Переключение генов и импринтинг в аспекте медицинской генетики

Импринтинг представляет собой явление хромосомной памяти, когда геномы (в узком смысле этого термина — наборы хромосом), отдельные хромосомы или определенные локусы "помнят" свое происхождение, пришли ли они от мужского или женского родителя. В более общем виде импринтинг определяют как зависимое от пола обратимое изменение характера активности геномов, хромосом или отдельных локусов, которое наследуется в ряду поколений (Баранов, 1988; Сапи-енца, 1990; Peterson, Sapienza, 1993). В зародышевом пути или в стволовых клетках — предшественницах гамет следующего поколения старые отпечатки "стираются", а затем в ходе гаметогенеза снова происходит запоминание или запечатление в соответствии с тем полом, в котором образуются новые гаметы. Таким образом, пол-специфичные эпигенетические изменения опознаются, декодируются, а потом вновь кодируются по женскому или мужскому типу. Иными словами, это явление эпигенетической изменчивости, когда наследуемые изменения не затрагивают текста ДНК и являются обратимыми.

С середины 60-х годов, когда была сформулирована концепция генной регуляции, стало очевидным, что дифференциация клеток и тканей в онтогенезе основана на дифференциальной регуляции генной активности. В каждом эпигенетическом феномене обычно можно и нужно выделить три составляющих или регуляционную триаду: 1) сигнал,который действует на ген переключатель, 2) восприятие сигналарецепторной областью гена-переключателя (switch gene) и выбор этим геном одного из альтернативных режимов функционирования; 3) поддержаниевыбранного состояния в ряду клеточных поколений с помощью батареи генов фактор (температура, плотность популяции, наличие цитобионта) либо генетический фактор, как, например, соотношение половых хромосом и аутосом или присутствие определенного гена-регулятора. До сих пор широко распространена неточность или ошибка — говорить лишь о средовой регуляции, когда средовой фактор является лишь сигналом, упуская из виду всю триаду и непременностъ гена-переключателя. Примером может служить интересная статья Д. Гродницкого (2000), где обсуждается переопределение пола у равноногих ракообразных, когда генотипически мужские особи становятся самками в случае размножения в цитоплазме бактерии-цитобионта Wollbachia.

Типичным примером эпигенетической триады регуляции: сигнал — восприятие сигнала локусом-переключателем — поддержание выбранного состояния, являются детерминация пола, инактивация одной из X-хромосом в соматических клетках у самок млекопитающих и хромосомный (генный) импринтинг. Эти сложные события происходят по сходному эпигенетическому сценарию. Он включает иерархическую цепь или каскад явлений, запускаемых всего одним ключевым геном, способным находиться в разных состояниях.