Моделирование в биологии

 

Попытки математического моделирования биологических структур и процессов, наряду с поиском натурных и экспериментальных моделей для описания и исследования биологического морфогенеза, давно предпринимаются биологами.

Биологи нередко представляют себе математическую биологию как средство для обработки количественных данных, весьма типичны также переоценка количественного подхода и непонимание качественных моделей. Создатель теории катастроф – качественного, скачкообразного перехода – Р. Том писал: «Бесполезно было бы противопоставлять нашей качественной модели количественные, считая их единственно научными и полезными. Ибо любая количественная модель подразумевает качественное разделение реальных явлений, предварительное выделение «системы», рассматриваемой как устойчивая и экспериментально воспроизводимая» (1970, с. 153). Р. Том убежден, что качественные свойства не сводимы к количественным, вопреки распространенному представлению (R. Thom, 1996).

Приложимость теории катастроф к биологии ограничена качественными моделями. Сам Р. Том (1970) полагает, что основной процесс морфогенеза, и в частности клеточной дифференцировки, с динамической точки зрения представляет собой катастрофу; он описывает этот процесс как топологическую перестройку первоначального центра притяжения, в результате чего он превращается в новые центры притяжения, границы участков векторного поля между которыми впоследствие получают материальное воплощение, превращаясь в границы органов. При этом, по мнению Р. Тома, гены направляют катастрофы, которыми сопровождается морфогенез, но не вызывает их.

К. Уоддингтон (K. Waddington), выдающийся английский эмбриолог и теоретик биологии, представлял развитие организма как каскад бифуркаций и выбор траекторий развития, или креодов. «Фенотип можно представить в виде ветвящейся системы траекторий, распространяющихся в фазовом пространстве вдоль временной оси» (Уоддингтон, 1970, с. 19), в виде эпигенетического ландшафта (рис.33).

 

 

Рис. 33. Эпигенетический ландшафт Уоддингтона

 

Эти взгляды очень близки современным представлениям о каскаде бифуркаций в ходе развития динамических нелинейных систем. С. Кауфман применил такой подход к анализу раннего эмбриогенеза дрозофилы, рассматривая развитие как каскад бифуркаций (Kaufman, 1993). Р. Том в 1970 году писал, что разработке динамической теории морфогенеза «способствовало чтение руководств по эмбриологии, в частности, книг Уоддингтона, представления которого о “креодах” и “эпигенетическом ландшафте”, как мне кажется, хорошо укладываются в абcтрактную схему, содержащуюся в моей теории структурной устойчивости дифференцируемых функций и отображений» (с. 143). Уникальный случай влияния эмбриологических идей на разработку столь общей математической теории как теории катастроф!

«В общем виде можно сказать, что возникновение новой “фазы” в первоначально гомогенной среде приводит к явлению, которое мы называем обобщенной катастрофой; всякий процесс, в котором нарушается начальная симметрия, становится поэтому структурно неустойчивым и приводит к некоторой обобщенной катастрофе» (Том, 1970, с. 151).

Такого рода катастрофы наблюдаются в ходе индивидуального развития организма, в частности, в виде перестроек симметрии. Нарушение пространственной симметрии как усложнение предсуществовавшего паттерна играет важнейшую роль в биологическом морфогенезе. При развитии животных первое нарушение симметрии, связанное с возникновением различий по анимально-вегетативной оси яйцеклетки, происходит в ходе оогенеза; второе нарушение симметрии у билатеральных животных обусловлено появлением различий по дорсо-вентральной оси яйца или раннего зародыша.

Удобную модель для исследования представляет собой зигота фукоидных водорослей, до оплодотворения и в первые часы после слияния гамет лишенная апикально-базальной полярности и обладающая сферической симметрией. Поляризация зиготы фукоидных водорослей направляется воздействием градиента освещенности; после установления апикально-базальной полярности (полярности таллом-ризоид будущего организма) она оказывается необратимой, и освещение уже не может изменить однажды детерминированную ось.

Ориентация осевой полярности развивающегося яйца некоторых организмов в зависимости от вектора внешнего физического поля, гравитационного (становление дорсо-вентральной оси амфибий) или светового (поляризация зародыша фукоидов), демонстрирует импринтинг физических градиентов среды биологической системой в соответствии с принципом П. Кюри: симметрия воздействий содержится в эффектах.

Разумеется, формообразование в биологических системах сложнее, чем в физических, однако при определенных критических условиях, вблизи точки бифуркации, когда чувствительность к внешним воздействиям высока, действие физических факторов может становиться определяющим либо лимитирующим фактором. Зависимость ориентации основных осей организма от физических градиентов среды весьма наглядна у растений, но менее очевидна у подвижных высокоорганизованных животных. Одно из простейших физических ограничений биологического морфогенеза ясно проявляется в однослойной культуре, где физическая двумерность поверхности для прикрепления клеток определяет планарность морфогенеза клеточных систем.

Что же касается моделирования вообще, то, по словам Р. Тома (1970, с. 153), «построение модели в науке – прежде всего вопрос удачи, результат “счастливой догадки”. Но придет время, когда само построение моделей станет если не наукой, то по меньшей мере искусством. Моя попытка описать динамические модели, совместимые с морфологическими данными, представляет собой первый шаг на пути к созданию “Общей теории моделей”, которую рано или поздно придется создать». С тех пор построение моделей, по крайней мере такими мастерами как Х. Майнхардт (H. Meinhard), уже превратилось в искусство, однако общая теория моделей еще не создана.

Биологические модели имеют меньшую предсказательную силу по сравнению с физическими. Биологическое моделирование демонстрирует управляемое параметрами моделей возникновение и изменение во времени пространственной неоднородности, появление простых или весьма изощренных структур и дает возможность выявления как общих, так и частных или же случайных характеристик пространственно-временной организации системы, а также конструирования альтернативных сценариев ее развития.

Развитие динамических систем может быть описано либо в непрерывном времени (пример: поток жидкости), либо в дискретном (падение капель, смена генераций в популяции животных).

Дискретные модели в биологии развиты на основе так называемых клеточных автоматов, теория которых была разработана фон Нейманом (J von Neuman) в 50-е годы для изучения биологической репродукции. В дискретных моделях и время, протекающее отдельными шагами, дискретно, и структуры образованы дискретными ячейками, именуемыми клетками.

Простейшей из модельных систем класса клеточных автоматов, проявляющей непредсказуемое поведение, является игра «Жизнь», созданная английским математиком Дж. Конвеем (J. Conway, 1970). Это очень известная модель - «всеобщее повальное увлечение анализом на ЭВМ различных форм “Жизни”, по крайней мере в США, оценивается миллионами долларов, растраченных впустую на используемое потихоньку машинное время» (Гарднер, 1988, с. 300). Правила, детерминирующие состояние каждой клетки и названные Дж. Конвеем генетическими, чрезвычайно просты: заполненная ячейка, «живая» клетка, остается живой, если с ней контактируют 2 или 3 другие живые клетки; новая клетка рождается в пустой ячейке, если число соседей равно трем, и погибает, если число соседей меньше двух или больше трех.

Столь простой алгоритм порождает в игре «Жизнь» достаточно сложное глобальное поведение всей системы: почти бесконечно разнообразные, нередко симметричные, иногда статичные, иногда периодические – колебательные, пульсирующие структуры. Такие локализованные стационарные или периодические конфигурации аналогичны аттракторам (точкам или предельным циклам) в континуальных моделях динамических систем. Могут возникать подвижные, перемещающиеся по клеточному полю, структуры. Были найдены различные конфигурации, моделирующие неограниченный рост «популяции», а также конфигурации-«пожиратели». В системе может наблюдаться сложное поведение, аналогичное фазовому переходу; изменение состояния одной клетки может вызвать лавину изменений во всей системе – «глобальную катастрофу». Клеточные автоматы могут продуцировать и самоподобные, т.е. фрактальные, паттерны.

Клеточные автоматы могут быть использованы для имитационного моделирования агрегации (рис. 34), морфогенеза, репродукции и других биологических структур и процессов. Вдохновленный необычайно интересными возможностями игры «Жизнь», М. Гарднер (M. Gardner) даже предположил, что «наша Вселенная, быть может, представляет собой огромный клеточный автомат, управляемый движениями элементарных частиц» (1988, с. 343).

 

 

 

Рис. 34. Хаотические конфигурации при эволюции клеточного автомата (Шредер, 2001)

 

Так называемые «нейронные сети», близкие к клеточным автоматам, представляют собой компьютерные модели, проявляющие самоорганизацию с установлением связей между различными элементами.

«Сущность любой формы, любой морфологии выражается дискретностью свойств», однако функции, лежащие в основе любой количественной модели, должны быть непрерывными (Уоддингтон, 1970, с. 147); в этом противоречии заключены проблемы моделирования с использованием континуальных моделей. Используемые в биологическом моделировании системы непрерывных (континуальных) функций способны порождать дискретные структуры.

Континуальные модели в биологии представлены главным образом так называемыми реакционно-диффузионными системами, принципиально основанными на подходе А. Тьюринга, примененным затем И. Пригожиным и многими другими исследователями. Это системы двухкомпонентных нелинейных уравнений, которые описывают возникновение упорядоченных локализованных структур в определенном диапазоне значений параметров. Ключевые переменные, определяющие поведение системы, называются параметрами порядка, или управляющими параметрами.

Самая простая теоретическая модель, основанная на допущении о диффузии веществ-морфогенов, несущих позиционную информацию, которая направляет клеточную дифференцировку, таким образом, что морфогенетический эффект зависит от концентрации морфогена – так называемая модель «французского флага» Л. Уолперта (L. Wolpert, 1969): линейный градиент концентрации морфогена с источником и стоком. Эта теоретическая схема Л. Уолперта была впоследствие блестяще подтверждена исследованиями распределения и механизма действия регулирующих транскрипцию белковых продуктов генов гомеобокса, а также градиентов концентрации другого морфогена – ретиноевой кислоты. Тем самым успехи молекулярной биологии развития привели к возрождению концепции морфогенетического поля; «в понятии морфогенетического поля нет ничего таинственного: это понятие означает лишь, что некий процесс происходит в соответствии с заданной a priori моделью и притом так, что имеет место структурная устойчивость» (Том, 1970, с. 148).

Х. Майнхардт (H. Meinhardt) создал динамические компьютерные имитации структурообразования в трехмерном пространстве, принципиально сходные с брюсселятором И. Пригожина и основанные на допущении о взаимодействии двух диффундирующих морфогенов - активатора и ингибитора; такие взаимодействия с обратной связью ведут к нестабильности гомогенного распределения веществ и образованию пространственно-временного паттерна (рис. 35, 36.).

 

 

 

Рис. 35. Компьютерные модели Х. Майнхардта

(Meinhardt, 1984; по: Исаева, Преснов, 1990)

 

Множество моделей, имитирующих возникновение локализованных стационарных структур в биологическом морфогенезе на основе диффузионного механизма, приведено в книге Дж. Марри (J. Murray, 1989); Марри рассматривает также моделирование динамики популяций, синхронизации биологических осцилляторов и механохимические модели формообразования. Стохастические реакционно-диффузионные системы учитывают возникновение и усиление флуктуаций (случайных колебаний), что существенно влияет на структурообразование.

 

 

Рис. 36. Имитационные модели Х. Майнхардта (справа),

воспроизводящие рисунок раковин моллюсков

Альтернативу допущению о диффузионном механизме распространения взаимодействующих друг с другом веществ-морфогенов, положенному в основу реакционно-диффузионных моделей, составляет постулат о механических (биомеханических, механохимических) взаимодействиях клеток друг с другом и деформируемым субстратом, внеклеточным матриксом (Oster, Murray, Harris, 1983; Murray, 1989).Такие взаимодействия, несомненно, несут важнейшие морфогенетические функции в развитии многоклеточных животных; механизм обратной связи проявляется через реципрокные взаимодействия клеток с внеклеточным матриксом. Модели Остера, Марри и Харриса имитируют возникновение в исходно однородном поле клеток таких периодических структур, как сомиты, хрящевые зачатки скелетных элементов, кожные производные, например, зачатки перьев.

Весьма разработанная область теоретической биологии - моделирование роста популяций. Экологические модели, описывающие динамику роста популяций, сходны с моделями автокаталитических реакций: размножение с учетом лимитирующих неограниченный рост популяции факторов, например, конкуренции, давления хищников, вылова и т.д. Моделирование динамики популяций горбуши показало, что при массовом вылове режим становится неустойчивым, и случайные колебания могут привести к уничтожению популяции.

Необходимо отметить, что один из универсальных сценариев перехода к хаосу был выявлен биологами при изучении роста популяций. Пионерами открытия каскадов удвоений периода были создатели моделей колебаний улова горбуши - А.П. Шапиро и затем Р. Мей (R. May). Они обнаружили, что быстро следующие друг за другом бифуркации удвоения приводят к тому, что на конечный отрезок изменения управляющего параметра приходится бесконечно большое число удвоений. Анализируя этот материал, М. Фейгенбаум (M. Feugenbaum) показал универсальность этого сценария и его применимость к множеству других систем (рис. 6). Поведение популяции, подчиняющейся простому нелинейному уравнению воспроизведения, зависит от параметра скорости роста. С увеличение значения параметра скорости роста численность популяции растет, после достижения определенного порога вместо единственного значения численности появляются два, и численность популяции начинает колебаться между двумя значениями, после перехода следующего порога появляются колебания между четырьмя значениями и т. д. Каскад последовательных бифуркаций ведет к переходу от циклического режима к хаотическому.

Итак, моделирование биологических морфопроцессов с использованием как дискретных, так и континуальных моделей представляет собой весьма разработанную область теоретической биологии.