Синтез жиров.

Основные этапы синтеза жиров включают образование глицерол-3-фосфата и жирных кислот, а затем сложноэфирных свя­зей между спиртовыми группами глицерола и карбоксильными груп­пами жирных кислот:

 

Исходное соединение глицерол-3-фосфат образуется двумя пу­тями. В ходе гликолиза он возникает при восстановлении дегидроксиацетонфосфата под действием глицеролфосфатдегидрогеназы:

дегидроксиацетонфосфат - NADH+Н* Глицерол-3-фосфат + NAD .

Кроме того, глицеролфосфат может образовываться в ходе тем­новой фазы фотосинтеза.

Биосинтез жирных кислот идет другим путем, чем их окисление.

Основные отличия этих двух процессов следующие;

I. Роль непосредственных предшественников двухуглеродных единиц жирных кислот играют трехуглеродные остатки малоновой кислоты в виде тиоэфира малонил- Со А:

В процессе биосинтеза возрастает цепь жирных кислот путем последовательного присоединении двухуглеродных фрагментов, образующихся из малонил- Со А. Причем первый из них присоеди­няется к ацетил-СоА.

2. Промежуточные продукты представляют собой тиоэфиры не СоА, а низкомолекулярного ацилпереносящего белка (ACP-SH), у которого есть реакционноспособные -SH-группы.

3. Биосинтез жирных кислот протекает в цитоплазме. Малонил- Со А, служащий предшественником большей части двухуглеродных фрагментов в ходе биосинтеза жирных кислот, об­разуется из ацетил- Со А в цитоплазме. Как уже указывалось выше, ацетил- Со А образуется в митохондриях в результате окисления пировиноградной кислоты и жирных кислот, образуется он также и при расщеплении углеродных скелетов аминокислот. Так как мемб­рана митохондрий непроницаема для ацетил- Со А. переход его в цитоплазму осуществляется через ряд промежуточных реакций. Предварительно ацетил Со- А взаимодействуете щавелево-уксусной кислотой, образуя лимонную кислоту:

 

 

Лимонная кислота уже способна пройти сквозь мембрану мито­хондрии и перейти из матрикса в цитоплазму. В мембране митохон­дрии в этом переходе участвует транспортный фермент, образую­щий трикарбоксилаттранспортирующую систему. При переходе лимонная кислота образует комплекс с транспортным белком-фер­ментом и в таком виде проходит через мембрану. В цитоплазме лимонная кислота реагирует с АТР и Со А, распадаясь на ацетил- Со А и щавелево-уксусную кислоту:

Ацетил- Со А в цитоплазме подвергается карбоксилированию, в результате чего образуется малонил- Со А. Эту реакцию Катализирует ацетил- Со А-карбоксилаза, которая содержит в качестве простетической группы биотин. На эту реакцию расходуется I молекула АТР;

 

Синтез пальмитиновой кислоты С_16:0 осуществляется под дей­ствием семи ферментов, объединенных в мультиферментный ком­плекс — синтетазу жирных кислот (пальмитилсинтетаза). Централь­ное место в ней занимает ацил-переносящий белок (АСР), с которым ковалентно связываются промежуточные продукты биосинтеза жир­ных кислот. ЛСР сравнительно низкомолекулярный термоста­бильный белок, в простетической группе которого содержится пантотеновая кислота. Функция ЛСР в биосинтезе жирных кислот аналогична функции кофермента А в окислении жирных кислот. В процессе построения цепи жирных кислот промежуточные про­дукты образуют эфирные связи с ацил-переносящим белком:

Процесс присоединения каждого двухуглеродного фрагмента протекает в четыре этапа На первом этапе удлинения углеродной цепи жирной кислоты ацетильная и малонильная группы, ковалентно связанные с SH-группами ферментного комплекса - синтетазы, подвергаются конденсации с образованием ацетоальдегидной группы. Этот процесс катализируется З-кетоацил-АСР-синтетазой и со­провождается выделением СО₂.

 

 

На втором этапе ацетоацетил-АСР подвергается восстановлению но карбонильной группе пол действием З-кетоацил-АСР-редуктазы. в качестве донора электронов используется NADPH + Н*. При этом образуется 3-гидроксибутирил-АСР:

 

В ходе третьего этапа цикла синтеза жирной кислоты происходит дегидратация 3-гидроксибутирил-ЛСР под действием 3-гидрокси-ацид-АСР-дегидратазы. При этом образуется ненасыщенное соеди­нение:

На четвертом лапе, свершающем один цикл реакций синтеза жирных кислот, происходит насыщение водородом двойной святи с образованием бутирил-АСР, т. е. масляной кислоты, ковалентно связанной с АСР. Эта реакция катализируется еноил-АСР-редуктазой, в качестве донора этой реакции выступает NADPH + Н':

Далее начинается новый цикл реакций, приводящих к удлине­нию цепи еще на одно двухуглеродное звено, и т. д. После семи таких циклов образуется конечный продукт - пальмитоил-АСР и процесс наращивания цепи заканчивается на 16-м углеродном атоме.

Затем пол действием гидролитическою фермента молекула паль­митиновой кислоты отщепляется от молекулы АСР.

Более высокомолекулярные жирные кислоты образуются из паль­митиновой пол действием ферментных систем, катализирующих удлинение цепей жирных кислот путем присоединения двухуглеродных (ацетильных) групп. Как и 8 ходе синтеза пальмитиновой кислоты, сначала присоединяется мапонил-С₃ (в виде малонил –Со А), и сразу же происходит его декарбоксилирование:

Этот процесс протекает в эндоплазматическом ретикулуме и митохондриях.

Мононенасыщенные жирные кислоты образуются из насыщен­ных в результате реакции окисления, катализируемой ацил –Со А-оксигеназой.

Первая двойная связь в жирных кислотах: С_18:1 - олеиновой. С_18:2 — линолевой и С_18:3 - линоленовой находится в положении 9-10 от карбоксильной группы. Жирные кислоты с большим, чем 3 числом двойных связей в растениях не синтезируются.

Жирные кислоты с двумя и тремя двойными связями в организ­мах животных и человека образоваться не могут, синтезируются они только в растениях. Поэтому их иногда называют незаменимыми жирными кислотами.

Образовавшиеся Со А-эфиры жирных кислот и глицерол-3-фосфат — исходные соединения для биосинтеза жиров. На первом этапе синтеза происходит ацилирование двух гидроксильных групп глицеролфосфатаиилтрансферазы:

Образовавшийся диацилглицерол-З-фосфат далее гидролизуется под действием фосфатидатфосфатазы:

Диацилглицерол, взаимодействуя с третьей молекулой ацил-СоА, под действием ацилтрансферазы превращается в жир:

Формирование каждой эфирной связи требует значительно­го количества свободной энергии. Для образования эфирной связи жирная кислота сначала должна активироваться путем образования Со А- эфира. Для этой реакции необходима энергия двух высокоэнергетических фосфатных связей.

2.Распад жиров.Жиры под действием фермента липазы с участием воды расщепляются на глицерин и жирные кислоты:

 

СН₂ОСОR₁ СН₂ОН

СНОСОR₂ + 3 Н₂О СНОН + R₁СООН + R₂СООН + R₃СООН

СН₂ОСОR₃ СН₂ОН

 

Образовавшийся глицерин может подвергаться затем различным превращениям. Под действием фермента глицеролкиназы глицерин с участием АТФ фосфорилируется и превращается в глицерол-3-фосфат. Затем фосфорилированный глицерин под действием глицерол-3-фосфатдегидрогеназы, активной группой которой является НАД, окисляется, и образуется фосфодиоксиацетон. Фосфодиоксиацетон изомеризуется и превращается в 3-фосфоглицериновый альдегид. Далее фосфодиоксиацетон и 3-фосфоглицериновый альдегид могут подвергаться двум типам превращений. С одной стороны, под действием альдолазы из 3-фосфоглицеринового альдегида и фосфодиоксиацетона синтезируется фруктозо-1,6-дифосфат, который может превращаться в самые разные углеводы, служащие для построения клеток и тканей организмов. 3-фосфоглицериновый альдегид может претерпевать и окислительные превращения в цикле Кребса.

Последовательность реакций и ферменты, участвующие в окислении жирных кислот, могут быть представлены в следующем виде. На первом этапе жирная кислота в результате реакции с коферментом А и АТФ активизируется, и образуются ацилкофермент А, имеющий макроэргическую связь, адениловая кислота и неорганический пирофосфат:

 

ацил-С0А-синтетаза

О О

R–CH₂CH₂C + HS–С₀A + АТФ RCH₂CH₂C~S–С₀A +АМФ + Н₄Р₂О₇

ОН

жирная кислота

ацилкофермент А

 

Активированная жирная кислота – ацилкофермент А – обладает большей реакционной способностью, чем свободная жирная кислота.

На втором этапе активированная жирная кислота окисляется, причем атомы водорода отщепляются от второго и третьего углеродных атомов. Это окисление катализируется ферментом ацил-С₀А-дегидрогеназой, активной группой которого является ФАД:

 

дегидрогеназа

О О

RCH₂CH₂C~S–С₀A + ФАД RCH=CНС~S–С₀A + ФАД*Н₂

 

Насыщенная жирная кислота, соединенная с коферментом А, присоединяя под действием еноил-С₀А-гидротазы воду, превращается в соответствующее оксипроизводное:

 

еноилгидротаза

О О

RCH=CНС~S–С₀A + Н₂О RCHОНСH₂C~S–С₀A

 

Затем оксипроизводное кофермента А окисляется. Это окисление катализируется ферментом 3-оксиацил-С₀А-дегидрогеназой, активной группой которого является НАД. Водородные атомы отщепляются от третьего углеродного атома, и в результате реакции образуется кетопроизводное кофермента А:

 

дегидрогеназа

О О

RCНОНСH₂C~S–С₀A + НАД RCОСH₂C~S–С₀A + НАД*Н₂

 

На последнем этапе кетопроизводное кофермента А под действием фермента ацил-С₀А-тиолазы реагирует с коферментом А, в результате чего образуется ацетилкофермент А, а исходная кислота становится короче на два углеродных атома:

 

тиолаза

О О О

RСОCH₂C~S–С₀A + НS–С₀A RC~S–С₀A + CH₃C~S–С₀A

 

После этого жирная кислота может вновь подвергаться таким же превращениям и отщеплять новые молекулы ацетилкофермента А. В конечном итоге вся углеродная цепочка жирной кислоты будет расщеплена на двууглеродные фрагменты ацетилкофермента А.

3.α и β-окисление жирных кислот.Приведенный путь распада называется b-окислением жирных кислот. Однако, кроме этого основного пути, многие высокомолекулярные жирные кислоты способны подвергаться a-окислению, когда от карбоксильной группы кислоты отщепляется СО₂.

По современным представлениям a-окисление жирных кислот протекает в результате двух этапов.

На первом этапе под действием фермента пероксидазы жирных кислот происходит отщепление молекулы СО₂, в результате чего кислота превращается в альдегид, имеющий на один атом углерода меньше:

пероксидаза

О

RCH₂CH₂CООН + Н₂О₂ + 1/2 О₂ RCH₂C + СО₂ + 2 Н₂О

Н

На втором этапе под влиянием дегидрогеназы альдегидов жирных кислот образовавшийся альдегид окисляется до кислоты. Активной группой этой дегидрогеназы является НАД, и реакция идет по схеме:

дегидрогеназа

О

RCH₂C + НАД + Н₂О RCH₂CООН + НАД*Н₂

Н

Общая схема превращений жиров в упрощенном виде выглядит следующим образом:

глицерин триозофосфаты углеводы

b-окисление

Жиры

жирные кислоты ацетилкофермент А

a-окисление

цикл Кребса

СО₂

СО₂ + Н₂О

 

При биосинтезе из углеводов ацетилкофермент А включается в глиоксилатный цикл.