ФАРМАКОЛОГИЯ АДРЕНОНЕГАТИВНЫХ СРЕДСТВ.

 

Т.е. средств, нарушающих проведение импульсов через адренергические синапсы, которые, как известно, делятся на средства постсинаптического действия – адреноблокаторы и средства пресинаптического действия – симпатолитики.

Адреноблокаторы делятся на α-адреноблокаторы, β-адреноблокаторы и α и β- адреноблокаторы. Начнем с фармакологии α-адреноблокаторов, которые блокируют α-адренорецепторы от норадреналина и уменьшают адренергические влияния на органы. α-адреноблокаторы делятся на α1, α2, α1 и α2 –адреноблокаторы. Рассмотрим α1-адреноблокаторы, празозин (длительность действия 18 ч.), доксазазин (36 ч), тамсулозин (19 ч) и др.

α1-адреноблокаторы прежде всего расширяют сосуды, т.к. блокируют от норадреналина α1-адренорецепторы в них, тем самым уменьшают адренергические влияния, а они сосудосуживающие, и сосуды расширяются. Известно, что уровень артериального давления зависит от: 1) работы сердца, насколько мощный сердечный выброс; 2) тонуса сосудов; 3) объема циркулирующей крови. α1-адреноблокаторы за счет выраженного расширения сосудов снижают АД, т.е. 1) вызывают антигипертензивный эффект и это их основной эффект. Эти средства блокируют α1-адренорецепторы не только в артериях, но и в венах, расширяя их, в следствие чего они уменьшают венозный возврат крови к сердцу и облегчают тем самым его работу. В связи с этим α1-адреноблокаторы относят 2) к периферическим вазодилататорам. В последнее время обнаружено, что α1-адреноблокаторы, блокируя α1-адренорецепторы шейки мочевого пузыря, простаты и мочеиспускательного канала, снижая их тонус, тем самым 3) улучшают мочеиспускание при аденоме предстательной железы; 4) увеличивают моторную и секреторную функцию желудочно-кишечного тракта за счет блокады α1-адренорецепторов в нем и уменьшения адренергических влияний на ЖКТ, а они угнетающие.

Показания к применению:1) артериальная гипертензия; 2) сердечная недостаточность, в связи с понижением венозного возврата крови к сердцу и облегчения его работы; 3) аденома предстательной железы и другие заболевания.

Побочные эффекты: 1) общая слабость; 2) рефлекторная тахикардия, т.к. при понижении АД не возбуждаются барорецепторы дуги аорты и влияние блуждающего нерва на сердце ослабляется; 3) ортостатическая гипотония, т.е. понижение АД при вставании, т.к. они разрушают рефлекторную регуляцию сосудистого тонуса, блокируя α1-адренорецепторы в сосудах и др.

α1, α2 –адреноблокаторы: фентоламина гидрохлорид, тропафен, дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, ницерголин и др. В отличие от α1 –адреноблокаторов эти средства менее ослабляют адренергические влияния на эффекторы т.к. они блокируют не только α1 –адренорецепторы на постсинаптической мембране, но и пресинаптические α2 –адренорецепторы, вследствие чего в синаптическую щель выбрасывается норадреналин, который ослабляет их постсинаптическое, т.е. α1–адреноблокирующее действие, вследствие чего АД эти средства заметно не снижают и т.д.

Показания к применению: В отличие от α1–адреноблокаторов их применяют несколько при других заболеваниях: 1) регионарных спазмах сосудов (эндартериите, болезни Рейно и др.); 2) трофических язвах конечностей, вяло заживающих ранах, пролежнях; 3) феохромацитоме – опухоли (мозгового слоя) надпочечников, когда в кровь выбрасывается много адреналина и норадреналина; 4) кардиогенном, геморрагическом шоке, где возникает спазм артериол; 5) некоторые - при мигрени, нарушении мозгового кровообращения, например, ницерголин, в структуре которого есть остатки никотиновой кислоты и при других заболеваниях.

Побочные эффекты: 1) тахикардия у них более выраженная, чем у α1–адреноблокаторов, она связана с блокадой α2 –адренорецепторов, находящихся в окончаниях адренергического нерва, подходящего к сердцу, вследствие чего в синаптическую щель выделяется норадреналин, который возбуждает β1-адренорецепторы сердца, увеличивая на него стимулирующие влияния; 2) головокружение; 3) нарушение носового дыхания, за счет набухания слизистой оболочки носа и др.

β-адреноблокаторы блокируют β-адренорецепторы от норадреналина и уменьшают адренергические влияния на эффекторы, реализуемые через эти рецепторы. β1-адреноблокаторы (кардиоселективные) – талинолол, атенолол, метапролол; β1 β2 – адреноблокаторы – анаприлин, окспренолол, пиндолол и др.

Фармакодинамика

β – адреноблокаторы блокируют β1-адренорецепторы в сердце от норадреналина, уменьшая на него адренергические влияния, угнетают тем самым автоматизм, возбудимость, проводимость, сократимость и тонус сердца, вследствие чего уменьшают силу и частоту сердечных сокращений (брадикардия) и потребность миокардом кислорода.

1) прежде всего, эти средства вызывают антигипертензивный эффект, т.е. снижение артериального давления, механизм которого сложен и не до конца ясен. Считают, что он, в первую очередь, связан с уменьшением сердечного выброса. При блокаде же β2-адренорецепторов сосудов и уменьшения на них адренергических влияний они суживаются. Но сосуды могут расшириться за счет другого механизма, антиренинового, а, именно, β-адреноблокаторы блокируют β-адренорецепторы в юкстагломерулярном аппарате почек и снижают выделение ренина. А ренин превращает ангиотензиноген в ангиотензин I, который переходит в ангиотензин II, суживающий сосуды. Но антирениновый компонент в механизме антигипертензивного эффекта β-адреноблокаторов непостоянен, т.к. они нарушают только выделение, а не синтез ренина. Антигипертензивный эффект этих средств развивается постепенно, т.к. общее периферическое сопротивление в ответ на угнетение сердечного выброса сначала повышается и только потом снижается. 2) антиангинальный эффект (раньше стенокардию называли «грудная жаба» в переводе на латинский язык angina pectoris). Этот эффект связан с блокадой β1-адренорецепторов сердца и уменьшением его работы, а стало быть и уменьшением потребности сердца в кислороде у больного с ишемической болезнью сердца. Клиническим выражением этого эффекта будет уменьшение боли в сердце, т.е. приступов стенокардии. 3) антиаритмический эффект, который связан с угнетением автоматизма и проводимости импульсов по проводящей системе сердца. Подробно этот механизм будет рассмотрен в лекции по антиаритмическим средствам. 4) β1 и β2-адреноблокаторы блокируют β2-адренорецепторы в матке, уменьшая на нее адренергические влияния, тем самым повышают ее сократительную активность.5) они угнетают липолиз, гликогенолиз и могут вызвать гипогликемию. Эти средства вызывают и др. эффекты.

β1-адреноблокаторы более избирательного действия, т.к. они не вызывают эффекты, связанные с возбуждением β2-адренорецепторов.

Показания к применению:

1) эти средства применяют в кардиологии при:

а) артериальной гипертензии и в настоящее время являются одними из основных средств, применяемых при этом; б) ишемической болезни сердца, тоже применяют широко; в) эктопических аритмиях: мерцательной аритмии, экстрасистолии и пароксизмальной тахикардии; г) тахикардии различной этиологии, в том числе возникшей при тиреотоксикозе.

2) в акушерско-гинекологической практике для стимуляции родовой деятельности и профилактики послеродовых осложнений, связанных с ослаблением сократительной активности матки и при других заболеваниях.

Побочные эффекты. Они могут вызвать: 1) общую слабость со снижением внимания и скорости реакций, в связи со снижением общего адренергического фона ЦНС, поэтому нельзя водителям транспорта и лицам, работа которых связана с напряжением внимания (очень сложно будет читать лекцию, отвечать на вопросы); 2) брадикардию, сердечный блок (чаще атриовентрикулярную блокаду); 3) сердечную слабость, если есть к этому предрасполагающие факторы; 4) бронхоспазм, т.к. блокируют β2-адренорецепторы бронхов, при этом ослабляются адренергические влияния, а они бронхорасширяющие, и бронхи суживаются (что не могут вызвать β1-адреноблокаторы). 5) усиливают гипогликемию, вызываемую сахароснижающими средствами у больного сахарным диабетом; 6) вызвать диарею (понос) за счет блокады β-адренорецепторов в кишечнике и ослабления на него угнетающих адренергических влияний и др.

α и β – адреноблокаторы.Лабеталол, карведилол, проксодолол, блокируя β1-адренорецепторы сердца от норадреналина, снижая на него адренергические влияния, и уменьшает сердечный выброс; блокируя α1-адренорецепторы в сосудах, расширяя их. Вследствие чего снижает артериальное давление и применяется при артериальной гипертензии.

К адренонегативным средствам пресинаптического действия относятся симпатолитики. Они истощают запасы норадреналина в окончаниях адренергических нервов, т.е. на пресинаптической мембране и при поступлении нервного импульса из-за дефицита норадреналина он не передается на эффекторы. К ним относятся октадин, резерпин и орнид, которые истощают запасы медиатора за счет разных механизмов. Октадин, например, нарушает нейрональный захват норадреналина, т.к. сам захватывается теми же транспортными системами, что и норадреналин, замещая его в интранейрональном депо. А резерпин на нейрональный захват норадреналина не влияет, зато нарушает его депонирование в везикулах, при этом медиатор инактивируется в цитоплазме МАО. Какими бы ни были механизмы истощения норадреналина на пресинаптической мембране, при применении симпатолитков из-за дефицита норадреналина импульсы не передаются на β1-адренорецепторы сердца, при этом уменьшаются адренергические влияния на него, что приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений. Симпатолитики истощают запасы норадреналина и в окончаниях адренергических нервов, подходящих к сосудам, из-за дефицита норадреналина сосудосуживающие импульсы не поступают на α1-адренорецепторы сосудов, и они расширяются. Основным эффектом симпатолитиков является 1) гипотензивный, который связан с уменьшением сердечного выброса и расширением сосудов. Этот эффект при приеме внутрь проявляется 2-3 дня и достигает максимума на 7-8 день, что связано с медленным истощением норадреналина. Зато после приема он продолжается 4-14 дней в связи с медленным восстановлением запасов норадреналина в волокне; 2) они могут сузить зрачок за счет снижения адренергических влияний на α1-адренорецепторы радиальной мышцы радужки, она расслабляется и становится тоньше, улучшается отток внутриглазной жидкости, и внутриглазное давление снижается.

Резерпин в отличие от октадина хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и снижает уровень катехоламинов (норадреналина, адреналина и дофамина) в ЦНС, вследствие чего возникает седативный, т.е. успокаивающий эффект и невыраженный антипсихотический (о чем позже).

Показания к применению: 1) основным показанием является артериальная гипертензия; 2) октадин – еще и при глаукоме.

Побочные эффекты: 1) октадин может вызвать ортостатическую гипотонию, т.е. понижение АД ниже нормы при вставании за счет нарушения рефлекторной регуляции сосудистого тонуса, нарушая проведение сосудосуживающего импульса от сосудодвигательного центра к сосудам на уровне пресинаптической мембраны; 2) симпатолитики повышают секреторную и моторную функции желудочно-кишечного тракта (поэтому при язвенной болезни и других заболеваниях желудка с повышением секреции их назначать нельзя), т.к. истощают запасы норадреналина и в адренергических нервах, подходящих к ЖКТ и угнетающий импульс не поступает на адренорецепторы ЖКТ. При этом превалируют холинергические влияния, что можно ослабить М-холиноблокаторами; 3) общаяя слабость, т.к. истощают запасы катехоламинов в ЦНС (резерпин больше снижает адренергический фон, внимание, быстроту реакций). Резерпин в больших дозах может вызвать нейролептический синдром, о чем позже); 4) нарушают носовое дыхание из-за паралича капилляров (симпатолитический эффект); 5) вызывают брадикардию; 6) увеличение объема циркулирующей крови, компенсаторно в ответ на снижение сердечного выброса и расширение сосудов.

В настоящее время симпатолитики применяются реже для лечения артериальной гипертензии, чаще в комбинациях с другими гипотензивными средствами.