Синтез жиров.

Основные этапы синтеза жиров включают образование глицерол-3-фосфата и жирных кислот, а затем сложноэфирных связей между спиртовыми группами глицерола и карбоксильными группами жирных кислот:

Исходное соединение глицерол-3-фосфат образуется двумя путями. В ходе гликолиза он возникает при восстановлении дегидроксиацетонфосфата под действием глицеролфосфатдегидрогеназы:

дегидроксиацетонфосфат - NADH+Н* Глицерол-3-фосфат + NAD .

Кроме того, глицеролфосфат может образовываться в ходе темновой фазы фотосинтеза.

Биосинтез жирных кислот идет другим путем, чем их окисление.

Основные отличия этих двух процессов следующие;

I. Роль непосредственных предшественников двухуглеродных единиц жирных кислот играют трехуглеродные остатки малоновой кислоты в виде тиоэфира малонил- Со А:

В процессе биосинтеза возрастает цепь жирных кислот путем последовательного присоединении двухуглеродных фрагментов, образующихся из малонил- Со А. Причем первый из них присоединяется к ацетил-СоА.

2. Промежуточные продукты представляют собой тиоэфиры не СоА, а низкомолекулярного ацилпереносящего белка (ACP-SH), у которого есть реакционноспособные -SH-группы.

3. Биосинтез жирных кислот протекает в цитоплазме. Малонил- Со А, служащий предшественником большей части двухуглеродных фрагментов в ходе биосинтеза жирных кислот, образуется из ацетил- Со А в цитоплазме. Как уже указывалось выше, ацетил- Со А образуется в митохондриях в результате окисления пировиноградной кислоты и жирных кислот, образуется он также и при расщеплении углеродных скелетов аминокислот. Так как мембрана митохондрий непроницаема для ацетил- Со А. переход его в цитоплазму осуществляется через ряд промежуточных реакций. Предварительно ацетил Со- А взаимодействуете щавелево-уксусной кислотой, образуя лимонную кислоту:

Лимонная кислота уже способна пройти сквозь мембрану митохондрии и перейти из матрикса в цитоплазму. В мембране митохондрии в этом переходе участвует транспортный фермент, образующий трикарбоксилаттранспортирующую систему. При переходе лимонная кислота образует комплекс с транспортным белком-ферментом и в таком виде проходит через мембрану. В цитоплазме лимонная кислота реагирует с АТР и Со А, распадаясь на ацетил- Со А и щавелево-уксусную кислоту:

Ацетил- Со А в цитоплазме подвергается карбоксилированию, в результате чего образуется малонил- Со А. Эту реакцию Катализирует ацетил- Со А-карбоксилаза, которая содержит в качестве простетической группы биотин. На эту реакцию расходуется I молекула АТР;

Синтез пальмитиновой кислоты С_16:0 осуществляется под действием семи ферментов, объединенных в мультиферментный комплекс — синтетазу жирных кислот (пальмитилсинтетаза). Центральное место в ней занимает ацил-переносящий белок (АСР), с которым ковалентно связываются промежуточные продукты биосинтеза жирных кислот. ЛСР сравнительно низкомолекулярный термостабильный белок, в простетической группе которого содержится пантотеновая кислота. Функция ЛСР в биосинтезе жирных кислот аналогична функции кофермента А в окислении жирных кислот. В процессе построения цепи жирных кислот промежуточные продукты образуют эфирные связи с ацил-переносящим белком:

Процесс присоединения каждого двухуглеродного фрагмента протекает в четыре этапа На первом этапе удлинения углеродной цепи жирной кислоты ацетильная и малонильная группы, ковалентно связанные с SH-группами ферментного комплекса - синтетазы, подвергаются конденсации с образованием ацетоальдегидной группы. Этот процесс катализируется З-кетоацил-АСР-синтетазой и сопровождается выделением СО₂.

На втором этапе ацетоацетил-АСР подвергается восстановлению но карбонильной группе пол действием З-кетоацил-АСР-редуктазы. в качестве донора электронов используется NADPH + Н*. При этом образуется 3-гидроксибутирил-АСР:

В ходе третьего этапа цикла синтеза жирной кислоты происходит дегидратация 3-гидроксибутирил-ЛСР под действием 3-гидрокси-ацид-АСР-дегидратазы. При этом образуется ненасыщенное соединение:

На четвертом лапе, свершающем один цикл реакций синтеза жирных кислот, происходит насыщение водородом двойной святи с образованием бутирил-АСР, т. е. масляной кислоты, ковалентно связанной с АСР. Эта реакция катализируется еноил-АСР-редуктазой, в качестве донора этой реакции выступает NADPH + Н':

Далее начинается новый цикл реакций, приводящих к удлинению цепи еще на одно двухуглеродное звено, и т. д. После семи таких циклов образуется конечный продукт - пальмитоил-АСР и процесс наращивания цепи заканчивается на 16-м углеродном атоме.

Затем пол действием гидролитическою фермента молекула пальмитиновой кислоты отщепляется от молекулы АСР.

Более высокомолекулярные жирные кислоты образуются из пальмитиновой пол действием ферментных систем, катализирующих удлинение цепей жирных кислот путем присоединения двухуглеродных (ацетильных) групп. Как и 8 ходе синтеза пальмитиновой кислоты, сначала присоединяется мапонил-С₃(в виде малонил –Со А), и сразу же происходит его декарбоксилирование:

Этот процесс протекает в эндоплазматическом ретикулуме и митохондриях.

Мононенасыщенные жирные кислоты образуются из насыщенных в результате реакции окисления, катализируемой ацил –Со А-оксигеназой.

Первая двойная связь в жирных кислотах: С_18:1- олеиновой. С_18:2 — линолевой и С_18:3- линоленовой находится в положении 9-10 от карбоксильной группы. Жирные кислоты с большим, чем 3 числом двойных связей в растениях не синтезируются.

Жирные кислоты с двумя и тремя двойными связями в организмах животных и человека образоваться не могут, синтезируются они только в растениях. Поэтому их иногда называют незаменимыми жирными кислотами.

Образовавшиеся Со А-эфиры жирных кислот и глицерол-3-фосфат — исходные соединения для биосинтеза жиров. На первом этапе синтеза происходит ацилирование двух гидроксильных групп глицеролфосфатаиилтрансферазы:

Образовавшийся диацилглицерол-З-фосфат далее гидролизуется под действием фосфатидатфосфатазы:

Диацилглицерол, взаимодействуя с третьей молекулой ацил-СоА, под действием ацилтрансферазы превращается в жир:

Формирование каждой эфирной связи требует значительного количества свободной энергии. Для образования эфирной связи жирная кислота сначала должна активироваться путем образования Со А- эфира. Для этой реакции необходима энергия двух высокоэнергетических фосфатных связей.

2.Распад жиров.Жиры под действием фермента липазы с участием воды расщепляются на глицерин и жирные кислоты:

СН₂ОСОR₁ СН₂ОН

СНОСОR₂ + 3 Н₂О СНОН + R₁СООН + R₂СООН + R₃СООН

СН₂ОСОR₃ СН₂ОН

Образовавшийся глицерин может подвергаться затем различным превращениям. Под действием фермента глицеролкиназы глицерин с участием АТФ фосфорилируется и превращается в глицерол-3-фосфат. Затем фосфорилированный глицерин под действием глицерол-3-фосфатдегидрогеназы, активной группой которой является НАД, окисляется, и образуется фосфодиоксиацетон. Фосфодиоксиацетон изомеризуется и превращается в 3-фосфоглицериновый альдегид. Далее фосфодиоксиацетон и 3-фосфоглицериновый альдегид могут подвергаться двум типам превращений. С одной стороны, под действием альдолазы из 3-фосфоглицеринового альдегида и фосфодиоксиацетона синтезируется фруктозо-1,6-дифосфат, который может превращаться в самые разные углеводы, служащие для построения клеток и тканей организмов. 3-фосфоглицериновый альдегид может претерпевать и окислительные превращения в цикле Кребса.

Последовательность реакций и ферменты, участвующие в окислении жирных кислот, могут быть представлены в следующем виде. На первом этапе жирная кислота в результате реакции с коферментом А и АТФ активизируется, и образуются ацилкофермент А, имеющий макроэргическую связь, адениловая кислота и неорганический пирофосфат:

ацил-С₀А-синтетаза

О О

R–CH₂CH₂C + HS–С₀A + АТФ RCH₂CH₂C~S–С₀A +АМФ + Н₄Р₂О₇

ОН

жирная кислота

ацилкофермент А

Активированная жирная кислота – ацилкофермент А – обладает большей реакционной способностью, чем свободная жирная кислота.

На втором этапе активированная жирная кислота окисляется, причем атомы водорода отщепляются от второго и третьего углеродных атомов. Это окисление катализируется ферментом ацил-С₀А-дегидрогеназой, активной группой которого является ФАД:

дегидрогеназа

О О

RCH₂CH₂C~S–С₀A + ФАД RCH=CНС~S–С₀A + ФАД*Н₂

Насыщенная жирная кислота, соединенная с коферментом А, присоединяя под действием еноил-С₀А-гидротазы воду, превращается в соответствующее оксипроизводное:

еноилгидротаза

О О

RCH=CНС~S–С₀A + Н₂О RCHОНСH₂C~S–С₀A

Затем оксипроизводное кофермента А окисляется. Это окисление катализируется ферментом 3-оксиацил-С₀А-дегидрогеназой, активной группой которого является НАД. Водородные атомы отщепляются от третьего углеродного атома, и в результате реакции образуется кетопроизводное кофермента А:

дегидрогеназа

О О

RCНОНСH₂C~S–С₀A + НАД RCОСH₂C~S–С₀A + НАД*Н₂

На последнем этапе кетопроизводное кофермента А под действием фермента ацил-С₀А-тиолазы реагирует с коферментом А, в результате чего образуется ацетилкофермент А, а исходная кислота становится короче на два углеродных атома:

тиолаза

О О О

RСОCH₂C~S–С₀A + НS–С₀A RC~S–С₀A + CH₃C~S–С₀A

После этого жирная кислота может вновь подвергаться таким же превращениям и отщеплять новые молекулы ацетилкофермента А. В конечном итоге вся углеродная цепочка жирной кислоты будет расщеплена на двууглеродные фрагменты ацетилкофермента А.

3.α и β-окисление жирных кислот.Приведенный путь распада называется b-окислением жирных кислот. Однако, кроме этого основного пути, многие высокомолекулярные жирные кислоты способны подвергаться a-окислению, когда от карбоксильной группы кислоты отщепляется СО₂.

По современным представлениям a-окисление жирных кислот протекает в результате двух этапов.

На первом этапе под действием фермента пероксидазы жирных кислот происходит отщепление молекулы СО₂, в результате чего кислота превращается в альдегид, имеющий на один атом углерода меньше:

пероксидаза

RCH₂CH₂CООН + Н₂О₂ + 1/2 О₂ RCH₂C + СО₂ + 2 Н₂О

На втором этапе под влиянием дегидрогеназы альдегидов жирных кислот образовавшийся альдегид окисляется до кислоты. Активной группой этой дегидрогеназы является НАД, и реакция идет по схеме:

дегидрогеназа

RCH₂C + НАД + Н₂О RCH₂CООН + НАД*Н₂