рефераты конспекты курсовые дипломные лекции шпоры

Реферат Курсовая Конспект

Fas-опосредованный путь апоптоза

Fas-опосредованный путь апоптоза - раздел Биология, Молекулярные механизмы программируемой клеточной гибели Fas-Опосредованный Путь Апоптоза. Инициаторная Фаза Апоптоза Может Осуществля...

Fas-опосредованный путь апоптоза. Инициаторная фаза апоптоза может осуществляться опосредовано через «рецепторы смерти». Хорошо изучен механизм Fas-опосредованного апоптоза C D95-позитивных клеток.

Для его развития необходимо взаимодействие Fas-рецептора, презентированного на мембране Fas-позитивных клеток, и Fas-лиганда.

Взаимодействие важно для таких типов физиологической регуляции как уничтожение зрелых Т-клеток на завершающих стадиях иммунного ответа, киллинг опухолевых или инфицированных вирусом клеток цитотоксическими T-лимфоцитами и NK-клетками. Принципиальное отличие Fas-опосредуемого пути апоптоза от митохондриального заключается в том, что он обходит регулирование со стороны белков Bcl-2 и является Ca2+- независимым. CD95 экспрессируется на поверхности клеток многих типов: на тимоцитах, лимфобластоидных клеточных линиях, активированных Т- и В-лимфоцитах, а также на фибробластах, гепатоцитах, кератиноцитах, миелоидных клетках и клетках нервной системы (нейронах, астроцитах и олигодендроцитах). Белок CD95 принадлежит к семейству рецепторов фактора некроза опухолей (ФНО) и содерж ит 3 повтора аминокислотной последовательности, богатых цистеином.

Его зрелая мембранная форма - гомотримерный гликопротеин из 320-335 аминокислотных остатков (молекулярная масса 42-52 кДа). Ген Fas у человека (название гена - APT) локализован в длинном плече десятой хромосомы (10q23) и состоит из 9 экзонов.

Человеческий Fas относится к мембранным белкам I типа. В его структуре можно выделить следующие регионы: экстрацеллюлярный, состоящий примерно из 160 аминоки слотных остатков, закодированных в первых пяти экзонах гена Fas, трансмембранный, закодированный в 6 экзоне, и интрацеллюлярный, соответствующий 7-9 экзонам. Выявлено, что периферические клетки крови и некоторые опухолевые клеточные линии, кроме полноразмерной Fas-мРНК, имеют варианты РНК, полученные в результате альтернативного сплайсинга.

Они кодируют растворимый Fas-антиген (sFas). Мономерные формы sFas блокируют центры связывания на Fas-лиганде, делая их недоступными для мембранного CD95 антигена - апоптоз не инициируется. Апоптозу препятствует и формирование мембранных Fas-олигомеров с участием растворимого CD95-мономера. Мутации гена Fas приводят к экспрессии неактивных продуктов. Врожденные или приобретенные дефекты гена Fas ассоциированы с лимфопролиферативными и аутоиммунными заболеваниями.

Подобная стратегия защиты от апоптоза реализуется и в опухолевых клетках. Соматические мутации гена, кодирующего CD95, впервые были описаны на примере лимфом. В настоящее врем я известно, что подобные явления наблюдаются во многих линиях опухолевых клеток как лимфоидного, так и нелимфоидного ряда, причем частота мутаций гена достигает 4-28%. Все это, несомненно, препятствует апоптозу.

Fas-лиганд (FasL) относится к семейству фактора некроза опухолей и является мембранным белком второго типа. Ген лиганда расположен в первой хромосоме человека. FasL экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах и NK-клетках, а также на клетках Сертоли и паренхимных клетках передней камеры глаза, что позв оляет этим клеткам убивать любую Fas-экспрессирующую клетку, в том числе и активированный Т-лимфоцит. Белок существует в двух формах: нерастворимой (мембраносвязанной) и растворимой, отщепляемой от клетки с помощью металлопротеиназы.

Растворимая форма человеческого FasL сохраняет свою активность. Подобно другим лигандам рецепторов семейства ФНО, FasL - гомотример, причем справедливо это не только для мембранной, но и для растворимой формы. Примерно 70-80 аминокислотных остатков цитоплазматического участка молекулы CD95 образуют домен смерти (DD - death domain). После того, как триммер Fas-лиганда взаимодействует с тримером Fas, последний изменяет свою конформацию так, что DD-домен оказывается способным связываться с соответствующим доменом белка-адаптера FADD/Mort-1. Различные формы белка FADD в своем составе содержaт два ключевых домена: эффекторный домен сме рти DED на N-конце и, связывающийся с молекулой CD95, DD на C-конце.

Адаптер FADD ассоциата способен взаимодействовать с неактивной прокаспазой-8 (FLICE). Связывание происходит через DED-домены обеих молекул. Комплекс, в состав которого входит CD95, FADD и прокаспаза-8, образуется в течение нескольких секунд и носит название DISC (сигнальный комплекс, индуцирующий смерть) (рис.3). В составе DISC прокаспаза-8 самоактивируется, и в цитоплазму выходят продукты активации - субъединицы p10 и p18-20, которые впоследствии формируют тетрамер.

Активные субъединицы каспазы-8 активируют каспазу-3. Наступает эффекторная фаза Fas-опосредуемого апоптоза. В течение ее происходит активация протеолитической системы клетки, которую и формируют цистеиновые протеиназы. Рис.3. Сигнальный комплекс, индуцирующий смерть (DISC), который содержит CD95, FADD и прокаспазу-8 или -10 [5]. Помимо FADD, сродством к DD-домену CD95обладают и другие цитоплазматические белки.

Например, адаптерный фактор Daxx способен связываться с мембранной формой Fas-протеина и инициировать осуществление FADD-независимого SAPK/JNK/p38-пути (системы стресс-активируемых протеинкиназ), в котором активируются факторы транскрипции c-Jun. Белки c-Jun взаимодействуют с энхансерами различных проапоптических факторов, например, Fas, Fas-лиганда и т.п. К ассоциации с интрацеллюлярным С-фрагментом молекулы CD95 способна тирозиновая фосфатаза FAP-1. FAP-1 отрезает 15 аминокислотных остатков от DD-домена и тем самым исключает возможность формирования DISC. В результате апоптотические процессы не развиваются.

Высокие внутриклеточные концентрации этой фосфатазы создаются в CD95-резистентных опухолевых клетках [11]. Апоптоз, включаемый гранзимом В цитотоксических Т-лимфоцитов Цитотоксические Т-лимфоциты могут вызвать апоптоз инфицированной клетки-мишени не только через механизм, зависимый от Fas-рецептора.

Существует второй механизм – с помощью белка перфорина, впрыскиваемого Т-киллером в зону контакта с клеткой-мишенью. Полимеризуясь, перфорин образует в плазматической мембране клетки-мишени трансмембранные каналы, по которым внутрь клетки поступают гранзимы (фрагментины) – смесь протеолитических ферментов, выделенных Т-киллером. Существенным компонентом этой смеси является гранзим В – специфичная к остатку аспарагиновой кислоты сериновая протеаза (в активном центре - серин), превращающая прокаспазу-3 в каспазу-3. Причем в превращении прокаспазы-3 в каспазу-3 гранзим B обладает большей активностью, чем инициирующие каспазы-8 и -10 (соответственно в 2 и 7 раз) [2].

– Конец работы –

Эта тема принадлежит разделу:

Молекулярные механизмы программируемой клеточной гибели

Это приводит к разрушению органелл, высвобождению лизосомальных ферментов и выходу цитоплазмы в межклеточное пространство. Начинается воспалительный процесс, исходом которого может быть как… При электронно-микроскопическом исследовании в развитии апоптоза выделяют четыре последовательные стадии.Для первой…

Если Вам нужно дополнительный материал на эту тему, или Вы не нашли то, что искали, рекомендуем воспользоваться поиском по нашей базе работ: Fas-опосредованный путь апоптоза

Что будем делать с полученным материалом:

Если этот материал оказался полезным ля Вас, Вы можете сохранить его на свою страничку в социальных сетях:

Все темы данного раздела:

Молекулярные механизмы апоптоза
Молекулярные механизмы апоптоза. Апоптоз – многоэтапный процесс. Начальный этап – прием сигнала, предвестника гибели в виде информации, поступающей в клетку извне или возникающей в недрах са

Интеграция митохондриального и Fas-опосредованного путей апоптоза
Интеграция митохондриального и Fas-опосредованного путей апоптоза. Выше отмечалось, что Fas/FasL-система обособлена от Bcl-2-системы, причем в реализацию этих путей вовлечено огромное количество бе

Биологическая роль апоптоза
Биологическая роль апоптоза. Можно выделить три основные физиологические функции апоптоза: 1)обеспечение программы индивидуального развития организма (онтогенеза) и дифференцировки клеток, 2) подде

Апоптоз и патологии
Апоптоз и патологии. Отклонения ПКС от нормы – в сторону усиления или подавления – приводят к тяжелым заболеваниям (рис.4), часто с летальным исходом. Нейродегенеративные заболевания (болезн

Хотите получать на электронную почту самые свежие новости?
Education Insider Sample
Подпишитесь на Нашу рассылку
Наша политика приватности обеспечивает 100% безопасность и анонимность Ваших E-Mail
Реклама
Соответствующий теме материал
  • Похожее
  • Популярное
  • Облако тегов
  • Здесь
  • Временно
  • Пусто
Теги