V. Другие радиопротекторы
Ацетилхолин и его производные
Ацетилхолин - сложный эфир холина и уксусной кислоты. Для медицинской практики он выпускается в виде хлорида:
+ _
СН3—СО—О—(CH2)2—N(CH3)3—Cl
Ацетилхолин - биологически активное вещество. Большей эффективностью обладают производные ацетилхолина. М-холиномиметик фурамон почти в два раза более активен по сравнению с ацетилхолином:
Еще большее радиозащитное действие наблюдается у синтетического аналога ацетилхолина - карбохолина, значительно медленнее разрушаемого в организме холинэстеразами
[Н2N—СО—О—(CH2)2—N(CH3)3]+Cl¯
и у метахолина (бромида или хлорида ацетил-р-метилхолина)
[СН3—СО—O—СН—СН2—N(СН3)3]+Сl¯
СН3
Производные аминопропиобензофенонов, нитрит натрия.
Условно эта группа препаратов рассматривается как вещества - метгемоглобинообразователи. Механизм действия связан с их способностью тормозить доставку кислорода тканям. Вещества, редуцирующие метгемоглобин до гемоглобина и восстанавливающие транспорт кислорода, снимают радиозащитный эффект этих препаратов. К этой группе относится b-аминопропиофенон (ПАПФ):
Сходными радиопрофилактическими свойствами обладают производные бензохинонов.
К рассматриваемой группе радиопротекторов можно отнести нитрит натрия (NаNО2), который, как правило, также вызывает в организме метгемоглобинемию.
Цианистые соединения
Цианид натрия (NаСN) в качестве радиопротектора был открыт еще в 1949 г. Он эффективен при коротком времени облучения (т. е. при больших мощностях доз).
Среди нитрилов радиозащитными свойствами обладают соединения, способные медленно высвобождать в организме группу СN-. К ним относятся производные малононитрила, с общей формулой:
СN
С2Н5О (СН2)n-СН2-СН
СN
К радиопротекторам - цианофорам - относится также амигдалин, являющийся природным гликозидом.
Эти вещества хоть и обладают радиопротекторным действием, но малоприменимы из-за своей токсичности.
Порфирины и их металлокомплексы.
Среди порфиринов имеются вещества, обладающие заметным противолучевым действием. Их радиозащитное действие обуславливается не столько самим порфириновым ядром, сколько характером и положением заместителей. Введение диметиламинометильной группы в мезоположение этиопорфирина более чем в 2 раза увеличивает защитную эффективность препарата.
R=Н-этиопорфирин, R=(СН3)2-N-СН2-мезо-N,N' - диметиламинометилэтиопорфирин.
Порфирины относятся к препаратам пролонгированного действия. Введение препарата снижает митотическую активность эпителия кишечника и синтез белка в селезенке, способствует сохранению определенного резерва костномозговых клеток. Однако радиозащитный эффект порфиринов проявляется не только в снижении повреждающего действия на гемопоэтическую ткань. Особенностью их является способность участвовать как в первичных радиационно-химических превращениях, так и в пострадиационном восстановлении благодаря длительному присутствию в организме.
Вещества природного происхождения
К настоящему времени изучено огромное количество веществ, природного происхождения в качестве возможных противолучевых средств.
Выраженным радиопрофилактическим действием, как при кратковременном, так и при пролонгированном облучении обладает мелиттин (полипептид из пчелиного яда, состоящий из 26 аминокислотных остатков). В качестве противолучевых средств и препаратов, применяемых в комбинациях с эффективными радиопротекторами, часто используют следующие продукты метаболизма: нуклеиновые кислоты и их производные, витамины и коферменты, углеводы, липиды, флавоноиды, аминокислоты, промежуточные продукты обмена.
Адаптогеныв отличие от радиопротекторов обладают неспецифическим действием, повышая общую сопротивляемость организма к различным неблагоприятным факторам (физической, химической и биологической природы). В отличие от радиопротекторов, адаптогены проявляют радиозащитную способность, если вводятся многократно за много дней (или недель) до облучения. Они эффективны при остром, пролонгированном и фракционированном облучениях. Отмечается также отсутствие побочных эффектов при использовании радиозащитных доз адаптогенов. Наиболее эффективными препаратами этой группы считаются экстракты женьшеня, элеутерококка, лимонника (китайского).
В профилактике и лечении лучевой болезни важную роль играют антиоксиданты - вещества, ингибирующие перекисное окисление липидов. Благодаря этому снижается концентрация токсичных продуктов и стабилизируется структура клеточных мембран. К естественным антиоксидантам относятся а-токоферол и убихинон. Молекулы токоферола встраиваются в липидные слои мембран и прямо гасят свободные радикалы, защищают мембраны от фосфолипаз. Убихинон является составной частью системы дыхательного фосфорилирования и тесно связан с липидами, необходимыми для гашения супероксиданиона. К числу антиоксидантов прямого действия относятся растительные полифенольные соединения-препараты элеутерококка, аралии, и др.
Антиоксиданты непрямого действия тормозят перекисное окисление посредством включения биоантиокислительной системы клеток. К этой группе относятся селеносодержащие вещества. Селен входит в активный центр глутатионпероксидазы, разрушающей радиотоксические перекиси липидов. Селен способствует синтезу цитохрома С, ферментов и убихинона. Он увеличивает синтез нуклеиновых кислот ферментных и структурных белков, гликогена, АТФ, тормозит катаболические процессы, является синергистом а-токоферола. В качестве антиоксидантов в клинике используются а-токоферол (0,3г\сут), глутаминовая кислота (2-3г\сут), метионин (2-3г\сут), витамин U(1,5г\сут).
Фармакокинетика и фармакодинамика радиопротекторов
Радиопротекторы быстро всасываются и легко проникают в клетку. Серосодержащие радиопротекторы накапливаются главным образом в кроветворных органах. Скорость всасывания и выведения определяют оптимальные условия применения препаратов. Радиозащитная эффективность может быть связана не только или не столько с веществами, сколько с продуктами их превращения. Кроме того, существует опосредованное действие радиопротекторов на организм в результате их вмешательства в функционирование различных биохимических и физиологических систем.
После введения радиопротекторов облучение происходит на фоне измененных функционального состояния организма и обмена веществ. Многие радиопротекторы проявляют свое действие только в условиях нормального или повышенного содержания кислорода во вдыхаемом воздухе и напряжения его в тканях (т.е. являются антиоксидантами). Большинство радиопротекторов способно проникать через тканевые и клеточные мембраны, не подвергаясь метаболизму, и накапливаясь в тканях. Радиопротекторы стимулируют восстановительные реакции организма. После их применения уменьшается до 2-2,5 раза период полувосстановления организма.
Для получения максимального защитного эффекта большинство радиопротекторов, как правило, вводятся в сравнительно больших дозах, оптимальные защитные дозы обычно близки к токсическим. В связи с этим введение противолучевых средств сопровождается многочисленными реакциями различных систем организма, которые могут мешать реализации радиозащитной способности препаратов.
Все эти соединения крайне реакционноспособны. Большинство серосодержащих радиопротекторов - антиокислители, восстановители и комплексообразователи, они быстро реагируют с белками, в частности с белковой компонентой ферментов. Химические и физико-химические свойства триптаминов определяются аминогруппой в боковой цепи и наличием индольного кольца; дополнительный реакционный центр появляется у серотонина за счет гидроксильного радикала в 5-м положении бензольного кольца. Триптамин и его производные довольно легко окисляются. Защитные дозы серосодержащих радиопротекторов (МЭА, цистамина) не вызывают существенных нарушений в сердечнососудистой системе, потреблении кислорода, функционировании желудочно-кишечного тракта, почек.
Радиопрофилактический эффект зависит от дозы радиопротектора. При этом имеет значение, в виде какой соли вводится препарат. Токсичность солей протекторов неодинакова.
В определенных границах (не одинаковых для различных соединений) наблюдается прямая зависимость между противолучевой активностью препаратов иих дозой. Однако, как правило, наблюдается так называемый предел химической защиты, или эффект насыщения. Для одних протекторов эта величина близка к минимально токсичной дозе (например, для многих серосодержащих), для других препаратов эффект насыщения наступает задолго до достижения токсических концентраций. В отдельных случаях с возрастанием дозы может происходить лишь увеличение продолжительности действия препарата без изменения эффективности.
Механизм защитного действия радиопротекторов:
§ фармакологическое” снижение содержания кислорода в клетке, что ослабляет выраженность “кислородного эффекта” и проявлений оксидативного стресса;
§ прямое участие молекул радиопротектора в “конкуренции” с продуктами свободно-радикальных реакций за “мишени” (инактивация свободных радикалов, восстановление возбужденных и ионизированных биомолекул, стимуляция антиоксидантной системы организма и т.д.);
§ торможение под влиянием радиопротектора митотической активности стволовых клеток костного мозга;
§ сочетание всех вышеперечисленных механизмов.
Зависимость противолучевого эффекта радиопротекторов от величины дозы и вида излучения, вида ткани организма
Некоторые радиопротекторы действуют на многие ткани, другие защищают преимущественно ту или иную ткань. Примером могут служить АЭТ и мексамин. АЭТ защищает и костный мозг, и кишечник, мексамин - только костный мозг. В связи с тем, что при острой лучевой болезни сильно страдают кроветворные органы и функции тонкого кишечника, наиболее перспективными следует считать радиопротекторы, защищающие главным образом костный мозг и кишечник, т.е. миело- и энтеропротекторы. Сама способность препаратов к защите от излучения различна в зависимости от величины дозы радиации и вида ионизирующего излучения.
От протонов высокой энергии эффективными являются серосодержащие соединения ( МЭА, цистамин) и индолилалкиламины.
Одноиз наиболее биологически эффективных видов ионизирующего излучения - нейтронное; клетка хуже восстанавливается после нейтронного повреждения, оно меньше модифицируется кислородом, чем действие других видов радиации. Коэффициент кислородного усиления при общем облучении нейтронами почти в 2 раза меньше, чем при облучении другими видами ионизирующего излучения. Этим объясняется слабая защита от нейтронного излучения «гипоксическими» радиопротекторами, приводящими к различным видам гипоксии.
Радиозащитное действие серосодержащих радиопротекторов не зависит от содержания кислорода в тканях. Цистамин, цистафос, АЭТ, гаммафос обладают выраженным защитным действием в условиях облучения быстрыми нейтронами деления. Наиболее эффективны фосфоропроизводные аминотиолов — цистафос и гаммафос.
Серосодержащие радиопротекторы и индолилалкиламины хорошо защищают от гамма-, рентгеновского излучения и протонов высоких энергий, менее эффективны тиольные препараты при нейтронном облучении, а индолилалкиламины в последнем случае защищают еще хуже.
Отсутствие в настоящее время препаратов, приближающихся по своим качествам к «идеальному радиопротектору», послужило основанием поиска рецептур, составленных из нескольких препаратов с различным спектром действия.
Фармакологические радиозащитные рецептуры
По аналогии с фармакологической практикой, когда для усиления действия лекарственных веществ подбираются комбинации различных препаратов, в радиационной медицине ведутся попытки усилить действие одних протекторов путем сочетанного использования их с другими защитными (или незащитными) - биологически активными - соединениями. Известно большое число рецептур, которые оказывают более выраженный защитный эффект,чем отдельные препараты. Для улучшения переносимости радиопротекторов и повышения их защитной мощности разрабатываются радиозащитные рецептуры.
Наиболее совершенные рецептуры, составленные из нескольких радиопротекторов с различнымимеханизмами защитного действия и включающие препараты, смягчающие побочные эффекты. Существуют двухкомпонентные системы, состоящие из серосодержащего радиопротектора и индолилалкиламина. Усиление защитного эффекта наблюдается также при совместном применении цистеина с гистамином и нитритом натрия, триптамина с ацетилхолином или адреналином и др., смесей метгемоглобинообразователей и ингибиторов цитохромоксидазы или, например, совместное применение нескольких серосодержащих радиопротекторов: АЭТ, цистамина, глутатиона. Таким образом, применение комплекса препаратов позволяет снизить дозы радиопротекторов, что приводит к уменьшению побочного их действия и в конечном итоге к снижению токсичности.
Иногда для повышения эффективности протекторов используются фармакологически активные вещества, сами не обладающие радиозащитной способностью, но изменяющие реактивность организма по отношению к радиопротекторам, например алкалоиды. В последние годы появились данные о перспективности использования катехоламинов (адреналина и норадреналина) и симпатомиметиков (мезатона, фенатола, тирамина, о-метилтирамина) в качестве радиопротекторов, на фоне блокаторов адренорецепторов.
Нередко синергическим действием обладают препараты одного типа, например, многокомпонентные системы из одних серосодержащих радиопротекторов.
Краткая характеристика и порядок применения радиопротекторов экстренного действия, имеющих наибольшее практическое значение
Для профилактики острой лучевой болезни в настоящее время используются препараты кратковременного действия:
ИНДРАЛИН представляет собой гетероциклическое соединение (производное индолилалкиламина) и относится к радиопротекторам экстренного действия. Рекомендуемая доза для человека - 0,45г на прием. Три таблетки радиопротектора (по 0,15г), содержащие указанную дозу, тщательно разжевывают и запивают водой. Оптимальный срок приема - за 15 мин до предполагаемого облучения. Препарат обеспечивает защиту в течение 1 ч. Допускается повторный прием с интервалом в 1 ч.
По своим фармакологическим свойствам индралин является в основном агонистом альфа-адренореактивных структур организма. В отличие от большинства других радиозащитных средств (цистамин, меркамин, гаммафос и др.) его протекторное действие сохраняется при воздействии ионизирующего излучения в дозах, превосходящих минимальную, абсолютно смертельную - в 1,5-2 раза.
Радиозащитный эффект индралина проявляется, как правило, при кратковременном воздействии ионизирующего излучения разных видов (гамма-излучение, высокоэнергетические нейтроны, протоны, электроны) с большой мощностью дозы. Эффективность его применения увеличивается в условиях неравномерного облучения и при сочетанном применении со средствами раннего и комплексного лечения радиационных поражений.
Индралин сохраняет противолучевую активность в условиях воздействия на организм таких экстремальных факторов, как физическая нагрузка, повышенная температура воздуха и другие, а также при совместном применении с другими медицинскими средствами противорадиационной защиты, в частности, со средствами профилактики первичной реакции на облучение. Препарат не оказывает отрицательного влияния на операторскую и другие виды профессиональной деятельности специалистов различного профиля и хорошо ими переносится в экстремальных условиях.
ЦИСТАМИН применяют внутрь в виде таблеток. Противолучевой эффект цистамина реализуется преимущественно на клеточном уровне и определяется прежде всего наличием в структуре препарата легко высвобождающейся в физиологических условиях SH-группы. Рекомендуемая доза - 1,2г. (6 таблеток по 0,2г). Оптимальный срок применения цистамина - 40-60-минут до воздействия ионизирующего излучения, продолжительность радиозащитного действия - 4-6 часов. Возможно повторное применение цистамина в той же дозе с интервалом 6 часов. Применение цистамина при уже развившейся лучевой болезни, при значительной лейкопении, лечебного эффекта не дает. Развитие лейкопении препарат не предупреждает. При значительной лейкопении возможно применение цистамина в сочетании со стимуляторами лейкопоэза. После приема цистамина возможны боли в области желудка, тошнота, жжение в пищеводе, но эти явления не служат препятствием для продолжения приема препарата. Содержится в аптечке индивидуальной АИ-2 в двух пеналах малинового цвета по 6 таблеток в каждом.
МЕКСАМИН также относится к группе индолилалкиламинов. Мексамина гидрохлорид проявляет защитную активность при различных способах введения - пероральном и подкожном. Его назначают внутрь за 30-40 минут до облучения в дозе 0,05-0,1г.(1-2 таблетки). Время защитного действия – 40-50 минут.
НАФТИЗИН представляет собой производное имидазолина, относится к перспективным радиопротекторам экстренного действия, является перспективным радиопротектором.