологии - фармакогенетика, которая занимается исследованием роли генетического фактора в чувствительности организма к лекарственным средствам.
Состояние организма и фармакологические эффекты. Жаропонижающие средства действуют только при повышенной температуре. Сердечные гликозиды усиливают сократительную активность миокарда только при сердечной недостаточности.
Таким образом, фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят от суточного периодизма. К этому следует добавить, что сами лекарственные средства могут влиять на фазы и амплитуду суточного ритма. Следует также учитывать, что результат их взаимодействия с организмом в разное время суток может изменяться при различных патологических состояниях и заболеваниях.
Хотя объем сведений в области хронофармакологии ограничен, значимость этих данных для рационального дозирования препаратов в зависимости от времени их приема не вызывает никаких сомнений. Известно, что для физиологических функций определенное значение имеют также сезонные ритмы, что, очевидно, сказывается и на эффектах фармакологических веществ.
Виды фармакотерапии.
Этиотропная терапия - устранение причины болезни, применение противомикробных средств при инфекционных заболеваниях, антидотов при отравлениях;
Патогенетическая терапия - воздействие на патогенетические механизмы заболеваний: назначение антигипертензивных средств при артериальной гипертензии, сердечных гликозидов при сердечной недостаточности, противовоспалительных веществ при ревматизме, психотропных препаратов для лечения психических расстройств;
Симптоматическая терапия - устранение или уменьшение отдельных проявлений болезни: использование обезболивающих и жаропонижающих средств.
Заместительная терапия - восполнение недостаточного количества естественных метаболитов организма: применение витаминных, гормональных, ферментных средств, солей йода, фтора, железа, кальция.
М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ, АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА. М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
Начинаем изучать частную фармакологию с нейротропных средств, то есть средств, влияющих на нервную систему. Они делятся на 3 группы:
1.Средства, действующие на афферентную иннервацию, то есть в области чувствительных нервов.
2.Средства, влияющие на центральную нервную систему.
З.Средства, влияющие на эфферентную иннервацию, или на нервы, идущие к эффекторам.
Поскольку последняя группа изучена лучше первых двух, с нее и начнем.
Эти средства называют вегетотропными, так как влияют главным образом на вегетативную нервную систему, их также называют синаптотропными, поскольку точкой их приложения является синапс. Эти средства либо усиливают, либо ослабляют эффект медиатора, поэтому их называют и веществами медиаторного действия. Прежде, чем говорить об этих средствах, несколько замечаний об эфферентных нервах. Они делятся на соматические, то есть скелетные, которые выходят из черепа или передних рогов спинного мозга и, непрерываясь, идут к скелетным мышцам и вегетативные, которые прерываются и иннервируют гладкие мышцы, сосуды и железы внешней секреции. В свою очередь вегетативные нервы делятся на симпатические и парасимпатические. Симпатические нервы выходят из боковых рогов тораколюмбального отдела спинного мозга. Парасимпатические - из черепа и боковых рогов сакрального отдела спинного мозга. У симпатических нервов ганглии находятся недалеко от места их выхода из спинного мозга, в отличие от парасимпатических, у которых ганглии расположены ближе к эффектору или в самом эффекторе. Более важны функциональные различия этих нервов. Они, как правило, противоположно влияют на функцию органов и тканей. Например, симпатические нервы расширяют бронхи и стимулируют работу сердца, парасимпатические, наоборот, суживают бронхи и угнетают работу сердца и т.д. Но эта классификация не устраивает фармакологов. Лучше биохимическая классификация. Так, в зависимости от медиатора нервы делятся на холинергические и адренергические. К холинергическим относятся нервы, при возбуждении которых с их окончаний выделяется ацетилхолин. К ним относятся соматические, парасимпатические нервы и преганглионарные волокна симпатических нервов. Адренергические нервы такие, при возбуждении которых с их окончаний выделяется норадреналин. К ним относятся постганглионарные волокна симпатических нервов.
Синапс – место функционального контакта между нейроном и исполнительным органом или между двумя нейронами. В зависимости от химической природы медиатора синапсы также делятся на холинергические, где медиатором является ацетилхолин, и адренергические, где медиатор норадреналин. Синапс состоит из пресинаптической мембраны, то есть окончаний нерва, синаптической щели и постсинаптической мембраны, где расположены рецепторы. Остановимся на холинергическом синапсе, так как сегодня будем рассматривать средства, действующие на этот синапс. Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нервов из холина и ацетилкоэнзима А под влиянием фермента холинацетилазы и депонируется в везикулах (синаптических пузырьках). Под влиянием нервного импульса медиатор выделяется синаптическую щель и возбуждает холинорецепторы постсинаптической мембраны. Холинорецептор – биохимическая система чувствительная к ацетилхолину. Холинорецепторы в зависимости от чувствительности к различным веществам делятся на М-холинорецепторы, чувствительные к яду мускарину, находящемуся в мухоморе, и Н- холинорецепторы чувствительные к алкалоиду табака никотину. М- холинорецепторы в свою очередь делятся на М1, М2 и М3,4,5. Для упрощения материала не будем делить М-холинорецепторы и будем иметь в виду только постсинаптические М-холинорецепторы, хотя они могут располагаться так же на пресинаптической мембране и внесинаптически.
М-холинорецепторы находятся: 1) во внутренних органах, получающих холинергическую иннервацию, то есть в сердце, матке, бронхах, в желудочно-кишечном тракте и т.д.; 2) в круговой мышце радужки; 3) в ресничной мышце глаза; 4) в железах внешней секреции; 5) в центральной нервной системе.
Н-холинорецепторы находятся: 1) в симпатических и парасимпатических ганглиях; 2) в скелетных мышцах; 3) мозговом слое надпочечников; 4) каротидных клубочках; 5) центральной нервной системе.
Роль ацетилхолина и холинэстеразы.
Клетка в покое находится в состоянии поляризации, то есть между внутренней поверхностью ее мембраны, которая заряжается отрицательно, и ее наружной поверхностью, которая заряжена положительно, существует разность потенциалов. Она готова возбудиться, те есть находится в состоянии боевой готовности. При поступлении нервного импульса выделяется ацетилхолин, который возбуждает холинорецепторы мембраны, изменяя их конформацию, что приводит к повышению ее проницаемости для натрия. Натрий положительно заряженный поступает в клетку и вызывает деполяризацию мембраны, а калий выходит из клетки, вызывая реполяризацию, возникает потенциал действия и импульс передается. Следовательно, ацетилхолин, как таран толкает натрий в клетку. Для того чтобы импульс передался на эфректор, необходимо, чтобы вслед за депаляризацией наступила реполяризация. Для этого действие ацетилхолина должно прекратится, как только он повысил проницаемость мембраны. Для этого природа приготовила холинэстеразу, которая гидролизует ацетилхолин и прекращает его эффект. Следовательно, холинэстераза придает функциональную подвижность синапсу. Синапс не может функционировать как без ацетилхолина, так и без холинэстеразы, они функционируюр по закону единства и борьбы противоположности. С помощью лекарственных средств можно либо возбудить холинорецепторы и заблокировать холинэстеразу, тем самым стимулировать проведение импульсов через синапс, либо заблокировать холинорецепторы и ослабить проведение импульсов через него. В зависимости от этого средства, действующие на холинергический синапс делятся:
1.Средства, влияющие на М- и Н- холинорецепторы
а) М, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбохолин;
б) М, Н-холиноблокаторы: циклодол
2.Антихолинэстеразные средства
3.Средства, влияющие на М-холинорецепторы
а) М-холиномиметики
б) М-холиноблокаторы
4.Средства, действующие на Н-холинорецепторы
а) Н-холиномиметики
б) Н-холиноблокаторы, которые делятся на ганглиоблокаторы и миорелаксанты.
М-холиномиметики возбуждают М-холинорецепторы подобно ацетилхолину и воспроизводят его эффект.
Местное действие, то есть действие на глаз. Они вызывают:
1) миоз, то есть сужение зрачка, так как возбуждают М- холинорецепторы круговой мышцы радужки, усиливая на нее холинергические влияния, мышца сокращается, а зрачок суживается, это пример прямого эффекта;
2) снижают внутриглазное давление, так как суживается зрачок, радужка становится тоньше, что улучшает отток внутриглазной жидкости из передней камеры, через шлемов канал и фонтановы пространства, в венозный синус склеры. Это пример косвенного эффекта;
3) вызывают спазм аккомодации, так как возбуждают М- холинорецепторы ресничной мышцы, холинергические влияния на нее увеличивают, она сокращается, циннова связка расслабляется, и хрусталик в силу своей эластичности становится более выпуклый (увеличивается кривизна хрусталика), развивается спазм аккомодации, глаз устанавливается на ближнюю точку видения (фармакологическая близорукость).
Резорбтивное действие проявляется после всасывания в кровь:
1) повышают тонус гладких мышц (бронхов, желудочно-кишечного тракта, матки, желчевыводящих путей и т.д.), так как возбуждают в них М- холинорецепторы, усиливая на гладкие мышцы холинергические влияния, вследствие чего мышцы сокращаются;
2)стимулируют функцию желез внешней секреции (потовых, сальных, слюнных, желудочно-кишечного тракта, бронхиальных и т.д.), так как возбуждают в железах М-холинорецепторы, усиливая на них холинергические влияния;
3) снижают автоматизм, возбудимость, проводимость и сократимость сердца, в конечном счете снижают работу сердца и вызывают брадикардию, так как возбуждают М-холинорецепторы сердца, усиливая на него холинергические влияния, а они угнетающие на сердце;
4) расширяют сосуды. Тонус большинства сосудов имеют только адренергическую иннервацию. Вместе с тем, там имеются не получающие иннервации, то есть внесинаптические М-холинорецепторы, при возбуждении которых сосуды расширяются.
Известно, что уровень артериального давления зависит от: 1) работы сердца, на сколько мощный сердечный выброс, 2) тонуса сосудов, 3) объема циркулирующей крови. Поскольку М-холиномиметики снижают сердечный выброс и расширяют сосуды, они снижают 5) артериальное давление.
Препараты: пилокарпина гидрохлорид и ацеклидин. Показания к применению. Основным показанием к применению этих средств является глаукома (заболевание глаз, при котором повышается внутриглазное давление, и если не оказать помощь, глаз гибнет). Резорбтивный эффект пилокарпина не используется в связи с его высокой токсичностью. Ацеклидин менее токсичен, поэтому иногда применяют при атонии матки, мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта.
Антихолинэстеразные средства блокируют холинэстеразу тем самым увеличивают концентрацию ацетилхолина в синапсе, в связи с чем его эффект усиливается и удлиняется на М- и Н- холинорецепторы. Таким образом, эффект антихолинэстеразных средств опосредуется через ацетилхолин в отличие от М-холиномиметиков, которые сами возбуждают М-холинорецепторы. Поэтому антихолинэстеразные средства не действуют на изолированные органы. М-холиномиметические эффекты этих средств совпадают с эффектами М-холиномиметиков. Они также вызывают миоз, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации. Повышают тонус гладких мышц и функцию желез внешней секреции, угнетают работу сердца, вызывают брадикардию, снижают артериальное давление за счет подавления работы сердца. Правда, некоторые средства сами несколько возбуждают внесинаптические М-холинорецепторы сосудов и расширяют их. В отличие от М-холиномиметиков спектр терапевтического действия антихолинэстеразных средств шире, так как у них есть и Н-холиномиметические эффекты. К таковым относится повышение тонуса скелетных мышц, так как они блокируют ацетилхолинэстеразу, увеличивая концентрацию ацетилхолина в мионевральном синапсе, вследствие чего его эффект усиливается и удлиняется на Н-холинорецепторы скелетных мышц. В малых дозах ацетилхолинэстеразные средства стимулируют центральную нервную систему.
Препараты делятся:
1.Обратимого действия, их эффект непродолжителен, так как блокируют холинэстеразу нестойко и после прекращения взаимодействия с ферментом его активность вновь восстанавливается. Сюда относятся прзерин, физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, пиридостигмина бромид, оксазил, эндрофоний и др.
2.Необратимого действия, образуют с ферментом прочный комплекс, эффект длится до тех пор, пока образуется новая холинэстераза. Сюда относится армин, который из-за высокой токсичности применяется только при глаукоме.
Они тек же делятся в зависимости от химической структуры:
1. Третичные амины физостигмина салицилат, галантомина гидробромид и др. хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают выраженное влияние на ЦНС.
2. Четвертичные аммониевые соединения (прозерин, пиридостигмина бромид, оксазил и др.) плохо проникают через гематоэнцефалический барьер.
Показания к применению.
М-холиномиметические эффекты используют: 1) при глаукоме; 2) послеоперационной атонии мочевого пузыря и кишечника; 3) остром отравлении М-холиноблокаторами; 4) в начальную стадию деменции в старческом возрасте (болезнь Альцгеймера).
Н-холиномиметические эффекты используют: 1) при радикулитах, невритах, невралгиях, полиневритах; 2) при миастении, которая сопровождается слабостью скелетных мышц, когда либо образуется дефектный ацетилхолин, либо очень активная ацетилхолинэстераза; 3) для ослабления антидеполяризующих миорелаксантов; 4) при двигательных нарушениях после черепно-мозговых травм, полиомиелита и др.
Острое отравление
Наиболее часто отравление происходит фосфорорганическими соединениями (ФОС), куда помимо лекарственных средств, относится большая группа инсектицидов, используемых в сельском хозяйстве, для борьбы с насекомыми (хлорофос, карбофос, дихлофос и др). Эти соединения липофильны, поэтому быстро всасываются при любых путях введения и ингибируют холинэстеразу надолго, вследствие чего во всех холинергических синапсах накапливается ацетилхолин, который и вызывает соответствующую клинику. У больного появляются миоз, бронхоспазм, брадикардия, которая может смениться тахикардией, гиперсаливация, боль в животе, в тяжелых случаях возникают судороги.
Меры помощи
Если средство всосалось через кожу и слизистые оболочки, то их обмывают 3-5% раствором натрия гидрокарбоната. Если отравление произошло при приеме внутрь этих средств, то промывают желудок, вводят адсорбирующие средство и солевое слабительное. Для удаления уже всосавшегося яда проводят форсированный диурез, когда в/в вводят большое количество жидкости (хлорид натрия 0,89%, 5% глюкозу) и активное мочегонное (фуросемид). Показаны также гемосорбция и гемодиализ (искусственная почка). В качестве функциональных антагонистов вводят М-холиноблокаторы, которые блокируют М-холинорецепторы от накопившегося ацетилхолина, ослабляя его эффект. Для восстановления функции холинэстеразы вводят ее реактиваторы дипироксим и изонитрозин, которые взаимодействуют с ФОС, освобождая фермент. При судорогах – диазепам, проводят туалет полости рта и удаляют секрет из трахеи и бронхов, так как ФОС вызывают гиперсекрецию желез и т.д.
М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы от ацетилхолина, ослабляя его эффект.
Местное действие. Они: 1) расширяют зрачок – мидриаз, так как блокируют М-холинорецепторы круговой мышцы радужки от ацетилхолина, холинергические влияния на нее уменьшаются, и мышца расслабляется; 2) повышают внутриглазное давление, так как возникает мидриаз, радужка утолщается, ухудшая отток внутриглазной жидкости из передней камеры глаза, через шлемов канал и фонтановы пространства, в венозный синус склеры; 3) вызывают паралич аккомодации, так как блокируют М-холинорецепторы ресничной мышцы от ацетилхолина, холинергические влияния на нее уменьшаются, мышца расслабляется, цинова связка натягивается, хрусталик уплощается, развивается дальнозоркость.
Резорбтивные эффекты, всосавшись, М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы гладких мышц от ацетилхолина, холинергические влияния на них уменьшаются, а они активирующие, и мышцы расслабляются, это есть 1) спазмолитический эффект. М-холиноблокаторы блокируют М- холинорецепторы сердца от ацетилхолина, уменьшая на него влияние блуждающего нерва, в связи с чем стимулируют автоматизм и проводимость и 2) развивается тахикардия. М-холиноблокаторы 3) уменьшают секрецию желез внешней секреции (потовых, сальных, бронхиальных, желудочно-кишечного тракта, слюнных и др.) в связи с блокадой в них М-холинорецепторов и ослаблением на них холинергической иннервации.
Препараты: атропина сульфат – алкалоид, содержащийся в красавке, белене, дурмане; препараты красавки, платифиллина гидротартрат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид, метацин, ипратропия бромид, тровентол. Избирательно блокирующий М-холинорецепторы желудка пирензепин и др.
Показания к применению.
1. В глазной практике а) для расширения зрачка и рассмотрения глазного дна; б) при подборе очков с целью выявления истинной преломляющей способности хрусталика; в) при некоторых воспалительных заболеваниях глаз для профилактики спаек (иридоциклит и др.); г) при травмах глаза для создания функционального покоя;
2. Широко применяют при спазмах гладкомышечных органов, сопровождающихся болью при: а) почечной; б) печеночной; в) кишечной коликах; г) бронхоспазме;
3. Для премедикации перед операцией с целью подавления функции слюнных и бронхиальных желез, для профилактики рефлекторной брадикардии и остановки сердца, связанных с повышением блуждающего нерва на сердце;
4. При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
5. При атриовентрикулярной блокаде;
6. При остром отравлении М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами. Эти средства применяют и при некоторых других заболеваниях.
Побочные эффекты. Могут вызвать сухость во рту, тахикардию, дальнозоркость, повышение внутриглазного давления (противопоказаны при глаукоме), нарушение мочеиспускания и обстипацию.
Острое отравление М-холиноблокаторами
Чаще бывает у детей при поедании плодов растений, содержащих атропин. При этом развивается психоз, сухость во рту, сухость кожи, повышение температуры тела за счет угнетения функции потовых желез, мидриаз, тахикардия.
Меры помощи: промывают желудок, назначают адсорбирующие средства и солевые слабительные. Для ускорения выведения уже всосавшегося вещества проводят форсированный диурез, гемосорбцию. В качестве функциональных антагонистов вводят антихолинэстеразные средства, которые блокируют холинэстеразу, накапливают в синапсе ацетилхолин, который вытесняет с М-холинорецепторов М-холиноблокатор. При возбуждении – диазепам, при выраженной тахикардии – бета-адреноблокаторы и т.д.
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ.
Н-холинорецепторы находятся в: 1) симпатических и парасимпатических ганглиях; 2) скелетных мышцах; 3) мозговом слое надпочечников; 4) синокаротидной зоне; 5) ЦНС. Средства, действующие на Н-холинорецепторы делятся на: 1) Н- холиномиметики; 2) Н-холиноблокаторы, которые в свою очередь делятся на ганглиоблокаторы и миорелаксанты.
Н-холиномиметики возбуждают Н-холинорецепторы каротидных клубочков и рефлекторно стимулируют дыхательный центр, то есть вызывают аналептический эффект, вследствие чего дыхание учащается и углубляется, что приводит к увеличению легочной вентиляции, поэтому их еще называют дыхательными аналептиками. Этот эффект зависит от функционального состояния дыхательного центра и проявляется только при его угнетении и функциональной целостности рефлекторной дуги (когда сохранена чувствительность рецепторов каротидных клубочков, рефлекторная возбудимость дыхательного центра и не парализован эффектор, то есть дыхательные мышцы: межреберные и диафрагма).
Препараты: лобелина гидрохлорид и 0,15% раствор цитизина, цититон. В настоящее время как стимуляторы дыхания их применяют крайне редко, так как они мало активны. Вместе с тем, цитизин входит в таблетки «Табекс», а лобелин в таблетки «Лобесил», которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Н-холиномиметической активностью обладает и алкалоид табака никотин, к лекарственным средствам он не относится. Хотя в последнее время установлено, что никотин в малых дозах в виде специальных лекарственных форм (жевательной резинки, раствора для ингаляций и пластыря) может облегчить отвыкание от курения. Никотин заслуживает внимания в другом аспекте. Дело в том, что курение табака приносит большой вред здоровью (конспект на практическом занятии).
Ганглиоблокаторы, которые появились в начале 50- х годов прошлого века, блокируют Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев от ацетилхолина, тем самым нарушают поток импульсов, идущих от центральной нервной системы к эфферторам.
Эффекты, связанные с блокадой симпатических ганглиев. Они блокируют Н-холинорецепторы этих ганглиев от ацетилхолина, при этом импульс с преганглионарного волокна не поступает на постганглионарное волокно, а в конечном счете ослабляются тонизирующие влияния на сосуды, и они расширяются. Их сосудорасширяющий эффект связан также с блокадой Н-холинорецепторов в мозговом слое надпочечников, вследствие чего оттуда не выделяется сосудосуживающее средство- адреналин. Следовательно, за счет расширения сосудов возникает выраженный антигипертензивный эффект, т.е. снижение артериального давления.
Эффекты, связанные с блокадой парасимпатических ганглиев.
Местные эффекты. Они вызывают: 1) расширение зрачка, то есть мидриаз так как блокируют Н- холинорецепторы от ацетилхолина ганглия глазодвигательного нерва, и круговая мышца радужки, теряя его активирующие влияния, расслабляется, и зрачок расширяется; 2) раз возник мидриаз, радужка утолщается, что ухудшает отток внутриглазной жидкости через шлемов канал и фонтановы пространства из передней камеры в венозный синус склеры, и внутриглазное давление повышается; 3) вызывают паралич аккомодации, так как блокируют Н-холинорецепторы от ацетилхолина ганглия глазодвигательного нерва, который иннервирует и ресничную мышцу, она, теряя активирующие влияния этого нерва, расслабляется, цинова связка натягивается, хрусталик в силу своей эластичности становится площе, развивается паралич аккомодации, то есть дальнозоркость.
Резорбтивные эффекты. При блокаде Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев от ацетилхолина импульс с преганглионарного волокна не поступает на постганглионарное волокно, а в конечном счете ослабляются активирующие влияния на гладкие мышцы, то есть на бронхи, желудочно-кишечный тракт, моче-, желчевыводящие пути и т.д., и они расслабляются, это есть 1) спазмолитический эффект. 2) На фоне выраженного спазмолитического эффекта тонус матки повышается. Механизм этого явления не совсем ясен. Но есть основания полагать, что на фоне ослабления ганглиоблокаторами холинергических влияний на матку, чувствительность М-холинорецепторов матки резко возрастает к эндогенному ацетилхолину, что связано, видимо, с особой структурной организацией М-холинорецепторов этого органа. 3) Ганглиоблокаторы ослабляют функцию экзогенных желез (потовых, сальных, слюнных, желудочно-кишечного тракта, бронхиальных и т.д.), так как блокируют Н-холинорецепторы от ацетилхолина ганглиев парасимпатических нервов, идущих к этим железам, в связи с чем они теряют стимулирующие влияния. Эффекты ганглиоблокаторов, связанные с блокадой парасимпатических ганглиев (эффекты со стороны глаз, спазмолитический и уменьшение функции экзогенных желез) называются атропиноподобными, так как они сходны с эффектами М-холиноблокаторов, основным представителем которых является атропин. Эффекты этих двух групп средств сходны, потому что обе группы ослабляют холинергические влияния на органы, только ганглиоблокаторы на уровне парасимпатических ганглиев, блокируя Н-холинорецепторы в них, а М-холиноблокаторы ослабляют холинергические влияния на уровне эффекторов, блокируя в них М-холинорецепторы. Блокируя симпатические и парасимпатические ганглии, ганглиоблокаторы угнетают рефлекторные реакции на внутренние органы.
Следует отметить, что выраженность влияния ганглиоблокаторов на симпатические или парасимпатические ганглии будет зависеть от их функционального состояния. Например, у больных с бронхиальной астмой влияния вагуса на бронхи повышено, поэтому в первую очередь проявится бронхолитический эффект ганглиоблокаторов. А у больного с гипертоническим кризом, когда симпатические влияния на сердечно-сосудистую систему усилены, в первую очередь проявится антигипертензивный эффект.
Препараты делятся в зависимости от химической структуры на: 1) бисчетвертичные аммониевые соединения, куда относятся бензогексоний, пентамин, гигроний, камфоний и др.; 2) третичные амины, куда относятся пирилен, пахикарпина гидроиодид и др.
Третичные амины хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому их основной путь введения внутрь, медленнее элиминируют из организма, поэтому длительнее действуют (до 8 часов), лучше проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому могут вызвать, со стороны центральной нервной системы нежелательные явления (психические нарушения, тремор и др.).
Бисчетвертичные аммониевые соединения плохо всасываются, поэтому главным образом вводятся парентерально, хуже проникают через гематоэнцефалический барьер, быстрее элиминируют, действуют до 3-4 часов, а гигроний -10-20 минут.
Показания к применению средств. Прежде всего, широко используют их
I. сосудорасширяющий эффект в экстренную ситуацию: 1) для купирования гипертонического криза; 2) при отеке легких, развившемся на фоне высокого артериального давления, т.к. ганглиоблокаторы не только расширяют артерии, но и вены, увеличивая их ложе, кровь задерживается в венах большого круга кровообращения, что ведет к уменьшению ее возврата к сердцу. А это способствует снижению давления крови в малом кругу кровообращения, с чем и связан их терапевтический эффект; 3) препарат короткого действия гигроний широко используют для управляемой гипотонии, т.е. для быстрого снижения артериального давления ниже нормы при операциях на сердце и сосудах, чтобы улучшить снабжение периферических тканей, а также при мастэктомии, тиреоидэктомии и др., чтобы уменьшить кровотечение из сосудов операционного поля и облегчить проведение операции; 4) в нейрохирургии для профилактики и лечения отека головного мозга.
II.Спазмолитический эффект используют редко при: 1) бронхиальной астме; 2) печеночной и почечной коликах; 3) язвенной болезни желудка и двенадцати перстной кишки и др.
III.Некоторые препараты, например, пахикарпин, но тоже редко, применяют для повышения тонуса и сократительной активности матки.
IV.В анестезиологической практике ганглиоблокаторы применяют для профилактики отрицательных рефлексов на сердце, сосуды и другие внутренние органы, что может быть при оперативных вмешательствах. Правильное применение ганглиоблокаторов при этом уменьшает опасность шока и облегчает течение послеоперационного периода.
Побочные эффекты.
Ганглиоблокаторы имеют широкий спектр терапевтического действия, то есть малую избирательность действия, что является их существенным недостатком. Эти средства, прежде всего, могут вызвать 1) ортостатический коллапс, т.е. снижение артериального давления до низких цифр при вставании. В норме артериальное давление независимо от положения тела остается постоянным, потому что существует рефлекторная регуляция сосудистого тонуса. Дело в том, что лежа тонус сосудов ниже, чем стоя. При вставании импульсы с рефлексогенных зон идут по афферентным нервам в задние рога спинного мозга и по восходящим путям достигают структуры, регулирующие тонус сосудодвигательного центра, оттуда – к сосудодвигательному центру, тонус которого повышается, и от него стимулирующие импульсы идут по нисходящим путям, поступают на боковые рога торако- люмбального отдела спинного мозга, а потом- по симпатическим нервам к сосудам, они суживаются, и давление не снижается. Ганглиоблокаторы нарушают рефлекторную регуляцию сосудистого тонуса, так как парализуют эфферентную часть рефлекторной дуги на уровне симпатического ганглия, блокируя здесь Н-холинорецепторы, и тонизирующий импульс до сосудов не доходит, они не суживаются при вставании. Для профилактики этого грозного побочного эффекта необходимо: во-первых, при внутривенном введении строго соблюдать технику, т.е. препарат надо развести в 15-20 мл изотонического раствора хлористого натрия и вводить очень медленно под контролем артериального давления. Во-вторых, после введения, в том числе внутримышечного, необходимо предупредить больного, чтобы он лежал 2-3 часа, а потом вставал медленно и резко не изменял положение тела. Если возник коллапс, то вводят средства, повышающие артериальное давление, главным образом альфа-адреномиметики (мезатон, фетанол). Ганглиоблокаторы из-за блокады парасимпатических ганглиев могут вызвать 2) повышение внутриглазного давления, поэтому при глаукоме противопоказаны. Они могут вызвать так же 3) паралич аккомодации – дальнозоркость; 4) сухость по рту; 5) атонию мочевого пузыря и задержку мочеиспускания; 6) атонию кишечника и запор. Для ослабления этих эффектов вводят антихолинэстеразные средства, которые накапливают ацетилхолин в синапсе, а он вытесняет с Н-холинорецепторов ганглиоблокатор. Как уже было сказано третичные амины, проникая в ЦНС, могут вызвать нарушение речи, глотания и т. д. При остром отравлении этими средствами смерть наступает от угнетения дыхательного центра. Чаще передозировка происходит при приеме пахикарпина, который женщины для прерывания беременности применяют сами. Необходимо промыть желудок, назначить адсорбирующие средства и солевые слабительные для предупреждения всасывания и выведения яда из кишечника. Внутривенно вводят изотонический раствор хлористого натрия или 5% раствор глюкозы. Вводят функциональный антагонист этих средств антихолинэстеразное средство прозерин. Для повышения артериального давления назначают альфа-адреномиметики (мезатон). Дают кислород и в тяжелых случаях проводят искусственное дыхание.
Ганглиоблокаторы в связи с множеством побочных эффектов в настоящее время применяют редко. Их применяют главным образом тогда, когда без них обойтись нельзя, например, для управляемой гипотонии, или трудно обойтись, например, гипертонический криз, отек легких и мозга.
Миорелаксанты
Расслабляют скелетные мышцы, так как нарушают проведение импульсов с соматических нервов на эти мышцы. Эти средства стали широко применяться в медицине в 40 годах 20 века. Большинство препаратов сначала расслабляют мышцы глазного яблока, лица, шеи, затем конечностей и туловища и, наконец, дыхательные мышцы: межреберные и диафрагму, что сопровождается остановкой дыхания. Диапазон между дозами, вызывающими паралич наиболее чувствительных мышц, и дозами, вызывающими полную остановку дыхания, называется широтой миопаралитического действия. В зависимости от механизмов действия миорелаксанты делятся: 1. Антидеполяризующего действия, которые блокируют Н-холинорецепторы скелетных мышц от ацетилхолина и нарушают проведение импульсов с соматических нервов на скелетные мышцы. К ним относятся тубокурарина хлорид, панкурония бромид, пипекурония бромид (адуран), атракурия безилат, векурония бромид, мелликтин в таблетках и др. 2. Деполяризующие миорелаксанты, которые возбуждают Н- холинорецепторы этих мышц и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны, т.к. в отличие от ацетилхолина он не инактивируются холинэстеразой. К ним относится дитилин. 3. Смешанного типа действия, которые сочетают деполяризующие и антидеполяризующие свойства, куда относится диоксоний. По продолжительности действия миорелаксанты делятся на 3 группы: короткого действия (5-10 минут) – дитилин; средней продолжительности (20-30 минут) – векурония бромид, атракурия безилат; длительного действия – тубокурарина хлорид, пипекурония бромид, панкурония бромид, эффект которых длится более 30 минут.
Миорелаксанты широко применяют во время операций на грудной, брюшной полостях и на конечностях, для облегчения их проведения. Расслабление скелетных мышц является обязательным компонентом наркоза. Миорелаксацию вызывают и многие средства для наркоза, но в больших дозах опасных для больного. Миорелаксанты сделали наркоз менее опасным, так как на фоне их применения уменьшается доза средств для наркоза – это самое главное, ради чего их внедрили в практическую медицину. Иногда их можно применять при вправлении вывихов, репозиции костных отломков, переломах, для купирования судорог, но об этом только пишут в книгах, и практически не применяют из-за опасности остановки дыхания. Миорелаксанты вводят, как правило, только после перевода больного на искусственное дыхание. Для ослабления эффектов антидеполяризующих миорелаксантов вводят антихолинэстеразные средства, например, прозерин, он блокирует холинэстеразу и накапливает ацетилхолин в мионевральном синапсе, который по закону конкуренции вытесняет миорелаксант с Н- холинорецепторов скелетных мышц, но при этом ацетилхолин накапливается и в холинергических синапсах, где есть М-холинорецепторы, возбуждая их и вызывая массу побочных эффектов: брадикардию, бронхоспазм и т.д. Поэтому для сужения спектра терапевтического действия антихолинэстеразных средств предварительно вводят М- холиноблокаторы, например, атропина сульфат, который блокирует М-холинорецепторы от накопленного ацетилхолина и ослабляет его эффекты. Антихолинэстеразные средства эффект деполяризующих миорелаксантв усиливают. Для ослабления их эффектов (дитилина) вводят свежецитратную кровь, с содержанием там ложной холинэстеразы, которая инактивирует миорелаксант.
Этиология
Атеросклеротическое поражение коронаров (>90% случаев)
Лекарственная терапия стенокардии является комплексной. Основу лечения составляют антиангинальные средства, необходимы также антиагреганты, гиполипидемические и метаболические средства.
На сегодняшней лекции рассмотрим антиангинальные средства (терапевтическое действие которых основано на уменьшении потребности сердца в кислороде и улучшении коронарного кровообращения. Поскольку у подавляющего большинства больных стенокардией коронарные сосуды склерозированы и мало способны к расширению, основной упор в лечении необходимо делать на снижение потребности миокарда в О2. Кислородный запрос миокарда можно уменьшать путем снижения частоты, силы сердечных сокращений, напряжения стенки желудочков, уровня АД).
I. 4. б) b-адреноблокаторы
МД: блокируя b1-адренорецепторы миокарда b-адреноблокаторы уменьшают сердечный выброс и ЧСС ® что ведет к снижению МОК, однако этого недостаточно для снижения АД, т.к. в ответ на падение МОК увеличивается ОПСС (в начале лечения). Со временем - к концу 1-ой недели лечения b-блокаторами ОПСС начинает снижаться ® начинает снижаться АД. Механизм снижения ОПСС окончательно не выяснен, предположительно, причины этого в следующем:
1) блокада b-адренорецепторов ЮГА почек (т.к. при стимуляции b-адренорецепторов ЮГА почек увеличивается выработка ренина, который способствует образованию из ангиотензиногена ангиотензина I, из которого образуется ангиотензин II, являющийся мощным вазоконетриктором ® в результате повышается ОПСС ® повышается АД) ® понижение выработки ренина ® уменьшение ангиотензина II ® понижение АД:
2) угнетение центральных звеньев СНС ( предположительно b-адреноблокаторы блокируют b-адренорецепторы в гипоталамусе, что сопровождается стимуляцией центральных постсинаптических a2-адренорецепторов и ведет к угнетению СДЦ (см. МД клофелина) и, следовательно, к понижению симпатической иннервации миокарда и сосудов ® ОПСС понижается;
3) блокада пресинаптических b2-адренорецепторов сосудов (стимуляция b2-адренорецепторов ведет к повышению высвобождения норадреналина в синаптическую щель по механизму положительной обратной связи) ® понижение высвобождения норадреналина в синаптическую щель ® расслабление ГМК сосудов ® понижение ОПСС.
Все вышеперечисленные механизмы обеспечивают стойкий антигипертензивный эффект b-блокаторов.
Применение: 1) артериальная гипертензия (в основном при гипер- и эукинетическом типе ГД); 2) редко - при ГК используется в/в введение анаприлина.
Анаприлин - применяют внутрь по 20-120 мг ´2-3 раза в сутки.
Атенолол - внутрь в СД 25-100 мг в 1-2 приема.
Побочные эффекты:
- со стороны сердца: выраженная брадикардия, синдром слабости СУ, АВ-блокады, сердечная недостаточность;
- обострение обструктивных заболеваний легких (в основном у неселективных b-блокаторов);
- нарушение половой функции у мужчин;
- обострение с. Рейно (больше у неселективных b-блокаторов)
- неблагоприятные метаболические эффекты (гипогликемия при одновременном приеме ССС, повышение ТГ, понижение ХСЛПВП);
- синдром отмены
- усиление гипертензивной реакции на отмену клофелина.
I. 4. в) b1,2 a1-адреноблокаторы
МД: блокада a1-рецепторов сосудов ведет к снижению ОПСС; блокада b1-рецепторов миокарда ® к снижению СВ и ЧСС ® в результате наблюдается выраженный гипотензивный эффект, не сопровождающийся рефлекторной тахикардией.
ФК: Карведилол принимается внутрь - 12,5-50 мг ´ 1 раз в сутки.
Лабеталол внутрь - по 100-400 мг ´ 2-3 раза в сутки, в/в - при ГК: по 20 мг каждые 10 мин до достижения эффекта (до 300 мг).
Применение: 1) АГ, 2) ГК (в/в введение лабеталола)
Побочные эффекты:
- головная боль, головокружение;
- повышенная утомляемость;
- импотенция;
- обострение ОЗЛ;
- ортостатическая гипотензия.
II. Средства, влияющие на РАС.
II. 1. Ингибиторы АПФ
МД: в ЮГА почек синтезируется протеолитический фермент ренин, который обеспечивает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I (активностью оба эти вещества не обладают), в дальнейшем с помощью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), образующегося в сосудах, периферических тканях, из неактивного ангиотензина I образуется высокоактивный ангиотензин II, который: во первых, взаимодействует с АТ-рецепторами сосудов ® вызывает сосудосуживающий эффект ® повышение ОПСС; во-вторых, увеличивает секрецию минералкортикоида альдостерона в коре надпочечников и вазопрессина в головном мозге, ® что приводит к задержке Na и воды в организме и повышению ОЦК, также повышение уровня Na в плазме ведет к повышению возбудимости ГМК сосудов к сосудосуживающим влияниям (т.к. порог их возбудимости падает) ® это так же ведет к некоторому повышению ОПСС.
ИАПФ угнетают АПФ, в результате чего уменьшается образование ангиотензина II из ангиотензина I ® наблюдается меньшая активация АТ-рецепторов сосудов и коры надпочечников ® тонус резистивных сосудов снижается, понижается высвобождение альдостерона (и вазопрессина), что ведет к уменьшению задержки Na и воды в организме ® уменьшению ОЦК. В результате в целом понижается ОПСС ® понижается АД.
Кроме того, АПФ способствует образованию из брадикинина неактивных метаболитов. А при его угнетении ИАПФ из брадикинина в большей степени образуется ПГЕ2, который обладает сосудорасширяющим действием ® понижение ОПСС.
ФК: первый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) (каптоприл) принимается внутрь по 25-75 мг ´ 2-3 раза в сутки, начало действия - через 30-60 мин, продолжительность действия - 6-12 ч. Эналаприл - при приеме внутрь: начало действия - через 2-4 ч, продолжительность действия - чуть менее 24 ч, принимается по 2,5-20 мг ´ 1-2 раза в сутки; существует форма для в/в введения.
Применение: АГ (особенно ее гиперрениновая форма), можно при ГК - эналаприл в/в.
Побочные эффекты:
- ангионевротический отек,
- сухой кашель,
- нарушение вкусовых ощущений,
- протеинурия,
- повышение уровня креатинина в моче,
- гиперкалиемия,
- обратимая нейтропения.
II. 2. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов (АТ-рецепторов).
МД: В организме во многих тканях обнаружены местные РАС, образование ангиотензина II в тканях происходит не только под воздействием АПФ, оно может регулироваться другими ферментами. Поэтому ИАПФ могут оказаться недостаточно эффективны. В данном случае > полный эффект наблюдается при применении антагонистов АТ-рецепторов, которые блокируют рецепторы к образовавшемуся в тк. ангиотензину II и, соответственно, устраняют все его эффекты (сосудосуживающее действие, повышение количества альдостерона) ® ОПСС и ОЦК понижаются ® АД падает. Отсутствуют ПЭ, связанные с повышением ПГЕ2 (ангионевротический отек, сухой кашель).
ФК: Лозартан принимается внутрь 25-100 мг ´ 1 раз в сутки.
ПЭ: головокружение, аллергические реакции.
Применение: АГ - случаи, когда эффект от ИАПФ неполный или резко выражены такие побочные эффекты, как отек, кашель.
III. Миотропные средства
III. 1. а) Блокаторы кальциевых каналов
МД: блокируют Са-каналы ГМК сосудов и миокарда ® нарушают поступление Са2+ в клетки (т.к. гипокальцигистия), а ионы Са2+ необходимы для поддержания тонуса ГМК сосудов и миокарда ® в результате сосуды расширяются; активность сердечной мышцы угнетается ® понижаются и ОПСС и СВ ® понижается АД. (Верапамил, дилтиазем способны также угнетать проводящую систему сердца, пейснейкерную активность СУ)
ФК: нифедипин хорошо всасывается, принимается внутрь: НД - через 30-60 мин, продолжительность действия - 4-7 ч; сублингвально: НД - через 1-5 мин, продолжительность - 2-4 ч. Принимается по 10-20 мг ´ 3-4 раза в сутки.
Применение: АГ, ГК
Побочные эффекты:
- головная боль, головокружение;
- гиперемия лица;
- пастозность голеней;
- увеличение массы тела;
- учащение мочеиспускания;
- гиперплазия слизистой десен;
- тахикардия (при применении нифедипина);
- брадикардия, АВ-блокады, СН (при применении верапамила);
- слабость.
III. 1. б) Активаторы калиевых каналов
МД: активируют К-каналы ГМК сосудов ® К+ выходит из клеток ® гиперполяризация ЦПМ ® понижение поступления Са2+ внутрь клеток (гипокальгистия) ® понижение тонуса ГМК сосудов ® понижение ОПСС ® снижение АД.
ФК: хорошо всасываются из ЖКТ, принимаются внутрь по 20-60 мг в сутки (в 2 приема).
Применение: артериальная гипертензия (АГ).
ПЭ: - повышение потребности миокарда в кислороде, рефлекторная тахикардия;
- задержка жидкости (из-за активации РААС) ® отеки;
- гипертрихоз.
III. 2. Донаторы окиси азота (NO)
МД: из натрия нитропруссида высвобождается NO, которая стимулирует клеточную гуанилатциклазу ® повышается содержание цГМФ в ГМК резистивных (артериолы) и емкостных (везикулы) сосудов ® понижение тонуса этих сосудов ® понижение ОПСС, (понижение пред- и постнагрузки на сердце) ® понижение АД.
ФК: применяются в/в - эффект возникает немедленно после начала инфузии, сохраняется приблизительно 15 мин.
Применение: ГК.
ПЭ: рефлекторная тахикардия, головная боль, диспепсические расстройства.
III. 3. Разные миотропные средства
Апрессин
МД: расширяет резистивные (артериолы) сосуды ® понижается ОПСС ® понижается АД.
ФК: при приеме внутрь (хорошо всасывается) - начало действия - через 45 мин; при в/м введении - НД через 20-30 мин; при в/в введении - НД через 15-20 мин; продолжительность действия - 2-6 ч.
Применение: АГ (чаще в комбинации с диуретиками и b-блокаторами), ГК.
ПЭ: рефлекторная тахикардия, боли в области сердца; задержка натрия и воды в организме; аутоиммунные реакции (острый ревматоидный синдром, волчаночно-подобный синдром); головная боль.
Дибазол
МД: оказывает спазмолитическое действие на все ГМ-органы, в т.ч. ГМК сосудов ® расширение сосудов ® снижение ОПСС (кроме того несколько снижает СВ) ® понижение АД. Эффект невыраженный и непродожительный.
Применение: при ГК вводится в/м и в/в.
Побочные эффекты очень редки.
Магния сульфат
МД: прямое миотропное действие ® понижение ОПСС, кроме того - бл-да высвобождения АцХ в симпатических ганглиях ® снижение симпатической иннервации сердца и сосудов; тормозное действие на СДЦ.
Применение: при ГК в/м, в/в.
ПЭ: депрессия ДЦ, угнетение нервно-мышечной передачи.
IV Диуретики
(применяются в основном тиазидовые)
МД: вызывая увеличение диуреза, 1) снижают ОЦК, 2) кроме того, вымывая натрий из организма, способствуют снижению возбудимости ГМК сосудов, ® что ведет к расширению сосудов и снижению ОПСС. В результате АД снижается.
Гипотиазид: внутрь по 12,5-50 мг 1 раз в сутки (НД - через 2 ч, продолжительность - 6-12 ч).
Арифон: гипотензивный эффект к концу 1-ой недели, принимается внутрь по 2,5-7,5 мг 1 раз в сутки.
Применение: АГ, ГК (фуросемид внутрь и парентерально)
ПЭ: гипоКемия, гипоМgемия ®НРС; гипеурикемия (тиазид); повышение глюкозы в плазме; повышение ХСЛПНП в плазме; обезвоживание организма.
При выборе препарата для лечения АГ используют 2 подхода: ступенчатый (поэтапный) и индивидуализированный (с учетом возраста, состояния органов-мишеней и сопутствующих заболеваний).
Ступенчатый подход предполагает разделение лечения на несколько этапов: 1) изменение образа жизни; 2) медикаментозное лечение, включая сопутствующие заболевания (при отсутствии последних начинают с диуретика или b-блокатора); 3) увеличение дозы препарата при хорошей переносимости или подключение средства другой группы, что является более рациональным, смена препарата в случае отсутствия эффекта или при выраженных ПЭ; 4) добавление 2-го или 3-го препарата (диуретика, если он не был назначен ранее); 5) введение препаратов других классов.
Необходимо добавить, что иногда при лечении АГ (особенно у лиц с лабильной психикой) используют лекарственные вещества с седативным действием (анксиолитики (диазепам), снотворные (фенобарбитал), седативные средства, нейролептики), которые способны снять возбуждение и, кроме того, могут снижать тонус СДЦ, в результате чего снижаются адренергические влияния на сердце и сосуды.
В заключение хочется сказать несколько слов о лечении ГК.
ГК - это острый, обычно значительный подъем АД или обострение АГ на более или менее короткий срок, сопровождающееся характерной клинической симптоматикой, объединяемой в мозговой, сердечный и почечный синдромы.
ГК разделяются на адреналиновые (I типа) и норадреналиновые (II типа).
Лекарственные средства, обычно используемые
при гипертензивном кризе:
- нифедипин (сублингвально, внутрь)
- клофелин (сублингвально, внутрь, в/м, в/в-медленно)
- каптоприл (сублингвально)
- нитропруссид натрия (в/в капельно)
- нитроглицерин (в/в капельно)
- диазоксид (в/в в виде болюса или медленно)
- лабеталол (в/в в виде болюса или капельно, внутрь)
- фуросемид (в/в, внутрь)
- дибазол (в/в, в/м)
- эналаприл (в/в)
- дроперидол (в/в капельно)
- бензогексоний (в/м)
- гигроний (в/в капельно, в/в медленно)
Витамин В12, являясь внешним фактором Касла, в желудочно-кишечном тракте, соединяется с внутренним фактором Касла, который образуется в слизистой оболочке фундального отдела желудка и обеспечивает всасывание витамина в тонком кишечнике, предохраняя его от разрушения. Антиаритмической активностью обладает только витамин В12, а не комплекс витамина с внутренним фактором Касла.
При несоответствии между поступлением и расходом витаминов развивается их дефицит.
Причины дефицита витамина В12
Атрофия слизистой оболочки фундального отдела желудка и нарушение синтеза внутреннего фактора Касла, без которого В12 всасываться не может. При этом нарушается синтез нуклеиновых кислот ядер эритробластов, вследствие чего затрудняется их деление и эритроциты не созревают. В периферической крови появляются незрелые эритроциты мегалоциты, очень насыщенные гемоглобином, и еще более юные мегалобласты с ядром. Цветовой показатель повышается до 1,3-1,5. Гиперхромия возникает в связи с тем, что гемоглобинизация эритроцитов идет быстрее, чем созревает ядро. Общее содержание гемоглобина в крови снижается, т.к. уменьшается количество эритроцитов. При этом мегалобластическая фаза кроветворения не переходит в нормобластическую фазу, развивается пернициозная анемия Аддисона-Бирмера. Кроме изменений в крови при этом заболевании происходят дистрофические изменения в боковых столбах спинного мозга (фуникулярный миэлоз).
Резекция желудка и гастроэктомия
Инвазия широким лентецом
Беременность на 4-5 месяце, т.к. в это время эмбриональный тип кроветворения плода переходит в нормобластическое, и потребность плода в витамине растет.
Нарушение утилизации витамина В12 костным мозгом (ахрестическая анемия), хотя в крови концентрация витамина высокая (ахрезия - не использование, при этом переливают кровь, и больной через 1-2 года умирает) и др. причины.
При назначении цианокобаламина, который дозируется в микрограммах, и фолиевой кислоты, которая под влиянием аскорбиновой кислоты в печени превращается в тетрагидрофолиевую кислоту, восстанавливается синтез нуклеиновых кислот ядер эритробластов, эритроциты начинают созревать, незрелые эритроциты исчезают из периферической крови. Мегалобластическая фаза кроветворения переходит в нормобластическую фазу. Цветовой показатель снижается, т.к. гемоглобинизация на этом этапе отстает от созревания ядра эритробластов. И если в процессе лечения он снижается ниже нормы, то вместе с витаминными препаратами назначают препараты железа, т.к. в этом случае возникает его дефицит.
Длительность назначения цианокобаламина и фолиевой кислоты вместе с аскорбиновой кислотой зависит от причины анемии. При анемии Аддисона-Бирмера, резекции желудка и гастроэктомии эти препараты назначают всю жизнь, при инвазии широким лентецом пока не произведут дегельминтизацию и т.д.
Биологическая роль цианокобаламина намного шире, поэтому он применяется не только в гематологии, но и при других заболеваниях, но об этом позже.
Средства, угнетающие эритропоэз применяются при эритремии, сопровождающейся увеличением количества эритроцитов и гемоглобина наряду с повышением объема циркулирующей крови. Считают, что это заболевание связано со злокачественным поражением костного мозга, поэтому для его лечения и применяют противоопухолевые средства. Об этом будет позже.
Средства, стимулирующие лейкопоэз применяются при лейкопении, агранулоцитозе, то есть при уменьшении в крови зернистых лейкоцитов (базофилов, эозинофилов, нейтрофилов), преимущественно нейтрофилов. Развитие агранулоцитоза связано с нарушением синтеза нуклеиновых кислот. Причинами угнетения лейкопоэза являются:
Хроническое отравление бензолом и тетраэтиленсвинцом
Метастазирование опухолевых клеток в костный мозг
Отравление перезимовавшими злаками, которые поражены грибом, содержащим токсическое начало
Аутоаллергическая реакция, развившаяся в кроветворных органах
Воздействие рентгеновых лучей и ионизирующей радиации
Некоторые лекарственные средства: ненаркотические анальгетики, производные пиразолона, сульфаниламиды, антитиреоидные и противоопухолевые средства и др.
При угнетении лейкопоэза снижается сопротивляемость организма к инфекции. В качестве стимуляторов лейкопоэза по предложению Н.В. Лазарева используются производные пиримидина метилурацил и пентоксил. Эти препараты стимулируют лейкопоэз в связи с активацией синтеза нуклеиновых кислот и поэтому они кроме лейкопоэза стимулируют вообще регенераторные процессы, ускоряют заживление ран, обладая анаболической активностью, ускоряют выработку антител, фагоцитарную активность лейкоцитов, обладают противовоспалительным эффектом, т.к. снижают активность протеолитических ферментов. Эти препараты применяют только при легких формах лейкопении. Метилурацил и пентоксил назначают также при вяло заживающих ранах, ожогах, переломах костей, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гепатитах, панкреатитах и др. заболеваниях для нормализации нуклеинового обмена. Их назначают при инфекционно-воспалительных заболеваниях, протекающих с нейропенией и угнетением фагоцитоза. Для стимуляции лейкопоэза применяют также натрия нуклеинат, лейкоген, батилол и др.
В последнее время методом генной инженерии получены для парентерального введения новые стимуляторы лейкопоэза молграмостим и филграстим, которые стимулируют пролиферацию, дифференцировку и функцию гранулоцитов и моноцитов/макрофагов, образующих одну из систем защиты организма от бактерий, грибов, паразитов и опухолевых поражений.
Для угнетения лейкопоэза при лейкозах и лимфогранулематозах применяют противоопухолевые средства, о которых речь пойдет позже.
Средства, влияющие на свертывание крови. Свертывание крови – это сложный процесс, в котором участвует множество факторов. В конечном счете различают три фазы свертывания крови:
I фаза – образование тромбопластина из фосфолипидов тканей и форменных элементов.
II фаза – протромбин под влиянием тромбопластина и кальция переходит в тромбин.
III фаза – фибриноген под влиянием тромбина переходит в фибрин.
К средствам, стимулирующим свертывание крови резорбтивного действия относятся: препарат витамина К - викасол, который стимулирует в печени образование протромбина и других факторов свертывания крови. Его эффект проявляется через 12-18 часов после введения. Викасол применяют при кровотечении, связанном с дефицитом протромбина и проконвертина. Иногда его эффект проявляется и при нормальном содержании протромбина в крови. Сюда же относятся хлорид и глюконат кальция. Следует отметить, что достаточно достоверных данных о гемостатическом действии введенного в организм кальция нет, т.к. количество кальция в плазме крови всегда превышает его количество, необходимое для свертывания крови (для перевода протромбина в тромбин). Фибриноген вводится внутривенно при кровотечениях, связанных с его дефицитом. Желатин снят.
Для остановки капиллярных кровотечений и кровотечений из паренхиматозных органов только местно применяют тромбин, при его введении в вену и мышцы может возникнуть распространенный тромбоз со смертельным исходом. Местно применяют также губки гемостатические.
К гемостатическим средствам растительного происхождения относятся лекарственные формы из цветков и листьев лагохимуса опьяняющего, листьев крапивы, травы тысячелистника, коры калины, цветков арники и др. лекарственного сырья. Сюда относится гемофобин.
Антикоагулянты – средства, угнетающие свертывание крови. Различают прямые и непрямые антикоагулянты. Прямые антикоагулянты действуют прямо на факторы свертывания, находящиеся в крови. К ним относятся гепарин и гепариноид – гирудин, который находится в слюне медицинских пиявок, а также натрия гидроцитрат. Гепарин – естественный компонент противосвертывающей системы крови. Он вырабатывается тучными клетками. Для медицинских целей его получают из легких крупного рогатого скота.
Механизм действия гепарина сложен и полностью не изучен. Гепарин-мукополисахарид, имеет несколько остатков серной кислоты и поэтому обладает кислыми свойствами, несет отрицательный заряд, благодаря чему он взаимодействует с положительно заряженными белками, способствующими свертыванию крови. Гепарин – универсальный антикоагулянт. Он угнетает все фазы свертывания крови: тормозит образование тромбопластина, тромбина и связывает уже образовавшийся тромбин, тормозит образование фибрина. Гепарин вводится только парантерально, основной путь его введения внутривенный, при этом его эффект развивается сразу после введения и длится в среднем 4 часа, при внутримышечном введении эффект длится 6 часов. Он разрушается гепариназой. Гепарин эффективен как в организме (in vivo) и в пробирке (in vitro).
Гепарин применяют для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний и их осложнений (тромбозов сосудов головного мозга, легочной артерии, инфаркте миокарда и т.д.), для профилактики свертывания крови в аппаратах искусственного кровообращения, аппаратуре для гемодиализа, а также при лабораторных исследованиях. Гепарин также применяют и при некоторых аутоиммунных заболеваниях (гломерулонефриты, гемолитическая анемия и др.). Есть основания полагать, что его иммунодепрессивный эффект связан с подавлением взаимодействия Т- и В- клеток. Гепарин дозируется в ЕД и вводится под контролем времени свертывания крови, следя за тем, чтобы время свертывания было в 2-2,5 раза выше исходного.
В последние годы появилось низкомолекулярные гепарины фраксипарин, эноксапарин и др. Механизм действия связан с нарушением перехода протромбина в тромбин. Эти средства выгодно отличаются от гепарина:
Они наряду с антикоагулянтной активностью обладают выраженной антиагрегантной и фибринолитической активностью, поэтому они не только предупреждают образование тромбов, но и лизируют глубокие венозные тромбы.
Они меньше связываются с белками, поэтому их биодоступность выше, чем у гепарина.
Они действуют более продолжительно, чем гепарин, их вводят подкожно 1-2 раза в сутки.
При передозировке гепарина и низкомолекулярных гепаринов появляется кровоточивость. Химическим антагонистом этих средств является протамина сульфат, который имеет положительный заряд, благодаря чему он взаимодействует с отрицательно заряженными гепаринами и инактивирует их.
Непрямые антикоагулянты в отличие от прямых: 1. Угнетают свертывание крови только в организме, in vitro не действуют. 2. Их эффект развивается не сразу, так как они не блокируют факторы свертывания, находящиеся в крови, и более длителен. 3. Не инактивируются в желудочно-кишечном ткане, поэтому их вводят внутрь. 4. Кумулируют. Механизм их действия связан с тем, что они конкурируют с витамином К и в печени нарушают синтез протромбина, проконвертина и др., факторов свертывания крови, для образования которых он необходим. К этим средствам относятся неодикумарин, аценокумарол (синкумар), фепромарон, фенилин (дикумарин и омефин сняты). Эти средства различаются между собой по латентному периоду, длительности действия и степени кумуляции. Непрямые антикоагулянты, как и прямые, применяют для профилактики и лечения тромбозов и эмболий. Назначение этих средств проводится под контролем протромбинового индекса, который удерживают на уровне 50-40% и анализа мочи на наличие там эритроцитов.
При быстрой отмене антикоагулянтов компенсаторно повышается свертывание крови, т.е. возникает синдром отмены. Поэтому эти средства отменяют постепенно, при отмене гепарина его дозу понижают без увеличения интервалов между введениями, а при отмене непрямых антикоагулянтов постепенно уменьшают их дозу и увеличивают интервал между введениями. Как правило, для того, чтобы быстро снизить свертывание крови сначала вводят гепарин, а потом переходят на непрямые антикоагулянты. Учитывая, что непрямые антикоагулянты имеют латентный период, гепарин вводят вместе с непрямыми антикоагулянтами в течение их латентного периода.
При передозировке непрямых антикоагулянтов вводят их функциональный антагонист викасол, а также хлорид кальция, а так как при передозировке непрямых антикоагулянтов повышается и проницаемость сосудов, то вводят и аскорбиновую кислоту, рутин.
Антикоагулянты противопоказаны при беременности, гемотурин, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенной колите, почечно-каменной болезни с тенденцией к гематурии, при злокачественных заболеваниях и др.
Фибринолиз – процесс растворения свежего тромба в первые 5 дней, который активируется в организме фибринолизином. Фибринолизин (плазмин) образуется в организме из профибринолизина (плазминогена). К средствам стимулирующим фибринолиз (тромболитическим средствам) относятся фибринолизин, получающий из плазмы крови человека. Являясь протеолитическим ферментом, он растворяет свежие сгустки фибрина до их ретракции. Фибринолизин в настоящее время применяется редко, так как он менее активен, чем препараты стрептокиназы. Наиболее широко применяется продуцируемая гемолитическим стрептококком стрептокиназа, которая стимулирует переход профибринолизина в фибринолизин как в тромбе, так и в плазме крови. Создан препарат стрептокиназы пролонгированного действия стрептодеказа, эффект которого длится 48-72 часа.
Урокиназа, ранее получаемая из мочи или культуры эмбриональных клеток почек человека, в настоящее время производится методом генной инженерии. Она как и стрептокиназа, активирует переход профибринолизина в фибронолизин. Фибринолитические средства применяются при остром тромбозе, особенно они эффективны в первые трое суток и до пяти, венозные тромбы лизируются лучше, чем артериальные, особенно хорошо лизируются тромбы с большим количеством фибринолизина. Фибринолитические средства могут вызвать кровотечения, причиной которых является активация системного фибринолиза. Поэтому их назначают под контролем фибринолитической активности крови, а также содержания в ней фибриногена и профибринолизина. В последнее время методом генной инженирии получен тканевой активатор профибринолизина алтеплаза. Этот препарат вызывает образование фибринолизина главным образом в тромбе.
К средствам, угнетающим фибринолиз, (антитромболитические средства) относятся аминокапроновая кислота, транексамовая кислота, являясь более активной и действует более продолжительно, чем аминокапроновая, амбен. Они угнетают переход профибринолизина в фибринолизин. Сюда же относятся контрикал, который непосредствонно ингибирует фибринолизин, а также и другие протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин). Ингибиторы фибринолиза применяют при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза при передозировке фибринолитических средств, а также после травм, хирургических вмешательств, циррозе печени и др.
Вазопрессин взаимодействует со специфическими V-рецепторами. V2-расположены в почках (дистальная часть нефрона), связаны с аденилатциклазой; V1а – сосуды артериальные; V1-тромбоциты (связаны с фосфатидилинозитольным циклом). Вазопрессин обладает двумя основными свойствами: 1) регулирует реабсорбцию воды в дистальной части нефрона; 2) оказывает стимулирующее влияние на гладкую мускулатуру.
Основной эффект – влияние на обмен воды. Увеличивая проницаемость дистальных канальцев и собирательных трубок (за счет взаимодействия с V2-рецепторами), вазопрессин способствует реабсорбции воды. Влияние на гладкие мышцы сосудов проявляется при использовании вазопрессина в очень больших дозах. Повышение АД связано с прямым влиянием на рецепторы мышц артериол и капилляров. В больших дозах вазопрессин оказывает стимулирующее влияние на гладкие мышцы кишечника и повышает сократительную активность миометрия. Небеременная матка и матка в ранние сроки беременности более чувствительны к вазопрессину, чем к окситоцину. С увеличением срока беременности наблюдаются обратные соотношения: повышается эффективность окситоцина и снижается – вазопрессина. Вазопрессин повышает агрегацию тромбоцитов (влияние на V1-рецепторы). Лекарственный препарат вазопрессин действует кратковременно (30 мин – 2 ч). Производные вазопрессина с более высокой антидиуретической активностью и ничтожным вазоконстрикторным действием (десмопрессин). Препарат с преимущественно вазопрессорным действием (фелипрессин). Основные показания – несахарный диабет. Используется вазопрессин (п/к, в/м; в ЕД), а также десмопрессин.
Щитовидная железа продуцирует гормоны L-тироксин (тетрайодтиронин) и L-трийодтиронин. Они депонируются в фолликулах железы в виде белка тиреоглобулина. Регулируется ТТГ гипофиза. Тироксин можно считать прогормоном (почти полностью связан с глобулином), т.к. в клетках он в основном превращается в трийодтиронин, который и связывается со специфическими рецепторами в ядрах клетки. Рецепторы обладают большим аффинитетом к трийодтиронину. Гормоны щитовидной железы оказывают стимулирующее влияние на обмен веществ. Основной обмен повышается, увеличивается потребление кислорода большинством тканей, повышается температура тела. Становится более интенсивным распад белков, жиров, снижается содержание холестерина, масса тела, тиреоидные гормоны усиливают эффекты адреналина, возникает тахикардия. Тиреоидные гормоны участвуют в регуляции роста и развития организма. Они влияют на формирование мозга, костной ткани и других органов и систем.
При их недостатке в детском возрасте – кретинизм. У взрослых дефицит гормонов проявляется угнетением обменных процессов, снижением умственной и физической работоспособности, апатией, отеком тканей, нарушением деятельности сердца – микседема. L-тироксина натриевую соль назначают внутрь, реже – в/в. Действие развивается постепенно и максимум через 8-10 дней. Продолжительность эффекта несколько недель.
Гипогликемические средства, эффективные при приеме внутрь
I.Производные сольфонилмочевины
1. I поколения: бутамид (снят), букарбан, карбутамид хлорпропамид.
2.II поколения: хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, гликлозид.
II.Производные бигуанида, метформин, буформин.
Показания к применению
Назначают только тогда, когда нельзя обойтись без них. Острые состояния.
1.Острая надпочечниковая недостаточность
2.Шок
3.Аллергическая реакция (особенно, анафилактический шок)
4.Отек легких, мозга токсического генеза
5.Острые токсические пневмонии
6.Острые ларингиты с ларингоспазмом
7.Гипертермия
8.Ожоговая болезнь (особенно, ожоги пищевода для предотвращения рубцовых сужений)
9.Тяжелые инфекционные, инфекционно-аллергические заболевания (острый миокардит, перикардит и др.)
10.Острый панкреатит. Острый лейкоз
11.Синдром Дресслера (аутоиммунное поражение сердца после инфаркта)
Иногда - при хронических заболеваниях:
Бронхиальная астма, гломерулонефрит, ревматизм, ревматоидный полиартрит, системная красная волчанка, гемобластозы, гепатиты, заболевания кожи, трансплантации органов.
Противопоказания относительные
1. Беременность.
2. Артериальная гипертония.
3. Сахарный диабет.
4. Язвенная болезнь желудка и 12 перстной кишки
5. Острые гнойные процессы, абсцессы
6. Тяжелые психические расстройства
Особенности применения
Большая часть дозы - в утренние часы. Можно комбинировать с ненаркотическими анальгетиками в меньших дозах, с анаболическими стероидами. Необходимо полноценное белковое питание.
Минералокортикоиды
Дезоксикортикостерона ацетат в/м, фторгидрокортизона ацетат п/к, в виде таблеток внутрь применяют при хронической надпочечниковой недостаточности (в т.ч. при болезни Аддисона)
ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Открытие витаминов связано с изучением качества суточного рациона, что интересовало ученых давно. Во второй половине 19 века было установлено, что для удовлетворения всех потребностей организма пища должна содержать определенное количество белков, жиров, углеводов, минеральных солей и воды.
Однако вскоре отечественный ученый Н.И. Лунин, проводя опыты на мышах, показал, что включение в пищу только этих компонентов не обеспечивает жизнь животным. Он брал две группы мышей, одну из которых вскармливал натуральным молоком, а другую искусственной пищей, где содержалось определенное количество белков, жиров, углеводов, минеральных солей и воды. Животные, находящиеся на искусственной пище погибали через месяц, а животные, получавшие молоко, нормально развивались. Следовательно, в молоке были еще какие-то вещества, обеспечивающие жизнь животным.
Эти неизвестные вещества, открытые Н.И. Луниным, польский ученый Казимир Функ назвал витаминами. Открытие отдельных витаминов связано с поиском средств для лечения их дефицита.
В настоящее время осуществляется синтез всех витаминов, встречающихся в природе.
Биологическая роль витаминов. Витамины нужны организму для построения ферментов, являясь их простетической частью, а ферменты – катализаторы биохимических процессов.
Поэтому при дефиците витаминов нарушаются обменные процессы, а соответственно и функция клеток и органов. Следовательно, витамины необходимы для нормальной жизнедеятельности организма.
При несоответствии между поступлением витаминов в организм и расходом развивается их дефицит. В зависимости от степени недостаточности витаминов различают гипо- и авитаминозы. При гиповитаминозе отсутствует очерченая клиническая картина, которая характеризуется разнообразием проявлений. При авитаминозе появляются симптомы, характерные только для дефицита того или иного витамина.
Витамин К1 (филлохинон) и К2 (менахинон). Он стимулирует в печени синтез протромбина, проконвертина и других факторов свертывания крови. При его дефиците, что отмечается при заболеваниях печени и дефиците желчи в кишечнике, так как нарушается всасывание витамина, при передозировке непрямых антикоагулянтов, функциональным антагонистом которых является витамин К, а также при угнетении нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует витамины группы В и витамин К, в крови снижается протромбин, и другие факторы свертывания крови, что вызывает кровоточивость.
Классификация антибиотиков по спектру противомикробного
действия (главная):
1.Антибиотики губительно действующие преимущественно на грамположительную микрофлору, к ним относятся натуральные пенициллины, из полусинтетических – оксациллин; макролиды, а также фузидин, линкомицин, ристомицин и др.
2.Антибиотики, преимущественно губительно действующие на грамотрицательные микроорганизмы. К ним относятся полимиксины.
3.Антибиотики широкого спектра действия. Тетрациклины, левомицетины, из полусинтетических пенициллинов – ампициллин, карбенициллин, цефалоспорины, аминогликозиды, рифампицин, циклосерин и др.
4.Противогрибковые антибиотики нистатин, леворин, амфотерицин В, гризеофульвин и др.
5.Противоопухолевые антибиотики, о которых позже.
Классификация антибиотиков по механизму и виду
противомикробного действия:
1.Антибиотики, угнетающие образование микробной стенки. Пенициллины, цефалоспорины и др., действуют бактерицидно.
2.Антибиотики, нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны. Полимиксины. Действуют бактерицидно.
3.Антибиотики, блокирующие синтез белка. Тетрациклины, левомицетины, макролиды, аминогликозиды и др., действуют бактериостатически, кроме аминогликозидов, у них бактерицидный вид действия.
4.Антибиотики, нарушающие синтез РНК, к ним относится рифампицин, действует бактерицидно.
Различают также основные и резервные антибиотики.
К основным относятся антибиотики, открытые вначале. Натуральные пенициллины, стрептомицины, тетрациклины, затем, когда микрофлора стала привыкать к ранее применяемым антибиотикам, появились, так называемые, резервные антибиотики. К ним относятся из полусинтетических пенициллинов оксациллин, макролиды, аминогликозиды, полимиксины и др. Резервные антибиотики уступают основным. Они либо менее активны (макролиды), либо с более выраженными побочными и токсическими эффектами (аминогликозиды, полимиксины), либо к ним быстрее развивается лекарственная устойчивость (макролиды). Но нельзя строго делить антибиотики на основные и резервные, т.к. при различных заболеваниях они могут меняться местами, что в основном зависит от вида и чувствительности микроорганизмов, вызвавших заболевание, к антибиотикам (см. таблицу в Харкевиче).
Фармакология пенициллиев (b-лактамные антибиотики)
Пенициллины продуцируются различными видами плесневого гриба.
Спектр противомикробного действия. Они губительно действуют преимущественно на грамположительные микроорганизмы: на кокки, но 90 и более процентов стафилококков образуют пенициллиназу и поэтому к ним не чувствительны, возбудителей дифтерии, сибирской язвы, возбудителей газовой гангрены, столбняка, возбудителя сифилиса (бледную спирохету), который остается наиболее чувствительным к бензилпенициллину, и на некоторые другие микроорганизмы.
Механизм действия: Пенициллины снижают активность транспептидазы, вследствие чего нарушают синтез полимера муреина, необходимого для образования клеточной стенки микроорганизмов. Пенициллины оказывают антибактериальное действие только в период активного размножения и роста микробов, в покоящуюся стадию микробов они неэффективны.
Вид действия: бактерицидный.
Препараты биосинтетических пенициллинов: бензилпенициллина натриевая и калиевая соли, последняя в отличие от натриевой соли обладает более выраженным раздражающим свойством и поэтому применяется реже.
Фармакокинетика: препараты инактивируются в желудочно-кишечном тракте, что является одним из их недостатков, поэтому вводятся только парентерально. Основным путем их введения является внутримышечный путь, можно вводить подкожно, в тяжелых случаях заболевания их вводят и внутривенно, а бензилпенициллин натриевая соль при менингитах и эндолюмбально. Вводят в полости (брюшную, плевральную и др.), при заболеваниях легких – также в аэрозоле, при заболеваниях глаз и ушей – в каплях. При в/м введении они хорошо всасываются, создают действующую концентрацию в крови, хорошо проникают в ткани и жидкости, плохо – через ГЭБ, выводятся в измененном и неизмененном виде через почки, создавая здесь действующую концентрацию.
Вторым недостатком этих препаратов является их быстрое выведение из организма, действующая концентрация в крови, а соответственно и в тканях при в/м введении падает через 3-4 часа, если растворитель не новокаин, новокаин удлиняет их эффект до 6 часов.
Показания к применению бензилпенициллина: Его применяют при заболеваниях, вызванных чувствительными микроорганизмами к нему, во-первых, он является основным средством лечения сифилиса (по специальным инструкциям); широко применяется при воспалительных заболеваниях легких и дыхательных путей, гонореи, рожистого воспаления, ангины, сепсиса, раневой инфекции, эндокардита, дифтерии, скарлатины, заболеваний мочевыводящих путей и т.д.
Доза бензилпенициллина зависит от тяжести, формы заболевания и степени чувствительности к нему микроорганизмов. Обычно при заболеваниях средней тяжести разовая доза этих препаратов при в/м введении равна 1000000 ЕД 4-6 раз в сутки, но не меньше 6 раз, если растворитель не новокаин. При тяжелых заболеваниях (сепсис, септический эндокардит, менингит и др.) до 10000000-20000000 ЕД в сутки, а по жизненным показаниям (газовая гангрена) до 40000000-60000000 ЕД в сутки. Иногда вводят внутривенно 1-2 раза, чередуя с в/м введением.
В связи с инактивацией бензилпенициллина в ЖКТ был создан кислотоустойчивый пенициллин-феноксиметилпенициллин. Если добавить в среду, где культивируются Penicillium chrysogenum феноксиуксусную кислоту, то грибы начинают вырабатывать феноксиметилпенициллин, который вводится внутрь.
В настоящее время он применяется редко, т.к. по сравнению с солями бензилпенициллина создает меньшую концентрацию в крови и поэтому менее эффективен.
Поскольку бензилпенициллина натриевая и калиевая соли действуют кратковременно, были созданы пенициллины пролонгированного действия, где действующим началом является бензилпенициллин. К ним относятся бензилпенициллина новокаиновая соль, вводят 3-4 раза в сутки; бициллин-1 вводят 1 раз в 7-14 дней; бициллин-5 вводят 1 раз в месяц. Они вводятся в виде суспензии и только в/м. Но создание пенициллинов пролонгированного действия не решило проблему, т.к. они не создают действующей концентрации в очаге поражения и применяются только для долечивания сифилиса, вызванного самым чувствительным микробом к пенициллинам (даже к таким концентрациям), для сезонной и круглогодичной профилактики рецидивов ревматизма. Следует сказать, чем чаще микроорганизмы встречаются с химиотерапевтическим средством, тем быстрее к нему привыкают. Поскольку к биосинтетическим пенициллинам у микроорганизмов, особенно у стафилококков, появилась устойчивость, были созданы полусинтетические пенициллины, не инактивирующиеся пенициллиназой. В основе структуры пенициллинов лежит 6-АПК (6 - аминопенициллановая кислота). И если к аминогруппе 6-АПК присоединять разные радикалы, то получатся различные полусинтетические пенициллины. Все полусинтетические пенициллины менее эффективны бензилпенициллина натриевой и калиевой солей, если к ним сохранена чувствительность микроорганизмов.
Оксациллина натриевая соль в отличие от солей бензилпенициллина не инактивируется пенициллиназой, поэтому эффективна при лечении заболеваний, вызванных пенициллиназопродуцирующими стафилококками (является резервным препаратом биосинтетических пенициллинов). Он не инактивируется в ЖКТ, может применяться и внутрь. Оксациллина натриевую соль применяют при заболеваниях, вызванных стафилококками и др., продуцирующими пенициллиназу. Эффективен при лечении больных сифилисом. Препарат вводится внутрь, в/м, в/в. Разовая доза для взрослых и детей старше 6 лет по 0,5 г вводится 4-6 раз в сутки, при тяжелых инфекциях до 6-8 г.
Нафциллин тоже устойчив к пенициллиназе, но в отличие от оксациллина натриевой соли более активен и хорошо проникает через ГЭБ.
Ампициллин – внутрь и ампициллина натриевая соль для в/в и в/м введения. Ампициллин в отличие от оксациллина натриевой соли он разрушается пенициллиназой и поэтому не будет резервом бмосинтетических пенициллинов, но зато он широкоспекторный. Противомикробный спектр ампициллина включает спектр бензилпенициллина плюс некоторые грамотрицательные микроорганизмы: кишечная палочка, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы (возбудитель катарралльной пневмонии, т.е. палочка Фридлендера), некоторые штаммы протея, палочка инфлюэнцы.
Фармакокинетика: он хорошо всасывается из ЖКТ, но медленнее, чем другие пенициллины, связывается с белками до 10-30%, хорошо проникает в ткани и лучше, чем оксациллин – через ГЭБ, выводится через почки и частично с желчью. Разовая доза ампициллина 0,5 г 4-6 раз, в тяжелых случаях суточная доза увеличивается до 10 г.
Ампициллин применяют при заболеваниях неизвестной этиологии; вызванных грамотрицательной и смешанной микрофлорой, чувствительной к этому средству. Выпускается комбинированный препарат ампиокс (ампициллин и оксациллина натриевая соль). Уназин является комбинацией ампициллина с сульбактам натрием, который ингибирует пенициллиназу. Поэтому уназин действует и на пенициллиназоустойчивые штаммы. Амоксициллин в отличие от ампициллина лучше всасывается и вводится только внутрь. При комбинации с клавулановой кислотой амоксициллина появляется амоксиклав. Карбенициллина динатриевая соль как и ампициллин разрушается пенициллиназой микроорганизмов и тоже широкоспекторный, но в отличие от ампициллина действует на все виды протея и синегнойную палочку и разрушается в ЖКТ, поэтому вводится только в/м и в/в по 1,0 4-6 раз в сутки при заболеваниях, вызванных грамотрицательной микрофлорой, в том числе синегнойной палочкой, протеем и кишечной палочкой и др., при пиелонефритах, пневмониях, перитонитах и др. Карфециллин – эфир карбенициллина не инактивируется в ЖКТ и вводится только внутрь. Такарциллин, азлоциллин и др. более активно, чем карбенициллин действует на синегнойную палочку.
Побочные и токсические эффекты пенициллинов. Пенициллины мало токсичные антибиотики, имеют большую широту терапевтического действия. К побочным эффектам, заслуживающим внимание, относятся аллергические реакции. Они встречаются от 1 до 10% случаев и протекают в виде кожных высыпаний, лихорадки, отека слизистых оболочек, артритов, поражений почек и др. нарушений. В более тяжелых случаях развивается анафилактический шок, иногда со смертельным исходом. В этих случаях необходимо срочно отменить препараты и назначить противогистаминные средства, кальция хлорид, в тяжелых случаях – глюкокортикоиды, а при анафилактическом шоке в/в и a- и b-адреномиметик адреналина гидрохлорид. Пенициллины вызывают контактный дерматит у медицинского персонала и лиц, занятых их производством.
Пенициллины могут вызвать побочные эффекты биологического характера: а) реакцию Ярш-Генсгейнера, которая заключается в интоксикации организма эндотоксином, освобождающимся при гибели бледной спирохеты у больного сифилисом. Таким больным проводят дезинтоксикационную терапию; б) пенициллины широкого спектра противомикробного действия при приеме внутрь вызывают кандидамикоз кишечника, поэтому их применяют вместе с противогрибковыми антибиотиками, например, нистатином; в) пенициллины, которые губительно действуют на кишечную палочку, вызывают гиповитаминоз, для профилактики чего вводят препараты витаминов группы В.
Они также раздражают слизистые оболочки ЖКТ и вызывают тошноту, понос; при в/м введении могут вызвать инфильтраты, в/в – флебиты, эндолюмбальном – энцефалопатию и др. побочные эффекты.
В общем, пенициллины активные и малотоксичные антибиотики.
Фармакология цефалоспоринов (b-лактамные антибиотики)
Они продуцируются грибом cephalosporium и есть полусинтетические производные. В основе их структуры лежит 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-АЦК). Обладают широким спектром противомикробного действия. Цефалоспорины включают спектр действия бензилпенициллина, в том числе стафилококки, продуцирующие пенициллиназу, а также кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, возбудителей катаральной пневмонии, протей, некоторые действуют на синегнойную палочку и другие микроорганизмы. Цефалоспорины различаются по спектру противомикробного действия.
Механизм противомикробного действия. Как и пенициллины они нарушают образование микробной стенки за счет снижения активности фермента транспептидазы.
Вид действия бактерицидный.
Классификация:
В зависимости от спектра противомикробного действия и устойчивости к b-лактамазам цефалоспорины делятся на 4 поколения.
Все цефалоспорины не инактивируются плазмидными b-лактамазами (пенициллиназой) и являются резервом бензилпенициллина.
Цефалоспорины I поколения эффективны по отношению грамположительных кокков (пневмококков, стрептококков и стафилококков, в том числе пенициллиназообразующих), грамотрицательных бактерий: кишечной палочки, возбудителя катарральной пневмонии, некоторых штаммов протея, не действуют на синегнойную палочку.
К ним относятся, вводимые в/в и в/м, т.к. не всасываются из ЖКТ, цефалоридин, цефалотин, цефазолин и др. Хорошо всасывается и вводится внутрь цефалексин и др.
Цефалоспорины II поколения менее активны, чем первое поколение, по отношению грамположительных кокков, но тоже действуют на стафилококки, образующие пенициллиназу (резерв бензилпенициллина), более активно действуют на грамотрицательные микроорганизмы, но на синегнойную палочку тоже не действуют. К ним относятся, не всасывающиеся из ЖКТ, для в/в и в/м введения цефуроксим, цефокситин и др. для энтерального введения цефаклор и др.
Цефалоспорины III поколения на грамположительные кокки действуют еще в меньшей степени, чем препараты II поколения. Имеют более широкий спектр действия по отношению грамотрицательных бактерий. К ним относятся, вводимые в/в и в/м цефотаксим (менее активен по отношению синегнойной палочки), цефтазидим, цефоперазон, оба действуют на синегнойную палочку и др., внутрь применяемый цефиксим и др.
Большинство препаратов этого поколения хорошо проникают через ГЭБ.
Цефалоспорины IV поколения имеют более широкий спектр противомикробного действия, чем у препаратов III поколения. Они более эффективны по отношению грамположительных кокков, более активно влияют на синегнойную палочку и др. грамотрицательные бектерии, в том числе на штавмы, продуцирующие хромосомные b-лактамазы (цефалоспориназу), т.е. они являются резервом первых трех поколений. Сюда относятся вводимые в/м и в/в цефепим, цефпиром.
Фармакокинетика, кроме препаратов IV поколения. Большинство цефалоспоринов не всасываются из ЖКТ. При введении внутрь их биодоступность равна 50-90%. Цефалоспорины плохо проникают через ГЭБ, кроме большинства препаратов III поколения, большинство из них выводятся в измененном и неизмененном виде через почки и лишь некоторые препараты из III поколения с желчью.
Показания к применению: Их применяют при заболеваниях, вызванных неизвестной микрофлорой; грамположительными бактериями при неэффективности пенициллинов, главным образом в борьбе со стафилококками; вызванных грамотрицательными микроорганизмами, в том числе при катарральной пневмонии они являются препаратами выбора. При заболеваниях, связанных синегнойной палочкой – цефтазидим, цефоперазон.
Доза и ритм введения. Цефалексин вводят внутрь, разовая доза которого 0,25-0,5 4 раза в сутки, при тяжелых заболеваниях дозу увеличивают до 4 г в сутки.
Цефотаксин взрослым и детям старше 12 лет вводят в/в и в/м по 1 г 2 раза в сутки, при тяжелых заболеваниях по 3 г 2 раза в сутки и можно 12 г суточную дозу ввести в 3-4 приема.
Все цефалоспорины не инактивируются плазмидными b-лактамазами (пенициллиназой) и поэтому являются резервом пенициллинов и инактивируются хромосомными b-лактамазами (цефалоспориназой), кроме препаратов IV поколения цефалоспоринов, которые являются резервом первых трех поколений.
Побочные эффекты: аллергические реакции, иногда отмечается перекрестная сенсибилизация с пенициллинами. Может быть поражение почек (цефалоридин и др.), лейкопения, при в/м введении – инфильтраты, в/в – флебиты, энтеральном – диспепсические явления и др. В общем цефалоспорины высокоактивные и малотоксичные антибиотики и являются украшением практической медицины.
ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИБИОТИКОВ (продолжение).
Макролиды содержат в своей структуре макроциклическое лактонное кольцо, продуцируются лучистыми грибами. К ним относится эритромицин. Спектр его противомикробного действия: спектр бензилпенициллина, в том числе стафилококки, продуцирующие пенициллиназу, а также возбудители сыпного тифа, возвратного тифа, катарральной пневмонии, возбудители бруцеллеза, хламидии: возбудители орнитоза, трахомы, пахового лимфогранулематоза и др.
Механизм действия эритромицина: В связи с блокадой пептидтранслоказы нарушает синтез белка.
Вид действия: бактериостатический
Фармакокинетика. При приеме внутрь всасывается не полностью и частично инактивируется, поэтому его необходимо вводить в капсулах или в таблетках, покрытых оболочкой. Хорошо проникает в ткани, в том числе через плаценту, плохо - через ГЭБ. Выделяется главным образом с желчью, в небольшом количестве с мочой, выделяется и с молоком, но таким молоком можно кормить, т.к. у детей до года он не всасывается.
Недостатками эритромицина являются то, что к нему быстро развивается лекарственная устойчивость и он мало активен, поэтому относится к антибиотикам резерва.
Показания к применению: Эритромицин применяют при заболеваниях, вызванных чувствительными микроорганизмами к нему, но потерявших чувствительность к пенициллинам и другим антибиотикам либо при непереносимости пенициллинов. Эритромицин вводится внутрь по 0,25, в более тяжелых случаях по 0,5 4-6 раз в сутки, местно применяется в мази. Для в/в введения используется эритромицина фосфат. К этой группе относится и олеандомицина фосфат, который еще менее активен, поэтому применяется редко.
В последние годы в практическую медицину внедрены новые макролиды: спирамицин, рокситромицин, кларитромицин и др.
Азитромицин – антибиотик из группы макролидов, выделенный в новую подгруппу азалидов, т.к. имеет несколько другую структуру. Все новые макролиды и азалиды более широкого спектра противомикробного действия, более активны, лучше всасываются из ЖКТ, кроме азитромицина, медленнее выделяются (их вводят 2-3 раза, а азитромицин 1 раз в сутки), лучше переносятся.
Рокситромицин вводится внутрь по 0,15 г 2 раза в сутки.
Побочные эффекты: Могут вызвать аллергические реакции, суперинфекцию, диспепсические явления, некоторые из них вызывают поражение печени и др. побочные эффекты. Их не назначают кормящим женщинам, кроме эритромицина и азитромицина. В общем - это малотоксичные антибиотики.
Тетрациклины – продуцируются лучистыми грибами. В основе их строения лежат четыре шестичленных цикла, система под общим названием «тетрациклин»
Спектр противомикробного действия: Спектр бензилпенициллина, в том числе стафилококки, продуцирующие пенициллиназу, возбудители сыпного тифа, возвратного тифа, катарральной пневмонии (палочка Фридлендера), чумы, туляремии, бруцеллеза, кишечная палочка, шигеллы, холерный вибрион, дизентерийная амеба, палочка инфлюэнцы, возбудители коклюша, мягкого шанкра, трахомы, орнитоза, пахового лимфогранулематоза и др. Не действуют на синегнойную палочку, протей, сальмонеллы, туберкулезную палочку, вирусы и грибы. На грамположительную микрофлору они действуют менее активно, чем пенициллины.
Механизм действия: Тетрациклины нарушают синтез белка рибосомами бактерий, вместе с тем тетрациклины образуют хелатные соединения с магнием и кальцием, ингибируя ферменты.
Вид действия: бактериостатический.
Фармакокинетика: Они хорошо всасываются из ЖКТ, связываются от 20 до 80% с белками плазмы, хорошо проникают в ткани, через плаценту, плохо через ГЭБ. Выделяются с мочой, желчью, калом и молоком, таким молоком кормить нельзя!
Препараты: В зависимости от присоединения различных радикалов к четырехциклической структуре различают натуральные: тетрациклин, тетрациклина гидрохлорид, окситетрациклина дигидрат, окситетрациклина гидрохлорид; полусинтетические: метациклина гидрохлорид (рондомицин), доксициклина гидрохлорид (вибрамицин).
Ко всем тетрациклинам вырабатывается перекрестная устойчивость, поэтому полусинтетические тетрациклины не являются резервом натуральных тетрациклинов, но они более длительного действия. По активности все тетрациклины сходны.
Показания к применению: Тетрациклины применяют при заболеваниях вызванных неизвестной микрофлорой; при заболеваниях, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к пенициллинам и др. антибиотикам или при сенсибилизации больного к этим антибиотикам: для лечения сифилиса, гонореи, бациллярной и амебной дизентерии, холеры и т.д. (см. спектр противомикробного действия).
Пути введения: Основной путь введения – внутрь, некоторые, хорошо растворимые хлористоводородные соли – в/м и в/в, в полости, широко используются в мазях. Доксициклина гидрохлорид внутрь и в/в вводят по 0,2 г (0,1 г ´ 2 раза или 0,2 ´ 1 раз) в первый день, в последующие дни по 0,1 ´ 1 раз; при тяжелых заболеваниях в первый и последующие дни по 0,2 г. В/в капельно назначают при тяжелых гнойно-некротических процессах, а также при затруднении введения препарата внутрь.
Побочные эффекты:
Тетрациклины, образуя комплексы с кальцием, откладываются в костях, зубах и их зачатках, нарушая в них синтез белка, что ведет к нарушению их развития, задержанию появления зубов до двух лет, они неправильной формы, желтого цвета. Если беременная и ребенок до 6 месяцев принимали тетрациклин, то поражаются молочные зубы, а если после 6 месяцев и до 5 лет, то нарушается развитие постоянных зубов. Поэтому беременным женщинам и детям до 8 лет тетрациклины противопоказаны. Они обладают тератогенным действием. Могут вызвать кандидоз, поэтому их применяют с противогрибковыми антибиотиками, суперинфекцию синегнойной палочкой, стафилококком и протеем. Гиповитаминоз, поэтому применяют с витаминами группы В. Из-за антианаболического действия тетрациклины у детей могут вызвать гипотрофию. Могут повысить у детей внутричерепное давление. Повышают чувствительность кожи к ультрафиолетовым лучам (фотосенсибилизация), в связи с чем возникают дерматиты. Кумулируют в слизистой оболочке ЖКТ, нарушая всасывание пищи. Обладают гепатотоксичностью. Раздражают слизистые оболочки и вызывают фарингиты, гастриты, эзофагиты, язвенное поражение ЖКТ, поэтому их применяют после еды; при в/м введении – инфильтраты, при в/в – флебиты. Вызывают аллергические реакции и др. побочные эффекты.
Комбинированные препараты: эрициклин – комбинация окситетрациклина дигидрата и эритромицина, олететрин и близкий тетраолеан – комбинация тетрациклина и олеандомицина фосфата.
Тетрациклины в связи со снижением к ним чувствительности микроорганизмов и выраженными побочными эффектами в настоящее время стали применяться реже.
Фармакология группы левомицетина
Левомицетин синтезируется лучистыми грибами и получен синтетическим путем (хлорамфеникол).
Спектр противомикробного действия такой же как у тетрациклинов, но в отличие от них он не действует на простейших, холерный вибрион, анаэробы, зато высоко активен по отношению сальмонелл. Также как и тетрациклины не действует на протей, синегнойную палочку, туберкулезную палочку, истинные вирусы, грибы.
Механизм действия. Левомицетин ингибирует пептидилтрансферазу и нарушает синтез белка.
Вид действия бактериостатический.
Фармакокинетика: он хорошо всасывается из ЖКТ, значительная часть его связывается с альбуминами плазмы, хорошо проникает в ткани, в том числе через плаценту, хорошо - через ГЭБ в отличие от большинства антибиотиков. Превращается главным образом в печени и выводится в основном почками в виде коньюгатов и 10% в неизмененном виде, частично с желчью и калом, а также с молоком матери и таким молоком кормить нельзя.
Препараты. Левомицетин, левомицетина стеарат (в отличие от левомицетина не горький и менее активный), левомицетина сукцинат растворимый для парентерального введения (п/к, в/м, в/в), для местного применения мазь «Левомиколь», линимент синтомицина и др.
Показания к применению. Если раньше левомицетин широко применялся, то сейчас из-за высокой токсичности, в первую очередь из-за угнетения кроветворения он, применяется как резервный антибиотик при неэффективности других антибиотиков. Его в основном применяют при сальмонеллезах (брюшной тиф, пищевые токсикоинфекции) и риккетсиозах (сыпной тиф). Иногда его используют при менингите, вызванном палочкой инфлюэнцы и гемофильной палочкой, абсцессе головного мозга, т.к. он хорошо проникает через ГЭБ и др. заболеваниях. Левомицетин широко используют местно для профилактики и лечения инфекционных и воспалительных заболеваний глаз и гнойных ран.
Побочные эффекты.
Левомицетин угнетает кроветворение, сопровождающееся агранулоцитозом, ретикулоцитопенией, в тяжелых случаях возникает апластическая анемия со смертельным исходом. Причиной тяжелых нарушений кроветворения являются сенсибилизация или идиосинкразия. Угнетение кроветворения зависит и от дозы левомицетина, поэтому долго и повторно его нельзя применять. Левомицетин назначают под контролем картины крови. У новорожденных и у детей до одного года в связи с недостаточностью ферментов печени и медленным выведением левомицетина через почки развивается интоксикация, сопровождающаяся острой сосудистой слабостью (серый коллапс). Он вызывает раздражение слизистых оболочек ЖКТ (тошнота, понос, фарингиты, аноректальный синдром: раздражение вокруг ануса). Может развиться дисбактериоз (кандидоз, инфекции синегнойной палочкой, протеем, стафилококком); гиповитаминоз группы В. Гипотрофия у детей в связи с нарушением захвата железа и снижением железосодержащих ферментов, стимулирующих синтез белка. Нейротоксичен, может вызвать психомоторные нарушения. Вызывает аллергические реакции; неблагоприятно влияет на миокард.
В связи с высокой токсичностью левомицетин нельзя назначать безконтрольно и в легких случаях, особенно детям.
Фармакология аминогликозидов
Они называются так, потому что в их молекуле содержатся аминосахара, соединенные гликозидной связью с агликоновым фрагментом. Являются продуктами жизнедеятельности различных грибов, а также создаются полусинтетическим путем.
Спектр противомикробного действия широкий. Эти антибиотики эффективны в отношении многих аэробных грамотрицательных и ряда грамположительных микроорганизмов. Наиболее активно влияют на грамотрицательную микрофлору и различаются между собой по спектру противомикробного действия. Так, в спектре стрептомицина, канамицина и производного канамицина амикацина есть туберкулезная палочка, мономицина – некоторые простейшие (возбудители токсоплазмоза, амебной дизентерии, кожного лейшманиоза и др.), гентамицина, тобрамицина, сизомицина и амикацина – протей и синегнойная палочка. Эффективны по отношению микробов не чувствительных к пенициллинам, тетрациклинам, левомицетину и др. антибиотикам. Аминогликозиды не действуют на анаэробы, грибы, спирохеты, риккетсии, истинные вирусы.
Устойчивость к ним развивается медленно, но перекрестная, кроме амикацина, который устойчив к действию ферментов, инактивирующих аминогликозиды.
Механизм действия. Нарушают синтез белка, а также есть основания полагать, что они нарушают синтез цитоплазматической мембраны (см. Машковский 2000 г.)
Вид действия бактерицидный.
Фармакокинетика. Они не всасываются из ЖКТ, то есть плохо всасываются, поэтому при приеме внутрь они оказывают местное действие, при парентеральном введении (основной путь в/м, но широко вводятся и в/в) хорошо проникают в ткани, в том числе через плаценту, хуже в легочную ткань, поэтому при заболеваниях легких наряду с инъекциями их вводят и интратрахеально. Не проникает через ГЭБ. Выводятся с различной скоростью главным образом через почки в неизмененном виде, создавая здесь действующую концентрацию, при введении внутрь – с калом. С молоком выделяются, кормить можно, т.к. не всасывается из ЖКТ.
Классификация. В зависимости от спектра противомикробного действия и активности они делятся на три поколения. К первому поколению относятся стрептомицина сульфат, мономицина сульфат, канамицина сульфат и моносульфат. Ко второму – гентамицина сульфат. К третьему поколению – тобрамицина сульфат, сизомицина сульфат, амикацина сульфат, нетилмицин. К четвертому поколению – изепамицин (Маркова). Препараты второго и третьего поколения действуют на синегнойную палочку и протей. По активности они распологаются следующим образом: амикацин, сизомицин, гентамицин, канамицин, мономицин.
Показания к применению. Назначаются внутрь из всех аминогликозидов только мономицин и канамицина моносульфат при инфекциях ЖКТ: бациллярной дизентерии, дизентерийном носительстве, сальмонеллезах и др., а также для санации кишечника при подготовке к операции на ЖКТ. Резорбтивный эффект аминогликозидов из-за их высокой токсичности используют главным образом как резервных антибиотиков при тяжелых инфекциях, вызванных грамотрицательной микрофлорой, в том числе - синегнойной палочкой и протеем; смешанной микрофлорой, потерявшей чувствительность к менее токсичным антибиотикам; иногда используют в борьбе с полирезистентными стафилококками, а также при заболеваниях, вызванных неизвестной микрофлорой (пневмонии, бронхиты, абсцесс легких, плевриты, перитониты, раневая инфекция, инфекции мочевыводящих путей и др.).
Доза и ритм введения гентамицина сульфата. Его вводят в/м и в/в (капельно) В зависимости от тяжести заболевания разовая доза для взрослых и детей старше 14 лет 0,4-1 мг/кг 2-3 раза в сутки. Высшая суточная доза 5 мг/кг (посчитать).
Побочные эффекты: Во-первых, ототоксичны, поражают слуховую и вестибулярную ветви 8 пары черепно-мозговых нервов, т.к. накапливаются в ликворе и структурах внутреннего уха, вызывая в них дегенеративные изменения, вследствие чего может быть необратимая глухота. У детей раннего возраста – глухонемота, поэтому в больших дозах и длительно их не применяют (не более 5-7-10 дней), если повторно, то через 2-3-4 недели). Аминогликозиды не назначают во второй половине беременности, т.к. может родиться ребенок глухонемым, осторожно новорожденным и детям младшего возраста.
По ототоксичности препараты располагаются (по убывающей) мономицин, поэтому детям до одного года парентерально не вводят канамицин, амикацин, гентамицин, тобрамицин.
Во-вторых, они обладают нефротоксичностью, накапливаясь в почках они нарушают их функцию, этот эффект необратим, после их отмены функция почек восстанавливается через 1-2 месяца, но если была патология почек, то нарушения функции могут усугубиться и сохраниться. По нефротоксичности препараты располагаются по убывающей: гентамицин, амикацин, канамицин, тобрамицин, стрептомицин.
В-третьих, они угнетают нервно-мышечную проводимость, т.к. снижают освобождение кальция и ацетилхолина из окончаний холинергических нервов и снижают чувствительность к ацетилхолину Н-холинорецепторов скелетных мышц. Из-за слабости дыхательных мышц может быть ослабление дыхания или его остановка у ослабленных детей первых месяцев жизни, поэтому при введении этих антибиотиков нельзя оставлять детей без надзора. Для устранения нервно-мышечного блока необходимо ввести в/в прозерин и глюконат или хлорид кальция с предварительным введением атропина сульфата. Они кумулируют в слизистой ЖКТ, угнетая ее транспортные механизмы и нарушают всасывание из кишечника пищи и некоторых лекарственных средств (дигоксина и др.). Вызывают аллергические реакции, дисбактериоз (кандидоз), гиповитаминозы группы В и др. побочные эффекты. Следовательно, аминогликозиды очень токсичные антибиотики и применяются главным образом в борьбе с тяжелыми заболеваниями, вызванными полирезистентной грамотрицательной микрофлорой.
Фармакология полимиксинов.
Они продуцируются Bacillus polimixa.
Спектр противомикробного действия. В спектре грамотрицательные микроорганизмы: возбудители катарральной пневмонии, чумы, туляремии, бруцеллеза, кишечной палочки, шигеллы, сальмонеллезы, палочка инфлюэнцы, возбудители коклюша, мягкого шанкра, синегнойная палочка и др.
Механизм действия. Нарушает проницаемость цитоплазматической мембраны, способствуя выведению многих компонентов цитоплазмы в окружающую среду.
Вид действия бактерицидный.
Фармакокинетика. Плохо всасываются из ЖКТ, создавая здесь действующую концентрацию. При в/в и в/м путях введения хорошо проникает в ткани, плохо через ГЭБ, метаболизируются в печени, выделяются с мочой в относительно высокой концентрации и частично с желчью.
Препараты. Полимиксина М сульфат является очень токсичным, поэтому его назначают только внутрь при кишечных инфекциях, вызванных чувствительными микроорганизмами к нему, а также для санации кишечника перед операцией на ЖКТ. Используют местно в мази для лечения гнойных процессов главным образом, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, и что очень ценно синегнойной палочкой. Резорбтивный эффект этого препарата не используется. Доза и ритм введения внутрь по 500 000 ЕД 4-6 раз в сутки.
Полимиксина В сульфат менее токсичен, поэтому вводится в/м и в/в (капельно), только в стационаре при тяжелых заболеваниях, вызванных грамотрицательной микрофлорой, потерявшей чувствительность к менее токсичным антибиотикам, в том числе синегнойной палочкой (сепсисе, менингите, пневмонии, инфекции мочевыводящих путей, инфицированных ожогах и др.) под контролем анализа мочи.
К полимиксинам устойчивость развивается медленно.
Побочные эффекты. При пероральном и местном применении этих антибиотиков побочных эффектов обычно не отмечается. При парентеральном введении полимиксин В сульфат может оказать нефро- и нейротоксическое действие, в редких случаях – вызвать блокаду нервно-мышечной проводимости, при в/м введении – инфильтраты, при в/в – флебиты. Полимиксин В вызывает аллергические реакции. Полимиксины вызывают диспепсические явления, иногда суперинфекцию. Беременным полимиксина В сульфат применяют только по жизненным показаниям.
Профилактическое применение антибиотиков. С этой целью их применяют для профилактики заболеваний при контакте лиц с больными чумой, риккетсиозами, туберкулезом, скарлатиной, вензаболеваниями: сифилифом и др.; для профилактики атак ревматизма (бициллины); при стрептококковых поражениях носоглотки, придаточных полостей, что снижает частоту возникновения острого гломерулонефрита; в акушерстве при преждевременном отхождении вод и других состояниях, угрожающих матери и плоду, их назначают родильнице и новорожденному; при снижении сопротивляемости организма к инфекции (гормонотерапия, лучевая терапия, злокачественные новообразования и т.д.); престарелым лицам со снижением реактивности, особенно важно быстро назначить при угрозе инфекции; при угнетении кроветворения: агранулоцитозе, ретикулезе; при диагностических и лечебных эндоскопиях мочевых путей; при открытых переломах костей; обширных ожогах; при трансплантации органов и тканей; при операциях на заведомо инфицированных областях (стоматология, лорорганы, легкие, ЖКТ); при операциях на сердце, сосудах, мозге (назначают перед операцией, во время и после операции 3-4 дня) и др.
Принципы химиотерапии (наиболее общие правила). Применение антибактериальных химиотерапевтических средств имеет свои особенности.
1.Необходимо определить, показана ли химиотерапия, для этого следует поставить клинический диагноз. Например, корь, бронхопневмония. Причиной возникновения кори является вирус, на который не действуют химиотерапевтические средства, и поэтому проводить ее нет смысла. При бронхопневмонии необходимо провести химиотерапию.
2.Выбор препарата. Для этого необходимо: а) выделить возбудителя и определить его чувствительность к тому средству, которое для этого будет использовано; б) определить, нет ли у больного противопоказаний к этому средству. Применяют средство, к которому чувствителен микроорганизм, вызвавший заболевание, а у больного нет к нему противопоказаний. При неизвестном возбудителе целесообразно использовать средство с широким спектром противомикробного действия или комбинацию двух-трех препаратов, суммарный спектр которых включает вероятных возбудителей.
3.Поскольку химиотерапевтические средства являются средствами концентрационного действия, то необходимо создать и поддержать действующую концентрацию препарата в очаге поражения. Для этого надо: а) при выборе препарата учесть его фармакокинетику и выбрать тот путь введения, что может обеспечить в очаге поражения необходимую концентрацию. Например, при заболеваниях ЖКТ вводят внутрь не всасывающийся из него препарат. При заболеваниях мочевыводящих путей используют тот препарат, который выделяется в неизмененном виде с мочой и при соответствующем пути введения может создать в них необходимую концентрацию; б) для создания и поддержания действующей концентрации назначают препарат в соответствующей дозе (иногда начинают с ударной дозы, превышающей последующие) и соответствующим ритмом введения, то есть концентрация должна быть строго постоянной.
4.Необходимо комбинировать химиотерапевтические средства, одновременно назначать 2-3 препарата с различным механизмом действия для того, чтобы усилить их эффект и замедлить привыкание микроорганизмов к химиотерапевтическим средствам. Следует учитывать, что при комбинации препаратов возможен не только синергизм, но и антагонизм веществ в отношении антибактериальной активности, а также суммирование их побочных эффектов. Следует учесть, что чаще проявляется синергизм, если комбинируемые средства одинакового вида противомикробного действия и антагонизм, если средства с различным видом действия (в каждом случае комбинации необходимо пользоваться литературой по этому вопросу). Нельзя комбинировать средства с одинаковыми побочными эффектами, что является одним из основных правил фармакологии!!!
5.Назначить лечение необходимо как можно раньше, т.к. в начале заболевания микробных тел меньше и они находятся в состоянии энергичного роста и размножения. В этой стадии они наиболее чувствительны к химиотерапевтическим средствам. И пока не произошли более выраженные изменения со стороны макроорганизма (интоксикация, деструктивные изменения).
6.Очень важна оптимальная продолжительность лечения. Нельзя прекращать прием химиотерапевтического препарата сразу после исчезновения клинических симптомов заболевания (температуры и др.), т.к. может быть рецидив заболевания.
7.Для профилактики дисбактериоза препараты назначают вместе со средствами, губительно действующими на белую кандиду и другие микроорганизмы, которые могут вызвать суперинфекцию.
8.Вместе с химиотерапевтическими средствами применяют средства патогенетического действия (противовоспалительные препараты), стимулирующие сопротивляемость организма к инфекции иммуномодуляторы: тималин; витаминные препараты, проводят дезинтоксикационную терапию. Назначают полноценное питание.
СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (СА).
Сульфаниламидные препараты являются производными сульфаниловой кислоты и были первыми антибактериальными химиотерапевтическими препаратамиширокого спектра действия. Их внедрил в практическую медицину немецкий ученый Генрих Домагк в 1935 г.
Спектр действия, в нем есть бактерии-кокки, возбудители дифтерии, сибирской язвы, газовой гангрены, катаральной пневмонии, инфлюэнцы; хламидии – возбудители трахомы, орнитоза, пахового лимфогранулематозы; актиномицеты; простейшие – возбудитель токсоплазмоза и в спектре некоторых препаратов есть возбудитель малярии.
Механизм действия. В микроорганизмах из пара-аминобензойной кислоты (ПАБК) под влиянием дигидроптериатсинтетазы через ряд этапов образуется дигидрофолиевая кислота (ДФК), которая переходит под влиянием дигидрофолатредуктазы в тетрагидрофолиевую кислоту (ТГФК), необходимую для синтеза пуриновых оснований, из которых образуются нуклеиновые кислоты, являющиеся ростковым фактором микробов. Сульфаниламидные препараты конкурируют с пара-аминобензойной кислотой, так как похожи на нее по химической структуре. При этом микробы начинают захватывать препараты вместо кислоты. Кроме того, СА конкурентно угнетают дигидроптореатсинтетазу. Все это приводит к нарушению синтеза дигидрофолиевой кислоты, а в конечном счете – синтеза нуклеиновых кислот, вследствие чего нарушается жизнедеятельность микроорганизмов.
Следует учесть, что сродство микробов к ПАБК выше, чем к СА, поэтому концентрация препаратов должна превышать концентрацию кислоты в сотни раз. И при приеме СА в недостаточных дозах к ним развивается устойчивость микроорганизмов.
Активность сульфаниламидных препаратов снижается в гною и продуктах распада тканей, так как там много ПАБК.
Вид действия бактериоцидный.
Классификация основана на фармакокинетике:
1. Препараты, применяемые для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта).
а) непродолжительного (короткого) действия: стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин, этазол, уросульфан и др.
б) длительного действия: сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфалонометоксин и др.
в) сверхдлительного действия: сульфален и др.
2. Препараты действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта): фталазол, сульгин и др.
3. Препараты для местного применения: сульфацил-натрий, сульфвазина серебряная соль.
Фармакокинетика:
Сульфаниламиды для резорбтивного действия.
а) препараты непродолжительного (короткого) действия хорошо всасываются из кишечника, всосавшись частично связываются с белками, хорошо проникают в ткани, серозные полости, через плаценту и гематоэнцефалический барьер. Ацетилируются главным образом в печени и в виде неактивных ацетилированных производных выводятся в основном с мочой и некоторые препараты с желчью. Менее ацетилируется уросульфан и этазол. Сульфаниламиды выводятся с молоком и могут вызвать нежелательные эффекты у грудного ребенка.
Все СА для создания действующей концентрации применяются с ударной дозы в первый прием, а потом в поддерживающей дозе, в 2 раза меньшей. Препараты непродолжительного действия в том числе этазол, применяются внутрь 2,0 в первый прием, а потом по 1,0 через 4-6 часов (а вообще существуют схемы введения СА, см. Машковский). Высшая суточная доза для этих препаратов равна 6,0. При невозможности приема внутрь или для усиления эффекта вводят в/в этазол натриевую соль по 10 мл 10% раствора 3 раза в сутки. Иногда чередуют в/в с введением внутрь (1раз в/в +3 раза внутрь через 6 часов). Высшая суточная доза при в/в введении равна 6,0.
б) препараты длительного действия в отличие от предыдущих препаратов плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и выводятся медленнее, потому что в большей степени связываются с белками и хорошо реабсорбируются в канальцах почек, так как более липофильны. Они вводятся 1-2 раза в сутки.
в) препараты сверхдлительного действия еще медленнее выводятся в связи с высокой степенью реабсорбции и вводятся 1 раз в неделю.
Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся). Эти препараты создают в кишечнике действующую концентрацию. Из них чаще используется фталазол. Его назначают в ударной дозе, в первый прием 2,0, а потом по 1,0 4-6 раз в сутки.
В 70-ые годы прошлого века были созданы сульфаниламиды в комбинации с триметопримом, который угнетает дигидрофолатредуктазу и нарушает образование тетрагидрофолиевой кислоты. Поскольку комбинированные препараты нарушают синтез нуклеиновых кислот на 2-х этапах (на уровне образования дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот), они в отличие от некомбинированных СА:
1) более активны, оказывают бактерицидное действие и эффективны по отношению микробов, привыкших к сульфаниламидам без триметоприма.
2) более широкого спектра действия, в их спектре появляются сальмонеллы, протей, гемофильная палочка, легионеллы и др. микробы.
3) более токсичны, так как процесс перехода дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, который они блокируют, есть и в организме человека.
Эти препараты хорошо всасываются из кишечника, хорошо проникают в ткани, выводятся в основном через почки. К ним относятся ко-тримоксазол (бактрим, бисептол) и близкие к нему препараты потесептил, гросептол, дитрим, а также сульфатон и лидаприм. Эти препараты относятся к средней продолжительности действия и вводятся 2 раза в сутки. Бактрим (ко-тримоксазол) в первый прием 3 таблетки по 0,48 г, а потом по 2 таблетки 2 раза в сутки.
Показания к применению.Хорошо всасывающиеся препараты применяют при менингитах, ангинах, заболеваниях органов дыхания, моче-желчевыводящих путей и других заболеваниях, вызванных чувствительными микроорганизмами к ним (смотри по спектру действия). Плохо всасывающиеся из кишечника – для лечения кишечных инфекций – бациллярной дизентерии, колитов, энтероколитов, гастроэнтеритов, при операциях на кишечнике для предупреждения гнойных осложнений. Учитывая, что микроорганизмы при этих заболеваниях могут быть не только в просвете кишечника, но и в его стенке, поэтому эти препараты применяют вместе хорошо всасывающимися СА. Местно главным образом применяют сульфацил-натрия (альбуцид) для профилактики и лечения инфекций глаз, в том числе для профилактики и лечения гонорейного поражения глаз (бленореи) у новорожденных детей.
При раневой инфекции, особенно в виде припудривания, СА лучше не применять, так как в гною и продуктах распада тканей их активность снижается, как уже было сказано, там много ПАБК.
Побочные эффекты. Они вызывают аллергические реакции, кристалоурию, так ацетилированные производные плохо растворяются, особенно в кислой среде, выпадают в осадок, нарушая проходимость канальцев. СА длительного и сверхдлительного действия вызывают кристаллурию реже, так применяются в меньших дозах и меньше ацетилируются. Для профилактики этого побочного эффекта препараты, особенно непродолжительного действия, применяются с обильным щелочным питьем. Они могут вызвать угнетение кроветворения (лейкопению, агранулоцитоз, гемолитическую анемию, тромбоцитопению, метгемоглобинообразование и др.), особенно содержащие триметоприом. Поэтому их желательно не применять детям до 6 лет (а ведь применяют) и беременным.
Длительное применение СА должно проводится под контролем анализа крови. Вызывают диспепсические явления: (тошноту, рвоту), нарушения со стороны ЦНС, общую слабость, головную боль. Могут вызвать суперинфекцию в виде кандидоза и др.
В настоящее время в связи с появлением активных антибиотиков, фторхиналонов и других химиотерапевтических средств, сульфаниламиды стали применяться реже, а стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин почти не применяются из-за малой активности.
Хотя при инфекциях, вызванных чувствительными к СА микроорганизмами они достаточно эффективны и нередко используются в амбулаторной практике, в первую очередь комбинированные препараты.
Показания для применения: Используют исключительно при туберкулезе и только как резервный препарат из-за небольшой активности и высокой токсичности при потере чувствительности микобактерии к другим средствам, т.е. больным с хроническими формами туберкулеза, у которых ранее применяемые препараты перестали оказывать эффект. Циклосерин можно сочетать с препаратами первой группы для замедления привыкания к ним микроорганизмов, а также комбинировать с препаратами второй группы.
Побочные эффекты. В первую очередь он высоко нейротоксичен, что выражается в головной боли, головокружении, бессоннице, ухудшении памяти, треморе, депрессии. Могут возникнуть судороги и психоз. Все это проходит при уменьшении дозы или отмене препарата. Для профилактики и уменьшения нейро-психических нарушений применяют глутаминовую кислоту, пиридоксина гидрохлорид и натриевую соль АТФ. Иногда возникают аллергические реакции и диспепсические расстройства.
Флоримицина сульфат продуцируется лучистыми и другими грибами.
Спектр широкий. Губительно действует на микобактерию туберкулеза, активен по отношению некоторых грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов.
Механизм действия: Нарушает синтез белка. Вид действия бактериостатический.
Фармакокинетика. Плохо всасывается из ЖКТ. При в/м введении проникает в ткани, плохо через ГЭБ, выводится почками.
Показания к применению. Назначают исключительно в качестве резервного препарата, как правило, при хронических формах деструктивного туберкулеза, при неэффективности или непереносимости других препаратов. Его нельзя комбинировать со стрептомицином, канамицином и другими антибиотиками, обладающими такими же побочными эффектами.
Побочные эффекты. Ототоксичен, поэтому лечение проводится под контролем аудиометрии. При первых признаках снижения слуха препарат отменяют. Детям флоримицин применяют очень осторожно из-за трудности оценки влияния на слух. Нефротоксичен. Могут появиться аллергические реакции и др. Для ослабления побочных эффектов применяют пантотенат кальция.
Производные ПАСК действуют губительно только на микобактерию туберкулеза. Механизм действия связан с конкуренцией с парааминобензойной кислотой необходимой для синтеза фолиевой кислоты, пантотеновой кислотой и биотином, являющихся факторами роста и размножения микобактерий. Устойчивость к производным ПАСК развивается медленно. Вид действия туберкулостатический. Это малоактивные препараты.
Фармакокинетика. Хорошо всасываются из ЖКТ, около 50% дозы связывается с белками. Хорошо проникает в ткани, через ГЭБ – в небольшой степени. Выводятся почками в измененном и неизмененном виде.
Препараты. Натрия пара-амино-салицилат, бепаск, из которого в организме отщепляется ПАСК, вследствие чего создается его более постоянная концентрация в крови.
Показания для применения. Производные ПАСК применяют при различных формах и локализациях туберкулеза вместе с препаратами I и II групп для усиления их эффекта и замедления привыкания к ним микобактерии. Основной путь введения внутрь. При активно прогрессирующих формах, главным образом хронического фиброзно-кавернозного туберкулеза легких натрия пара-амино-салицилат вводят в/в, когда удается получить более высокую концентрацию препарата, в связи с чем усиливается его эффект.
Побочные эффекты. Раздражают слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, в связи с чем, появляются диспепсические расстройства. Возможны гепатит, агранулоцитоз, аллергические реакции, угнетение синтеза гормонов щитовидной железы с зобогенным эффектом, при в/в введении – флебиты, снижают свертывание крови за счет угнетения синтеза протромбина в печени и др.