КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ОБЩЕЙ БИОХИМИИ

ГОУВПО УГМА Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Кафедра биохимии

 

 

КУРС ЛЕКЦИЙ

ПО ОБЩЕЙ БИОХИМИИ

 

 

Модуль 4. Биохимия липидов

 

Автор: к.б.н., доцент кафедры биохимии Гаврилов И.В.

 

Екатеринбург,

2009г

ЛЕКЦИЯ № 12

Тема: Переваривание и всасывание липидов. Транспорт липидов в организме.

Обмен липопротеидов. Дислипопротеидемии.

Факультеты: лечебно-профилактический, медико-профилактический, педиатрический.

2 курс.

 

Липиды - это разнообразная по строению группа органических веществ, которые объединены общим свойством - растворимостью в неполярных растворителях.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИПИДОВ

Липиды по способности к гидролизу делят на омыляемые (двух и более компонентные) и неомыляемые (однокомпонентные).

Омыляемые липиды в щелочной среде гидролизуются с образованием мыл, они содержат в своем в составе жирные кислоты и спирты глицерин (глицеролипиды) или сфингозин (сфинголипиды). По количеству компонентов омыляемые липиды делятся на простые (состоят из 2 классов соединений) и сложные (состоят из 3 и более классов).

К простым липидам относятся:

1) воска (сложный эфир высшего одноатомного спирта и жирной кислоты);

2) триацилглицериды, диацилглицериды, моноацилглицериды (сложный эфир глицерина и жирных кислот). У человека весом в 70 кг ТГ около 10 кг.

3) церамиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26) – лежат в основе сфинголипидов;

К сложным липидам относятся:

1) фосфолипиды (содержат фосфорную кислоту):

а) фосфоглицеролипиды (сложный эфир глицерина и 2 жирных кислот, содержит фосфорную кислоту и аминоспирт) - фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин, фосфатидилинозитол, фосфатидилглицерол;

б) кардиолипины (2 фосфатидные кислоты, соединенные через глицерин);

в) плазмалогены (сложный эфир глицерина и жирной кислоты, содержит ненасыщенный одноатомный высший спирт, фосфорную кислоту и аминоспирт) – фосфатидальэтаноламины, фосфатидальсерины, фосфатидальхолины;

г) сфингомиелины (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит фосфорную кислоту и аминоспирт - холин);

2) гликолипиды (производные сфингозина, содержащие углеводы):

а) цереброзиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит гексозу: глюкозу или галактозу);

б) сульфатиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит гексозу (глюкозу или галактозу) к которой присоединена в 3 положение серная кислота). Много в белом веществе;

в) ганглиозиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит олигосахарид из гексоз и сиаловых кислот). Находятся в ганглиозных клетках;

К неомыляемым липидам относят:

1. стероиды;

2. жирные кислоты (структурный компонент омыляемых липидов),

3. витамины А, Д, Е, К;

4. терпены (углеводороды, спирты, альдегиды и кетоны с несколькими звеньями изопрена).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ ЛИПИДОВ

1) Структурная. Сложные липиды и холестерин амфифильны, они образуют все клеточные мембраны; фосфолипиды выстилают поверхность альвеол, образуют… 2) Энергетическая. В организме до 33% всей энергии АТФ образуется за счет… 3) Антиоксидантная. Витамины А, Д, Е, К препятсвуют СРО;

ПРИНЦИПЫ НОРМИРОВАНИЯ ЛИПИДОВ В ПИТАНИИ

Потребность в пищевых липидах зависит от возраста. Новорожденным до 3 месяцев требуется 6,5 г/кг липидов, детям до 6 месяцев - 6 г/кг, детям после 6… Потребность в липидах увеличивается на холоде, при физических нагрузках, в… С пищей в норме поступает около 85-90г ТГ, 1г ФЛ, 0,3—0,5 г ХС (в основном в виде эфиров). Растительные масла содержат…

ПЕРЕВАРИВАНИЕ ЛИПИДОВ

Лишь 40-50% пищевых липидов расщепляется полностью, от 3% до 10% пищевых липидов всасываются в неизмененном виде. Так как липиды не растворимы в воде, их переваривание и всасывание имеет свои… 1) Липиды твердой пищи при механическом воздействии и под влиянием ПАВ желчи смешиваются с пищеварительными соками с…

Ротовая полость

В ротовой полости происходит механическое измельчение твердой пищи и смачивание ее слюной (рН=6,8).

У грудных детей здесь начинается гидролиз ТГ с короткими и средними жирными кислотами, которые поступают с жидкой пищей в виде эмульсии. Гидролиз осуществляет лингвальная триглицеридлипаза («липаза языка», ТГЛ), которую секретируют железы Эбнера, находящиеся на дорсальной поверхности языка.

Желудок

В главных клетках желудка вырабатывается желудочная липаза, которая активна при нейтральном значении рН, характерном для желудочного сока детей…

Тонкая кишка

1. Эмульгирование липидов (смешивание липидов с водой) происходит в тонкой кишке под действием желчи. Желчь синтезируется в печени, концентрируется… Жёлчь это вязкая жёлто-зелёная жидкость, имеет рН=7,3-8.0, содержит Н2О –… Жёлчные кислоты (производные холановой кислоты) синтезируются в печени из холестерина (холиевая, и хенодезоксихолиевая…

Мицеллообразование

Регуляция переваривания Пища стимулирует секрецию из клеток слизистой тонкой кишки в кровь… Кислый химус стимулирует секрецию из клеток слизистой тонкой кишки в кровь секретина (пептидный гормон). Секретин…

Особенность переваривания липидов у детей

Секреторный аппарат кишечника к моменту рождения ребенка в целом сформирован, в кишечном соке находятся те же ферменты, что и у взрослых, но активность их низкая. Особенно напряженно идет процесс переваривания жиров из-за низкой активности липолитических ферментов. У детей, находящихся на грудном вскармливании, эмульгированные желчью липиды на 50% расщепляются под влиянием липазы материнского молока.

Переваривание липидов жидкой пищи

ВСАСЫВАНИЕ ПРОДУКТОВ ГИДРОЛИЗА

2. Жирные кислоты с короткой и средней цепью, всасываются без участия мицелл в основном в тонкой кишке, а часть уже в желудке. 3. Водонерастворимые продукты гидролиза липидов всасываются в тонкой кишке с…

Рециклирование компоненты желчи

НАРУШЕНИЯ ПЕРЕВАРИВАНИЯ И ВСАСЫВАНИЯ ЛИПИДОВ. СТЕАТОРЕЯ

1) нарушение оттока жёлчи из жёлчного пузыря (желчекаменная болезнь, опухоль). Уменьшение секреции жёлчи вызывает нарушение эмульгирования липидов,… 2) нарушение секреции сока поджелудочной железы приводит к дефициту… Нарушение переваривания липидов тормозит их всасывание, что приводит к увеличению количества липидов в фекалиях —…

ОБМЕН ЛИПИДОВ В ЭНТЕРОЦИТАХ

1. 1-МГ гидролизуется кишечной липазой до глицерина и жирной кислоты. 2. Короткоцепочечные жирные кислоты, ФЛ (кроме лецитина) и часть глицерина без… 3. Длинноцепочечные эндогенные и экзогенные жирные кислоты под действием ацил-КоА-синтетазы (тиокиназы) активируются,…

Моноацилглицероловый путь синтеза ТГ и ФЛ

1,2-ДГ + Ацил~КоА → ТГ + HS-КоА При ресинтезе ФЛ на 1,2-ДГ переносится фосфохолин или фосфоэтаноламин с ЦДФ. … 1,2-ДГ + ЦДФ-холин → лецитин + ЦМФ

ТРАНСПОРТ ЛИПИДОВ В ОРГАНИЗМЕ

Транспорт липидов в организме идет двумя путями:

1) жирные кислоты транспортируются в крови с помощью альбуминов;

2) ТГ, ФЛ, ХС, ЭХС и д.р. липиды транспортируются в крови в составе липопротеинов.

Обмен липопротеинов

В организме синтезируются несколько видов ЛП, они отличаются химическим… ЛП разделяют с помощью:

Основные виды липопротеинов

Апобелки

Ферменты транспорта липидов

Апо С-II ЛП активирует ЛПЛ, а фосфолипиды ЛП участвуют в связывании ЛПЛ с поверхностью ЛП. Синтез ЛПЛ индуцируется инсулином. Апо С-III ингибирует… ЛПЛ синтезируется в клетках многих тканей: жировой, мышечной, в легких,… Печёночная липаза находиться на поверхности гепатоцитов, она не действует на зрелые ХМ, а гидролизует ТГ в ЛППП.

Рецепторы транспорта липидов

Если количество холестерола, поступающего в клетку, превышает её потребность, то синтез рецепторов ЛПНП подавляется, что уменьшает поток холестерола… Белок, сходным с рецептором ЛПНП на поверхности клеток многих органов (печени,… Кроме поступления ХС в ткани путём эндоцитоза ЛП, некоторое количество ХС поступает в клетки путём диффузии из ЛПНП и…

НОРМАЛЬНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ ХОЛЕСТЕРИНА

	Общий холестерин
Рекомендуемый уровень	< 220 мг/дл	< 5,7 ммоль/л
Пограничный уровень	220-260 мг/дл	5,7- 6,69 ммоль/л
Повышенный уровень	> 260 мг/дл	> 6,7 ммоль/л

НОРМАЛЬНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ

  Холестерин ЛПНП: Подозрительный уровень > 150 мг/дл 3,87 ммоль/л Повышенный уровень …  

ОБМЕН ХИЛОМИКРОНОВ

· Образование ХМ начинается с синтеза апо В-48 на рибосомах. Апо В-48 и В-100 имеют общий ген. Если с гена копируется на мРНК только 48%… · С рибосом апо В-48 поступает в просвет ЭПР, где он гликозилируется. Затем в… · Экзоцитозом насцентные ХМ выделяются в межклеточное пространство, поступают в лимфатические капилляры и по…

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ХИЛОМИКРОНОВ

Абеталипопротеинемия (синдром Бассена-Корнцвейга)

В крови наблюдается полное отсутствие ХМ, ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, уменьшение количества ХС, ФЛ, высших полиненасыщенных жирных кислот, Е и А… Уже на первом месяце жизни отмечаются плохой аппетит, обильные испражнения с… Атаксия — это нарушение координации движений при поражении лобных долей головного мозна, мозжечка, путей глубокой…

Семейная гиперхолестеролемия (гиперлипопротеинемия типа IIа и IIв)

При дефекте рецептора ЛПНП наблюдается триглицеролемия, при дефекте белка апоВ-100 – нет. У гетерозигот (1:400) количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток снижено… У гомозигот (1:1000000) нет рецепторов к ЛПНП, концентрация ХС и ЛПНП в крови уже в раннем детском возрасте превышает…

ОБМЕН ЛПВП

Для переноса ХС в ЛПВП существует сложный механизм. На поверхности ЛПВП находится фермент ЛХАТ — лецитин: холестерол-ацилтрансфераза. Этот фермент… ЭХС перемещается внутрь ЛПВП. Таким образом, ЛПВП обогащаются ЭХС. ЛПВП… Часть ЛПВП захватывается клетками печени, взаимодействуя со специфическими для ЛПВП рецепторами к апо А-1. На…

НАРУШЕНИЯ ЛПВП

Болеют аборигены острова Тэнжи. Наследственный дефект апо А, не синтезируются ЛПВП. Нарушается транспорт излишков ХС из тканей в печень. В крови… Список литературы Берсенёв Алексей Вячеславович. Кандидатская диссертация: Трансплантация клеток эмбриональной печени и стволовых клеток…

ЛЕКЦИЯ № 13

Факультеты: лечебно-профилактический, медико-профилактический, педиатрический. 2 курс.  

Развитие жировой ткани

Жировая ткань содержит 65-85% ТГ, 22% воды, 5,8% белка, 15 ммоль/кг калия. Из жирных кислот 42—51% приходится на олеиновую, 22—31% - на… Состав жировой ткани зависит от области тела, глубины слоя; он может также… ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА БЕЛОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ

ЛЕКЦИЯ № 14

Тема: Обмен жирных кислот, регуляция

Факультеты: лечебно-профилактический, медико-профилактический, педиатрический.

2 курс.

 

Строение жирных кислот

В основном к жирным кислотам относятся высшие карбоновые кислоты (содержащие 12 и более атомов С). Такие ЖК водонерастворимыми, они транспортируются… ЖК человека и животных имеют некоторые особенности строения: 1) они… ∆ ЖК – номера атомов С, у которых расположены двойные связи.

Биологическое значение ЖК

• полиеновые ЖК (арахидоновая, эйкозапентаеновая, эйкозатриеновая) используются для синтеза БАВ – эйкозаноидов (простагландинов, простациклинов, тромбоксанов, лейкотриенов, липоксинов).
• ЖК окисляются в аэробных условиях с образованием АТФ;
• ЖК являются структурным компонентом омыляемых липидов: восков, глицеролипидов, сфинголипидов, эфиров холестерина;

КАТАБОЛИЗМ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

· Ферментативный катаболизм ЖК происходит в основном в реакциях β-окисления. К побочным путям относиться ферментативное α- и… · Неферментативный катаболизм ЖК протекает в реакциях перекисного окисления… β-окисление ЖК

Активация ЖК

RCOOH + HSKoA + АТФ → RCO~SКоА + АМФ+ PPн Пирофосфат гидролизуется ферментом пирофосфатазой: Н4Р2О7 + Н2О →… Ацил-КоА синтетазы находятся как в цитозоле (на внешней мембране митохондрий), так и в матриксе митохондрий. Эти…

Транспорт ЖК

ЖК с короткой и средней длиной цепи (от 4 до 12 атомов С) могут проникать в матрикс митохондрий путём диффузии. Активация этих ЖК происходит… ЖК с длинной цепью, сначала активируются в цитозоле (ацил-КоА синтетазами на…  

Энергетический баланс окисления насыщенных ЖК

С четным количеством атомов углерода

При окислении насыщенной ЖК с четным количеством атомов С образуются только ФАДН2, НАДН2 и Ацетил-КоА. За 1 цикл β-окисления образуется 1 ФАДН2, 1 НАДН2 и 1 Ацетил-КоА, которые… Количество циклов при β-окислении ЖК = количество атомов С в (ЖК/2)-1. Пальмитиновая кислота при β-окислении…

Энергетический баланс окисления насыщенных ЖК

С нечетным количеством атомов углерода

ЖК с 17 атомами С проходит при β-окислении 17/2-1 = 7 циклов. За 1 цикл из 1 ФАДН2, 1 НАДН2 и 1 Ацетил-КоА образуется 2+3+12=17 АТФ. За 7… Последний цикл β-окисления сопровождается образованием не Ацетил-КоА, а… Пропионил-КоА карбоксилируется с затратой 1 АТФ пропионил-КоА-карбоксилазой с образованием D-метилмалонил-КоА, который…

Энергетический баланс окисления ненасыщенных ЖК

С четным количеством атомов углерода

Энергетический баланс рассчитывается также как и для насыщенных ЖК с четным количеством атомов С, только на каждую двойную связь недосчитывают 1… Суммарное уравнение β-окисления пальмитолеил-КоА: С15Н29СО-КоА + 6 ФАД + 7 НАД+ + 7 HSKoA → 8 CH3-CO-KoA + 6 ФАДН2 + 7 НАДН2

Окисление ЖК в пероксисомах

α-окисление ЖК α-окисление — специфический путь катаболизма ЖК с длинной (более 20… При α-окислении синтез АТФ не происходит, от ЖК отщепляется по одному атому С, в виде СО2.

Нарушения окисления ЖК

Скорость переноса ЖК внутрь митохондрий зависит от доступности карнитина и активности карнитинацилтрансферазы I. Снижение концентрации карнитина… В этих случаях ЖК с длинной цепью не используются как источники энергии. У… 2) Генетический дефект дегидрогеназы ЖК со средней длиной углеводородной цепи.

Перекисное окисление липидов

   

Регуляция ПОЛ

Активация ПОЛ происходит при воспалении и характерна для многих заболеваний: дистрофии мышц (болезнь Дюшенна), болезни Паркинсона, атеросклерозе,… Физиологическое значение реакций ПОЛ: 1. модифицируют физико-химические свойства биомембран: увеличивают их проницаемость.

АНАБОЛИЗМ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

ЖК, которые синтезируются в организме, называются заменимыми. Значительная их часть образуется в печени, в, меньшей степени — в жировой ткани и… ЖК, которые не синтезируются в организме, но необходимы для него называются… У человека синтез ЖК начинается с образования пальмитиновой кислоты, из которой затем образуются другие заменимые ЖК.…

Образование субстратов, необходимых для синтеза ЖК

Ацетил-КоА + Оксалоацетат → Цитрат + HS-КоА. Затем транслоказа переносит цитрат в цитоплазму. Перенос цитрата в цитоплазму… В цитоплазме цитрат расщепляется под действием фермента цитрат-лиазы:

Синтез ЖК из пальмитиновой и других ЖК

Удлинение ЖК называется элонгацией. ЖК могут синтезироваться в результате удлинение в ЭПР пальмитиновой кислоты и других более длинных ЖК. Для… Синтез ненасыщенных ЖК в десатуразных реакциях Включение двойных связей в радикалы ЖК называется десатурацией. Десатурация ЖК происходит в ЭПР в монооксигеназных…

ЭЙКОЗАНОИДЫ

Эйкозаноиды – БАВ, образуются из полиеновых ЖК с 20 атомами С (арахидоновая, эйкозапентаеновая, эйкозатриеновая). Эйкозаноиды являются тканевыми гормонами (аутокринный и паракринный эффект), с коротким периодом полураспада (секунды - минуты). Концентрация эйкозаноидов в крови низкая. Системное действие оказывают при некоторых патологиях, когда их концентрация в крови заметно повышается.

Схема образования эйкозаноидов

Полиеновые ЖК с 20 атомами С поступают в организм с пищей или синтезируются из эсенциальных полиеновых ЖК с 18 атомами С.

После выделения арахидоновой кислоты из глицерофосфолипида она выходит в цитозоль и превращается 2 путями в эйкозаноиды: 1 путь циклооксигеназный дает простагландины, простациклины и тромбоксаны; 2 путь липоксигеназный дает лейкотриены, липоксины и др. эйкозаноиды.

Эйкозаноид PGE₁: PG – простагландин, Е – заместитель в пятичленном кольце эйкозаноида, 1 – число двойных связей в боковых цепях эйкозаноида.

PG – простагландины, имеют 2 кольца в структуре (пятичленное и эндопероксидное).

PGI – простациклины, имеют 2 кольца в структуре (пятичленное и простое эфирное).

ТХА –тромбоксаны, имеют 2 кольца в структуре (шестичленное и простое эфирное). Синтезируются только в тромбоцитах.

LT – лейкотриены имеют 3 сопряженные двойные связи и не имеют циклов.

LX – липоксины имеют 4 сопряженные двойные связи и не имеют циклов.

Биологическое значение эйкозаноидов

Эйкозаноиды PGE, PGD, PGI функционируют через аденилатциклазную систему. Эйкозаноиды PGF2α, TXA2, лейкотриены функционируют через… При преобладании в пище эйкозапентаеновой (много в рыбьем жире) над арахидоновой кислотой, она вместо арахидоновой,…

ЛЕКЦИЯ № 15

Тема: Обмен холестерина и кетоновых тел. Атеросклероз.

Факультеты: лечебно-профилактический, медико-профилактический, педиатрический.

2 курс.

КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА

К кетоновым телам (КТ) относят β-оксибутират, ацетоацетат и ацетон.

Синтез КТ

1. Под действием тиолазы 2 ацетил-КоА взаимодействуют с образованием… 2. Под действием ГМГ-КоА-синтазы с ацетоацетил-КоА взаимодействует третья молекула ацетил-КоА, образуя…

Регуляция синтеза КТ

Глюкагон в печени направляет ЩУК на глюконеогенез, подавляя ЦТК. Образующийся из ЖК ацетил-КоА не окисляться в ЦТК, накапливается в митохондриях и… Регуляторный фермент синтеза КТ — ГМГ-КоА синтаза. Синтез ГМГ-КоА синтазы…

Окисление КТ в периферических тканях

Как и ЖК, КТ окисляются только в аэробных условиях, обеспечивая синтез АТФ. 1. β-Гидроксибутират, попадая в клетки, дегидрируется НАД-зависимой… 2. Сукцинил-КоА-ацетоацетат-КоА-трансфераза активирует ацетоацетат, при переносе КоА с сукцинил-КоА на ацетоацетат.…

Биологическая роль КТ

Преимущество КТ перед ЖК: 1) КТ водорастворимы, а ЖК – нет; 2) ЖК разобщают окислительное фосфорилирование и усиливают синтез ТГ, а КТ – нет. Ацетон, в отличие от β-оксибутирата и ацетоацетата, не утилизируется…

Кетоацидоз

Ацидоз достигает опасных величин при сахарном диабете, так как концентрация КТ при этом заболевании может доходить до 400—500 мг/дл. Тяжёлая форма…  

ХОЛЕСТЕРИН

Источником ХС в организме являются синтетические процессы и пища. В сутки в организме синтезируется около 1г (0.7) ХС. В печени синтезируется более… Биологическая роль ХС 1. ХС входит в состав всех мембран клеток, увеличивает их электроизоляционные свойства, придает им жесткость и…

ЛЕКЦИЯ № 16

Тема: Уровни и механизмы регуляции обмена липидов. Ожирение.

Факультеты: лечебно-профилактический, медико-профилактический, педиатрический.

2 курс.

 

Регуляция обмена липидов

Обмен (метаболизм) липидов состоит из процессов их синтеза и распада, которые регулируются на 3 уровнях: 1) центральном; 2) межорганном; 3) клеточном (метаболическом).

Центральный уровень регуляции липидного обмена

Центральный уровень регуляции липидного обмена осуществляется с участием нервной и эндокринной системы:

1. Кора мозга → эндокринные железы → органы и ткани

2. Кора мозга → симпатическая НС (нервные окончания) → норадреналин → β₃ рецепторы жировой ткани

Механизм действия гормонов осуществляется через регуляцию количества и активности ключевых ферментов липолиза и липогенеза.

Инсулин

Инсулин ускоряет транспорт глюкозы в адипоциты. Инсулин стимулирует образование необходимых для синтеза липидов субстратов:… В печени и жировой ткани инсулин индуцирует синтез ключевых ферментов липогенеза цитратлиазы, Ацетил-КоА-карбоксилазы,…

Контринсулярные гормоны

Низкая концентрация адреналина действует на α2-рецепторы адипоцитов, связанные с ингибирующим G-белком, что инактивирует аденилатциклазную… Глюкокортикоиды (кортизол) стимулируют синтез ТАГ-липазы. Избыток кортизола…  

ЛИПОСТАТ

ü гипота­ламусом и кортиколимбическим структурами ЦНС ü гипота­ламусом и жировой тканью (с её гормонами) ü гипоталамусом и ЖКТ (с его энтериновой гормональной системой).

Взаимосвязь ЖКТ и гипоталамуса

- Сильными ингибиторами чувства голода, аппетита и пищевой активности служит холецистокинин (дуоденальный гормон), арэнтерин (12-перстная кишка) … - Менее активными ингибиторами центра голода являются бомбезин, соматостатин,… - Дериват тиролиберина — гистидилпролин дикетопиперазин — понижает аппетит, вызывает истощение. Обнаружен в крови…

Лептин

Лептин - пептидный гормон, состоящий из 167 аминокислот (Дж. Скотт, 1994г). Ген лептина человека локализуется на 7q31.3 хромосоме; он состоит из 3 экзонов и 2 интронов и кодируется 4,5 kb мРНК. Образование лептина стимулирует накопление ТГ в жировой ткани («сытые» адипоциты), инсулин и глюкокортикоиды. Количество лептина в крови пропорционально объему жировой ткани и физиологически выше у женщин, чем у мужчин. Секретируемый в жировой ткани лептин поступает в кровообращение в виде импульсов и наибольшее его содержание в крови наблюдается в ноч­ное время.

Эффекты лептина:

ü В гипоталамусе нейропептид Y стимулирует пищевое поведение, поиск пиши, потребление пищи, продукцию инсулина и накопление жира в адипоцитах. Нейропептид Y ингибирует выработку ТТГ и АКТГ, понижает симпатический и повышает парасимпатический тонус, нарушает половую функцию.

ü Лептин проникает в гипоталамус, рецептируется вентромелиальнымн ядрами центре голода, подавляет выработку неpoпептида Y, стимулирует синтез ТТГ и АКТГ, повышает тонус СНС.

ü Лептин стимулирует продукцию глюкагоноподобного пептида I, подавляющего аппетит и пищевое поведение.

ü ТТГ через тиреоидные гормоны - увеличивает потребление О₂ и основной обмен.

ü Лептин действует на бурую жировую ткань, стимулируя синтез белков разобщителей, что стимулирует липолиз ТГ и термогенез

ü СНС стимулирует норадренергический липолиз в жировой ткани через b-адренорецепторы.

ü АКТГ через глюкокорликоиды – стимулируют липолиз в жировой ткани.

ü активный липолиз способствует увели­чению термогенеза.

В результате лептин тормозит накопление ТГ в жировой ткани.

 

 

наибольшая рит­мичность пиков его повышения приходится на 22.00—3.00. У худых лиц амплитуда периодичности секреции лептина больше, чем улиц с избыточной массой тела. Количество импульсов со­ставило 3,6 ± 0,3 в сутки; обычно они выявлялись через 2—3 ч после приема пищи.

Установлена отрицательная корреляцион­ная связь частоты пульсовой секреции с общим количеством жира и инсулинемией. Более того, выявлена зависимость сред­несуточной концентрации лептина (уровень лептина определя­ли каждые 20 мин у 24 женщин, находившихся в периоде пременопаузы: у 16 с ожирением и 8 с нормальной массой тела) от количества подкожной жировой клетчатки, тогда как количе­ство висцерального (абдоминального) жира не влияло на содер­жание лептина в сыворотке крови. Кроме того, все характеристики секреторного профиля лептина не различались у женщин с верхним или нижним типом отло­жения подкожной жировой клетчатки, за исключением более высокой секреторной амплитуды у женщин с нижним типом ожирения.

Часть лептина находится в крови в связанном состоя­нии, соединившись с белками, причем уровень свободного леп­тина в кровообращении повышается с увеличением степени ожирения. У женщин содержа­ние лептина в сыворотке крови на 40% больше, чем у мужчин. По мнению авторов, эти различия от­ражают резистентность к липостатическому действию лептина и могут быть обусловлены соответствующим содержанием по­ловых гормонов (тестостерон в большей степени, чем эстрогены, снижает секрецию лептина). Половые различия в содержа­нии лептина в сыворотке крови отмечаются не только у взрос­лых, но также у плодов человека и новорожденных [Jaquet D. et al., 1998]. Лептин определяется в сыворотке крови плодов че­ловека начиная с 18-й недели беременности, а уровень его по­сле 34-й недели значительно повышается и положительно коррелирует с индексом массы тела. У плодов женского пола уровень лептина в сыворотке крови значительно выше. Пока­зано, что после приема пищи секреция лептина повышается, а при голодании его уровень в сыворотке крови и экспрессия ге­на лептина в жировой ткани снижаются.

Установлено, что секреция лептина начинается задолго до рождения ребенка. Так, Н. A. Koistinen и соавт. (1997) вы­явили прямую корреляционную связь уровня лептина в крови пупочного канатика со сроком беременности (уровень лептина был выше у новорожденных, родившихся при большом сроке беременности), абсолютной и относительной массой новорож­денного, уровнем инсулина и массой плаценты. Кроме того, не­большая масса новорожденного при рождении и курение мате­ри во время беременности коррелируют со снижением секре­ции лептина в период беременности, и эта зависимость более выражена при недоношенной беременности.

Взаимосвязь секреции лептина с функциональным состоя­нием щитовидной железы несомненна. Так, С. Valcavi и соавт. (1997) у больных с гипотирозом выявили снижение уровня лепти­на в плазме крови (4,7 ± 0,7 мкг/л при норме 8,6 ± 1,4 мкг/л), ко­торый после проведения заместительной терапии (тироксин в дозе 100—150 мкг/сут в течение 8—20 нед) повысился практи­чески до нормальных значений — 6,3 ± 0,8 мкг/л. В то же время у больных с гипертирозом уровень лептина в плазме крови дос­товерно не отличался от нормы (7,2 ±1,1 мкг/л). Однако в дру­гом исследовании установлено, что содержание лептина в сы­воротке крови достоверно выше у больных гипотирозом, тогда как при тиреотоксикозе оно не отличается от уровня, отмечаю­щегося у лиц контрольной группы, что, по мнению авторов, может быть связано с увеличением массы тела, наблюдаемым у больных с гипотирозом. Противо­речивые сведения о содержании лептина в крови у больных с ги­потирозом, полученные указанными авторами, пока не имеют удовлетворительного объяснения. Лептин стимулирует крове­творение in vitro и in vivo в эмбрио­нальный период жизни плода человека. Ус­тановлена положительная корреляционная связь уровня лепти­на в сыворотке крови с содержанием различных цитокинов, включая a-ФНО. Кроме того, С. S. Mantzoros и соавт. (1997) выявили четкую положительную корреляционную связь между содержанием лептина в плазме крови, индексом массы тела, уровнями инсулина и a-ФНО у больных сахарным диабетом ти­па 2. По мнению авторов, a-ФНО играет определенную роль в регуляции секреции лептина у человека.

В соответствии с липостатической теорией следовало бы ожидать, что лептин является гормоном "антиожирения", и, следовательно, при ожирении имеется недостаточность секре­ции лептина. Однако лишь в одном случае при ожирении у че­ловека удалось доказать наличие врожденной недостаточности лептина у гомозигот. Обследовано 2 ребенка (двоюродные брат и сестра), у которых при значи­тельном ожирении (на долю жировой ткани приходилось более 50% массы тела) отмечалось низкое содержание лептина в сы­воротке крови. Секвенирование кДНК у этих детей показало отсутствие одного остатка гуанидина в гене лептина, что при­водило к сдвигу рамки считывания на отрезке мРНК, кодирую­щем карбоксильный участок аминокислотной последователь­ности гормона. Вследствие такого нарушения гена синтезиро­вался биологически неактивный лептин, что и было причиной развития необычной формы ожирения.

Теоретически - чем больше лептина, тем меньше потребление пищи. В норме существует так называемая точка липостаза (по аналогии с гомеостазом). Наличие подобного контроля объясняет ситуацию, когда больной, потеряв 40 кг за короткий период, вновь резко набирает массу тела. Когда лептин был открыт, то казалось, что проблема ожирения решена и назначение лептина позволит нормализовать вес большинства тучных больных, все похудеют. Но в целом на земле более 1 млрд людей страдают ожирением, при этом обнаружено лишь несколько детей с низким уровнем лептина. Абсолютный дефицит лептина - редчайшая патология, характеризующаяся тяжелым ожирением с раннего детства.У подавляющего большинства тучных людей уровень лептина повышен. На сегодняшний день эту ситуацию понять нетрудно. Мы знаем, что у больных сахарным диабетом 2 типа уровень инсулина повышен(инсулинорезистентность), но при этом чувствительность к инсулину снижена. Аналогичная ситуация создается и по отношению к лептину – выше уже было сформулировано понятие лептинорезистентности (резистентность к лептину нередко сочетается с инсулинорезистентностью).Существует несколько гипотез относительно появления резистентности к лептину. Одна из них - у людей с резистентностью к лептину последний плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Поскольку лептин циркулирует в связанном с транспортным белком виде, резистентность к нему связывают с аномалиями в структуре связывающего белка. Возможной причиной является аномалия гипоталамических рецепторов. Во время голодания и при активной физической нагрузке уровень лептина снижается.

Лептин, по-видимому, относится к "генами экономии" (thrifty genes). Если рассматривать его роль в эволюционном ас­пекте, то, вероятно, в то время, когда наши предки питались нерегулярно и постоянно наблюдались большие промежутки между приемами пищи, необходимой для восполнения энергии в организме (удачная охота на мамонта или другого дикого зве­ря, успешная рыбалка), роль лептина заключалась в эффектив­ном сохранении энергии в тот период, когда пища была недос­тупна и для выживания требовались большие запасы энергии. Рассматривая обмен веществ при сахарном диабете, J. Neel (1962) охарактеризовал это состояние, как обусловленное "ге­нами экономии".Он предложил концепцию, в соответствии с которой нужен "быстрый триггер инсулина", который регули­рует процесс, необходимый для сохранения энергии при дос­таточном количестве пищи. Такие запасы энергии в виде жи­ровых депо обеспечивают длительное выживание организма в неблагоприятных условиях, сочетающихся с голоданием. Такой вид инсулиновой секреции, по мнению J. Neel, должен приво­дить к инсулиновой резистентности, которая в дальнейшем способствует развитию диабета при условии постоянного нали­чия достаточного количества пищи.[2;2000, 1;2001]

Кахексин (ФНО-a)

a-ФНО ингибирует действие инсулина на адипоциты и миоциты, не ингибирует действие инсулина на гепатоциты. Ожирение повышает экспрессию гена a-ФНО и вызывает инсулинорезистентность.… Действуя на печень и, возможно, на гипоталамус, кахексин снижает аппетит и усиливает катаболизм.

I фаза голодания

Для глюконеогенеза быстро катаболизируют мышечные белки. ЖК, становятся основными источниками энергии для большинства органов. Начинается синтез КТ.

II фаза голодания

Мобилизация липидов продолжается, и концентрация ЖК в крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с постабсорбтивным периодом. Скорость синтеза КТ значительно возрастает, они используются, в основном, мышцами и немного мозгом. Концентрация КТ в крови может достигать 20—30 мг/дл (в норме 1-3 мг/дл).

III фаза голодания

Существенно увеличивается потребление мозгом КТ, а скорость окисления КТ в мышцах снижается.

При голодании более 3 недель скорость катаболизма белков стабилизируется до 20г/сутки, скорость глюконеогенеза снижается. При голодании более 4 недель развиваются атрофические процессы, при которых происходит значительная потеря белков. При потере 1/2-1/3 белков наступает смерть.

Клеточный (метаболический) уровень регуляции липидного обмена

Например, ключевой фермент синтеза ЖК, АцетилКоА-карбоксилазу аллостерически активирует цитрат, а ингибирует пальмитоилКоА. Высокие концентрации ЖК ингибируют аденилатциклазу, ТАГ-липазу, индуцируют… ХС, желчные кислоты (в печени) репрессируют ГМГ-КоА-редуктазу.

Схема интеграции липидного, углеводного и белкового обмена

 

НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА. ОЖИРЕНИЕ

Ожирением называют избыточное увеличение веса тела за счет жировой ткани. Ожирение широко распространено: в некоторых стран около 50% взрослого… Для определения наличия ожирения рассчитывают Индекс Массы Тела (ИМТ): ИМТ = вес (кг) / [рост (м)]2

Генетические факторы ожирения

Преобладание аэробного обмена производит больше АТФ, что также экономит углеводы и липиды. Экономия углеводов и липидов, способствует накоплению…

Психологические факторы в развитии ожирения

Длительный психоэмоциональный стресс приводит к повышению в крови глюкокортикоидов (гормоны адаптации), которые, стимулируя липогенез ТГ в жировой ткани (область шеи, туловища), способствуют развитию ожирению.

Физическая активность

В зависимости от интенсивности нагрузки и возраста суточная потребность в энергии колеблется у женщин от 2000 до 3000 ккал в день, а у мужчин — от… Недостаточная физическая активность способствует накоплению ТГ и ожирению.

Несбалансированное питание, переедание

Ожирение развивается в результате алиментарного дисбаланса — избыточной калорийности питания по сравнению с расходами энергии.

Количество потребляемой пищи определяется многими факторами, в том числе и химическими регуляторами чувства голода и насыщения. Эти чувства определяются концентрацией в крови глюкозы и гормонов, которые инициируют чувство голода (нейропептид Y) и насыщения (холецистокинин, нейротензин, бомбезин, лептин).

Роль лептина в регуляции массы жировой ткани

Абсолютная лептиновая недостаточность связана с генетическими дефектами лептина. К настоящему времени описаны 5 одиночных мутаций в гене лептина.… Относительная лептиновая недостаточность связана с генетическим дефектом… Лептиновая недостаточность ведет к развитию ожирению. Дефицит лептина в крови служит сигналом недостаточного запаса ТГ…

Последствия ожирения

Ожирение — важнейший фактор риска развития инфаркта миокарда, инсульта, СД, артериальной гипертензии и желчнокаменной болезни.

Абдоминальное ожирение более четко связано с заболеваемостью и смертностью, чем нижний тип ожирения или чем степень ожирения. Абдоминальное ожирение создает высокий риск развития дислипидемии, сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.

Принципы лечения и профилактики ожирения

Медикаментозные средства редко бывают эффективны. Иногда с успехом применяют хирургические вмешательства, однако эти методы чреваты поздними… У грудных детей ожирение желательно выявлять на ранней стадии и вовремя…  

Кахексия

Причины кахексии: ü голодание или длительное недоедание (алиментарная кахексия); ü поражения пищевода и болезни желудочно-кишечного тракта, протекающие с синдромами нарушенного переваривания и…

ПРИЛОЖЕНИЯ

А-a-липопротеидемия (Болезнь Танжи)

Причина болезни Танжи - высокая скорость катаболизма ЛПВП и апо A-I и A-II. У гетерозиготных больных скорость деградации их воз­растает в 2 раза, а… Это заболевание обнаружено у лиц, родив­шихся на острове Тэнжир, расположенном… Диагностические лабораторные показатели:

Абеталипопротеидемия

Причиной развития абеталипопротеидемии считается нарушение образования апо В клетками слизис­той оболочки кишечника и печени. Характерной… Диагностические лабораторные показатели: 1. Плазма крови прозрачная.

B-липопротеинемия

Диагностические лабораторные показатели: 1. Плазма крови прозрачна. 2. Уровень ХС увеличен.

Хиломикронемия

Диагностические лабораторные показатели: Сливкообразный слой над супернатантом. Уровень ТГ может превышать 1000 мг/дл (11,3 ммоль/л). … Хиломикронемия является признаком двух редких форм гиперлепидемий, наследуемых… Хиломикроны провоцируют тромбоз и ишемические микронекрозы, которые особенно характерны для поджелудочной железы.…

Гипобеталипопротеидемия

Диагностические лабораторные показатели: 1. Плазма крови прозрачная. 2. Содержание ХС ЛПНП не превышает нижнюю границу нормы.

Ожирение.

Ожирение - накопление жира в организме, приводящее к увеличению избыточной массы тела на 20% и более от средних нормальных величин ("идеальная" масса тела). Это патологический избыток триглицеридов в организме.

 

Критерии ожирения.

По таким критериям получается, что ожирение распространено эпидемически широко. В среднем, в экономически разви­тых странах, по статистике ВОЗ,… Тучность как болезнь не сводится к при­чинению косметического,… Ожирение — признанный фактор риска для атеросклероза и его осложнений, гипертензии, варикозной болезни и…

Вторичное ожирение.

Вторичное ожирение ранее делилось на церебральные и гормональные формы. Однако, церебральные фор­мы также нейроэндокринны по своей приро­де, поэтому… С учётом этого, кажется более оправдан­ным делить вторичное ожирение на… К центральным формам относится вто­ричное ожирение при: