Токсикологическое значение и метаболизм

Токсикологическое значение и метаболизм. Препаратыфенотиазинового ряда, так же как и другие психотропные, антигистаминные исердечно-сосудистые средства, кроме собственно терапевтического эффекта, проявляют побочное и токсическоедействие.

Введение их в организм в дозах, превышающих терапевтические медицинские ошибки, бытовые и суицидальные отравления, нередко приводит клетальным исходам.

Описано большое количество отравлений этими соединениями, нередко в сочетании с другими лекарственными препаратами барбитуратами, производными изоникотиновой кислоты, имизином, антибиотиками, инсулином и др Производныефенотиазина обладают кумулятивными свойствами и длительно выводятся из организма. Например, терапевтическая доза аминазина 50 мг выводится из организма втечение 14-20 дней. Смертельные случаи могут наблюдаться при приемах обычныхтерапевтических доз. Клиникатечения отравлений производными фенотиазина во многом зависит от возраста, пола, дозы принятого лекарства и не является характерной и специфичной. Нехарактерна также и патологоанатомическая картина.

Химическое исследованиекрови и мочи больных, а также внутренних органов и биологических жидкостей погибших могут оказать существенную помощь вдиагностике отравления. Биотрансформацияпроизводных фенотиазина идет по основным типам метаболизма сульфоокисление, деметилирование, образование N-оксида, гидроксилирование и т. д. Главным метаболитом, общим для всех производных фенотиазина, является сульфоксид рис. 2 . Объектами исследования напроизводные фенотиазинового ряда являются желудок и кишечник с содержимым, печень, легкие, почки, кровь и моча. В трупном материале производныефенотиазина и их метаболиты сохраняются при температуре от 20 до 130С до 3 месяцев.

Консервирование материала этиловым спиртомувеличивает сохраняемость производных фенотиазина в трупном материале. Изолированиепроизводных фенотиазина из биологического материала Пофизико-химическим свойствам препараты, производные фенотиазина, представляютсобой белые кристаллические порошки, растворимые или слаборастворимые в воде, хорошо растворимые в этиловом спирте в виде солей, диэтиловом эфире ихлороформе в виде оснований. Изолированиеаминазина, дипразина и их метаболитов рекомендуется производить спиртом, подкисленным до рН 2,0-3,0 10 раствором щавелевой кислоты, с последующейэкстракцией основания эфиром при рН 13,0 и реэкстракцией вещества в 0,5 нраствор серной кислоты изолирование по Е.М. Саломатину. Такжеизолирование производных фенотиазина можно проводить путем экстракции избиологического материала подкисленной водой, с последующей экстракциейорганическим растворителем диэтиловый эфир, хлороформ из этого раствора, подщелоченного с помощью 25 раствора аммиака.

Качественное обнаружение производных фенотиазина вэкстракте1. С растворами йодида висмута в йодиде калия ифосфорно-молибденовой кислоты производные фенотиазина дают аморфные осадки2. С концентрированной серной кислотой возникаетустойчивое пурпурно-красное окрашивание3. С формалином и серной кислотой производные фенотиазинадают пурпурно-красное окрашивание, усиливающееся при стоянии4. С концентрированной азотной кислотой возникаетпурпурно-красное окрашивание образование сульфоксида, которое быстро исчезает образование сульфона 5. С 5 раствором золотохлористо-водородной кислотыаминазин после 3-4 кратной обработки основания 0,1 н. раствором HCl выделяется темно-красныйаморфный осадок, переходящий через 20-50 мин. в характерный кристаллическийосадок.

Кристаллы в виде палочек и сростков из них, напоминают снопы и сфероиды. Кристаллы оптически активны погасание косое, угол погасания 20-300,удлинение кристаллов положительное .6. С реактивами Марки и Фреде тизерцин даетсиневато-красную окраску окраска у других производных фенотиазина от краснойдо фиолетовой7. С реактивом Манделина тизерцин дает красно-фиолетовуюокраску дипразин дает зеленую, переходящую в пурпурную окраску.

Окраска удругих производных фенотиазина от красной до фиолетовойБолее надежный способ обнаруженияпроизводных фенотиазина в экстракте, а тем более для различения веществ друг отдруга обнаружение и разделение веществ с помощью хроматографии. Для этого нахроматографическую пластинку наносят каплю исследуемого раствора.

Нанесенноепятно подсушивают на воздухе.

Рядом наносят растворы известных препаратов, производных фенотиазина свидетели и вновь подсушивают пластинку.

Затемпластинку вносят в камеру для хроматографии, насыщенную парами растворителя смесь 25 раствора аммиака и этилового спирта в соотношении 1 1, либо 25 раствора аммиака, этилацетата и ацетона 4 90 45 . После хроматографированияпластинку проявляют 50 раствором серной кислоты в этиловом спирте. Затемпластинку помещают на 3-5 мин в сушильный шкаф, нагретый до 1000С.Проявившееся пятна сравнивают с пятнами свидетелей или по справочнымзначениям Rf. Обнаружить производныефенотиазина можно также по УФ- и ИК-спектрам.

Например, раствор тизерцина вэтиловом спирте имеет максимумы поглощения при длине волны 255 и 310 нм, ааминазин при 254-255 нм. Основной метаболит сульфоксидное производноефенотиазина имеет максимумы поглощения при длине волны 238-240, 273, 298 и 340нм. Тизерцин в растворе 0,1 н. соляной кислоты имеет максимум в области 251 и302 нм. Дипразин, растворенный в 0,01 н. растворе соляной кислоты, имеетмаксимумы поглощения при 249 и 300 нм растворенный в смеси воды и этиловогоспирта 1 1 252 и 301 нм. В ИК-области спектра основание тизерцина диск сбромидом калия имеет основные пики при 1587, 1460, 1269 и 1446 см-1 дипразин имеет пики при 1459, 1222 и 757 см-1. Количественное определение производных фенотиазина и ихметаболитов Фотоколориметрическийметод определения основан на реакции с концентрированной серной кислотой. Фотометрирование проводят при 955 508 нм в кювете 5,105 эталон сравнения контроль реактивов.

Расчет содержания препаратов производится по калибровочномуграфику. Спектрофотометрическийметод основан на количественной оценке поглощения растворов препаратов вультрафиолетовой области.

Ультрафиолетовый спектр снимается в диапазоне длинволн 220-400 нм на СФ-4, СФ-4а и др. при концентрации 10 мкг мл в пересчете наоснование. По этимметодикам обнаруживается 53-60 препарата, добавленного к органам.

Границаобнаружения 0,2 мг, граница определения 0,5 мг препарата в 100 г органов.