Вплив цисплатина на клтинний цикл та ндукця апоптозу

Вплив цисплатина на клтинний цикл та ндукця апоптозу.

Вдомо, що у багатьох модельних системах in vitro цисплатин не э фазоспецифчним протипухлинним препаратом. Пухлинн клтини у рзних фазах клтинного циклу однаково чутлив до нього 15. Але дан деяких дослджень свдчать про те, що все таки у фаз G2M клтини бльш чутливими до д цитостатика 16. Низьк концентрац цисплатина у клтинах викликають уповльнене проходження S-фази зупинку у G2M-фаз клтинного циклу 17. В залежност вд концентрац препарату, вдповдно, пошкодження ДНК, клтина псля G2M-зупинки вступа в наступну фазу клтинного циклу мтоз, або входить в апоптоз.

Щодо д цитостатика на регулятори клтинного циклу, то встановлено, що цисплатин не вплива на внутршньоклтинний вмст циклну А 18. Але при д препарату збльшуються рвн циклну В, p34cdc2 а також зроста активнсть гстон Н1-кнази 19. Псля д цисплатина пдвищуться експреся циклну D1, cdk4, а також збльшуться рвень фосфорилювання блка ретинобластоми, тобто зявляються ус ознаки руху клтини по клтинному циклу 20. дйсно, якщо обробляти цисплатином клтини, що знаходяться у стан спокою G0, вони виходять у G1-фазу, повльно проходять S-фазу зупиняються у G2M-фаз клтинного циклу. Псля пошкодження ДНК цисплатином у клтинах вдбуваться збльшення експрес блка Р53 Р53-залежне пдвищення експрес блка р 21, який спричиня зупинку клтинного циклу 21. Субтокичн дози цисплатина ндукують загибель клтин за типом апоптозу, з усма характерними бохмчними та морфологчними ознаками процесу екстерналзацю фосфотидилсерину, активацю каспаз, фрагментацю ДНК, утворенням апоптичних тлець 22-24. В багатьох модельних системах in vitro показано, що лкарськ протипухлинн препарати, в тому числ цисплатин, викликають пдвищення експрес поверхневого рецептора Fas, що потребу синтезу блка de novo 25, а також його лганда FasL 26. Але на сьогодн вважаться, що ндукований проитипухлинними лками апоптоз не залежним вд активац безпосередньо Fas-системи, оскльки вживання антагонстичних анти-CD95 моноклональних антитл не впливало на розвиток апоптозу пд дю цитостатикв 27. Особливо цкавими дан щодо ефекторних механзмв апоптозу, ндукованого цисплатином.

Вдомо, що у цьому процес бере участь каспаза-3, оскльки застосування нгбторв блка CrmA та Z-VAD-CH2DCB призводить до гальмування апоптозу, спричиненого цитостатиком 28,29. Каспаза-3 активу нш каспази, крм того розщпля фактор нцац трансляц 4G eIF4G, що призводить до гальмування синтезу блка 30. 4.