Внутршньоклтинн толов детоксикуюч системи

Внутршньоклтинн толов детоксикуюч системи. Система глутатона Глутатон та ферменти його метаболзму важливими елементами меxанзму резистентност клтин до алклуючих агентв, в тому числ сполук платини.

Бльшсть клтинних лнй, резистентних до д цисплатина вдрзняються пдвищеним вмстом внутршньоклтинного глутатона тачи гпреактивнстю фермента, що нцю синтез глутатона g-глутамлцистенсинтетази g-ГЦС 38-40. Однак описан приклади стйких до д цисплатина клтинних лнй з нормальним 41,42 та зниженим 43 у порвнянн з чутливими лнями вмстом глутатона.

Сучасн стереоскопчн та спректроскопчн методи дозволили визначити, що глутатон та цисплатин реагують безпосередньо у безклтиннй систем в молярному спввдношенн 21, утворюючи хелатний комплекс диглутатонплатини.

Псля 12 годин нкубац клтин в середовищ з цисплатином концентраця ГS-Pt-конюгатв ста максимальною. При цьому 60 внутршньоклтинно платини знаходиться у звязаному стан 10. Заслуговують на увагу дан, отриман в експериментах з використанням нгбтора синтезу глутатона бутоннсульфоксимна BSO. Обробка BSO клтинних лнй раку шлунка людини MKN-28 та MKN-45 , раку ячника КК та МН, аденокарциноми ротово порожнини КВ призводить до сенсиблзац клтин до д цисплатина 44,45. Причому витощення внутршньоклтинного глутатона за допомогою BSO не впливало на акумулювання цисплатина в клтинах а також формування конюгатв GSH-Pt 46. При вивчeнн взамод ферментв метаболзму глутатона та х рол в механзмах резистентност велике значення мають експерименти з використанням культур клтин, трансфекованих генами вдповдних ензимв.

Наприклад, клтини раку легенв людини, трансфекован геном фермента g-ГЦС, мають у 2 рази бльше глутатона, в 1,6 рази пдвищену активнсть ГS-Х-помпи та в 1,5 рази меньшу акумуляцю цисплатина, в 6,7 рази бльшу резистентнсть до цисплатина у порвнянн з батьквською клтинною лню. Витощення внутршньоклтинного глутатона в трансфектах за допомогою BSO не впливало на резистентнсть до цисплатина.

У таких випадках зберглась висока активнсть ГS-X-помпи тому внутршньоклтинна концентраця платини не змнилася.

Таким чином, в данй клтиннй систем резистентнсть обумовлена посиленим видаленням ГS-Pt-конюгатв за допомогою ГS-Х-помпи, що не загубила сво активност навть при витощенн субстрата глутатона 47. В той же час не винайдено някого звязку мж рвнем експрес глутатонредуктази та глутатонпероксидази та ступенем стйкост клтин до д цисплатина 48,49. 4.2.2.Металотеонени Особлива роль у формуванн резистентност вдводиться металотеоненам. Оскльки у вльному стан ц сполуки нуклеофльн, металотеонени звязуються з електрофльними протипухлинними препаратами типу цисплатина, а також мелфаланом та деякими антиботиками адрамцином, блеомцином та доксорубцином.

Клтини, що гперексперсують металотеонени, часто резистентн до д цисплатина 50,51. Однак металотеонен не обовязковим компонентом резистентност до цього препарату, оскльки зустрчаються резистентн до цисплатина клтинн лн, в яких металотеонен не виявляться 43. При обробц цисплатином резистентних до препарата клтин з пдвищеним вмстом металотеонена 70 внутршньоклтинно платини знаходять у звязаному з блком стан. Дослди по трансфекц гена металотеонена а показали, що клтини-трансфекти набувають резистентност до цисплатина, хлорамбуцила та мелфалана 52. Добре виражена експреся металотеонена в пухлинах може мати прогностичне значення.

Наприклад, при лкування хворих на рак стравоходу за допомогою цисплатина 5-рчна життздатнсть пацнтв з металотеонен-вдмними пухлинами становить 56, а пацнтв з металотеонен-позитивними пухлинами 26 53. З наведених вище даних можна заключити, що у випадках пдвищено експрес металотеонен важливою складовою резистентност до цисплатина. 4.3.