Транспорт цисплатина. Взамодя цисплатина з плазматичною мембраною першою щаблею багатостадйного процесу реалзац цитотоксичного ефекту препарату.
Ступнь пошкодження мембран цитостатиком залежить вд текучост х лпдно компоненти, яка визначаться швидкстю проходження процесв перекисного окислення лпдв 1. На сьогодн снують дв гпотези поглинання препарату пухлинною клтиною. Бльш аргументована гпотеза пасивного транспорту, основана на фактах вдсутност нгбування переносу цисплатина за допомогою його структурних аналогв та проникнення цисплатина в клтину без насичення до меж його розчинност у культуральному середовищ 2. Але ряд вчених вдстою дею снування активного транспортера цисплатина.
У 1984 роц був вдкритий нгбтор синтезу протенв бензальдегд, який послаблював цитотоксичний ефект цисплатина за рахунок зменшення його накопичення в клтин. нший вдомий нгбтор блкового синтезу циклогексамд не мав такого ефекту. Це й стало основою для заключення, що бензальдегд якимось чином безпосередньо реагу з мембранним блком-транспортером, уповльнюючи таким чином проникнення цисплатина у клтину 3. Пзднше було знайдено, що альдегдн похдн пиридоксаль та пиридоксаль-5-фосфат також значно послаблюють цитотоксичну активнсть цисплатина.
Вдомо, що ц речовини утворюють основи Шиффа з амногрупами на поверхн клтини. Було показано, що бензальдегд нш похдн нгбують проникнення цисплатина у клтину на 50 у порвнянн з контролем. дан про те, що попередня нкубаця клтин з нгбтором NаК АТФ-ази уабаном також зменшу проникнення цисплатина у клтину на 50. Подальш дослдження у цьому напрямку показали, що безпосередньо NаК АТФ-аза не транспортером цисплатина, однак транспорт лкв Na-залежний, а також залежить вд мембранного потенцалу клтини 4,5. Розглянемо загальновживану модель акумулювання цисплатина в клтин, яка влаштову прибчникв обох гпотез. Швидке накопичення половини цисплатина у клтин проходить за рахунок пасивно дифуз, тод як нша половина транспортуться через канали, що закриваються.
Якщо активнсть останнх заблоковано, то можна очикувати зменшення проникнення цисплатина в клтину на 50. Дан про регуляцю активност каналв дозволяють зробити висновок, що проходження цисплатина через них регулються каскадом реакцй фосфорилювання, що нцюються протенкназою А РКА, протенкназою С РКС чи кальмодулнзалежними кназами 3. Здатнсть мембранонепроникних альдегдних похдних блокувати накопичення цисплатина у клтин на 50 обумовлються реактивнстю зовншнх амногруп блкв, що формують такий канал.
Той факт, що нгбування початкового потоку цисплатина у клтину на 50 вдбуваться за допомогою уабана, пдтверджу, що повний мембранний граднт, зумовлений NaK АТФ-азою, важливий для роботи каналв.
Bиведення цисплатина з клтини двохфазний процес з дуже короткою почaтковою фазою тривалстю 5 хв та бльш довгою кнцевою фазою 6,7. Встановлено снування АТФ-залежного переносника цисплатина конюгованого з глутатоном 8,9. Описана АТФ-залежна глутатон-S-конюгат експортуюча помпа ГS-Х-помпа, що ма широкий спектр субстратно специфчност та транспорту органчн анони, лейкотрн С4 та нш сполуки, що несуть велик гдрофобн длянки та хоча б два вдмн заряди. ГS-Х-помпа виводить потенцйно токсичн конюгати глутатон-S-платина ГS-Pt з пухлинних клтин, таким чином беручи участь в формуванн резистентност клтин до цисплатина 2.