Сцепленные с полом доминантные

Аутосомные болезни

При доминантных аутосомных заболеваниях патологический ген находится в аутосоме и проявляет себя даже в гетерозиготном состоянии.

Особенности передачи доминантных аутосомных заболеваний:

1.Лица мужского и женского пола поражаются в равной степени.

2.Наличие заболевания у одного из родителей.

3.Частота индивидуального поражения 50%.

4.Встречаются в каждом поколении (при условии 100% пенетрантности).

Пенетрантность – это вероятность фенотипических проявлений патологического гена. Она показывает, какой % носителей патологического гена обнаруживает соответствующий фенотип. Неполная пенетрантность определяется генотипическим окружением гена, т.е. человек может быть носителем патологического гена, но он может не проявляться за счет модифицирующего влияния на него других генов генотипа. В этом случае говорят о неполной пенетрантности и о варьирующей экспрессивности. Экспрессивность – это степень выраженности патологического гена. При высокой пенетрантности у всех людей, получивших патологический ген, разовьется заболевание, т.е. число носителей этого гена будет равным количеству больных. При слабой пенетрантности число носителей патологического гена будет превышать количество больных. Однако клинически здоровый носитель патологического гена может передать его своим потомкам. Так возникают перескоки заболеваний через поколение. Между тем, у здоровых людей, имеющих больного родителя, в дальнейшем потомстве заболевание обычно не проявляется.

Примеры аутосомных доминантных заболеваний: короткопалость, многопалость, множественный поллиноз кишечника, врожденный птоз век, ахондроплазия, врожденная катаракта (не поддающаяся лечению витамином А), болезнь Марфана (портрет Линкольна, арахнодактилия - паучьи пальцы, подвывих хрусталика), хорея Гентингтона (проявляется в 35-40 лет, имеет 2 основных синдрома: хорея - гиперкинетические подергивания туловища, лица, шаркающая походка, симптом нарушения речи из-за подергивания языка и неба; деменция - слабоумие) и др. Экспрессивность при хорее Гентингтона может варьировать от нистагма до полной деменции - это свидетельствует о клиническом полиморфизме наследственных заболеваний.

Рецессивные аутосомные заболевания проявляются только в гомозиготном состоянии.

Особенности передачи рецессивных аутосомных заболеваний:

1.Лица мужского и женского пола поражаются в равной степени.

2.Родители больного фенотипически здоровы, являются гетерозиготами, носителями патологического гена, что обнаруживается только в случае рождения больного ребенка.

3.Риск рождения больного ребенка 25%.

4.Дети больного индивида обычно здоровы.

5.Нередко родители больного ребенка являются родственниками (выше вероятность быть носителями одного и того же рецессивного гена). По данным ВОЗ, сегодня миллионы жителей планеты заключают кровно-родственные браки. В нашей стране это явление широко распространено в Азии, где 20% всех браков - родственные. В каждой 60-ой такой семье рождается ребенок с наследственной патологией. На Западе тоже распространены внутрисемейные браки и высока частота наследственных заболеваний, например, в фермерских регионах Финляндии.

Рецессивные аутосомные заболевания подразделяются на 2 группы:

1.С известным первичным биохимическим дефектом – энзимопатии. Какие это могут быть дефекты?

Это могут быть наследственные дефекты обмена углеводов, липидов, аминокислот, витаминов, эритроцитарных ферментов, дефекты биосинтеза гормонов, коллагеновые болезни.

2.С неизвестным первичным биохимическим дефектом.

Пример: муковисцидоз кишечника и легких (характеризуется образованием в железах густого секрета, который закупоривает железистые протоки, в результате формируются кисты).

Болезни, сцепленные с полом

Болезни, сцепленные с полом, обусловлены наличием патологического гена в Х-хромосоме. Могут быть доминантными и рецессивными.

Особенности передачи доминантных болезней, сцепленных с полом:

1.Передача патологического гена происходит от отца дочери, все дочери больного отца будут больными.

2.Больные женщины могут передавать патологический ген как дочерям, так и сыновьям.

3.Если мать гомозиготна по данному признаку, то все потомство будет больным, если гетерозиготна – больными будут 50% сыновей и дочерей.

Примеры: дефект зубной эмали, аномалия волосяных фолликулов (фолликулярный гиперкератоз, он приводит к полной или частичной утрате ресниц, бровей, волос головы – тяжелые формы только у мужчин) и др.

Особенности передачи рецессивных болезней, сцепленных с полом:

1.Передача патологического гена происходит от отца дочери, все дочери больного отца - фенотипически здоровые носители.

2.Женщина-носитель передаст патологический ген 50% своих детей.

3.Больной мужчина может получить патологический ген только от матери.

4.Женщина-носитель может получить патологический ген как от матери, так и от отца.

5.Женщины болеют редко. Почему? Рождение больной дочери возможно только в случае брака гемизиготного отца и гетерозиготной матери, происходит гомозиготирование – заболевание протекает тяжело, часть плодов абортируется, часть новорожденных погибает на 1-ом году жизни. У гомозиготной же больной матери будут больными только сыновья, дочери будут носителями.

Примеры: гемофилия А,В, ихтиоз, сцепленная с полом агаммаглобулинемия, недостаток Г-6-ФДГ, дальтонизм, синдром Леша-Найяна (спастический центральный парез, идиотия, неукротимое стремление к самоповреждениям – откусыванию пальцевых фаланг, кончика языка), редкая аномалия метаболизма пуринов, связанная с недостаточностью фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (тяжелая гиперурикемия, неврологические расстройства, подагрические узлы).

Мультифакториальные болезни

Мультифакториальные заболевания – группа болезней, в развитии которых играют роль не только генетические, но и средовые факторы.

Роль тех и других факторов можно проследить по схеме Харриса(есть в учебнике на стр.123):

Популяция в целом

Болезни с наследственным предрасположением делят на:

- Моногенные,

- Полигенные (см. учебник).

Моногенные болезни с наследственным предрасположением обусловливаются мутацией одного гена, для проявления которого требуется действие одного специфического фактора среды.

Полигенные болезни с наследственным предрасположением обусловливаются комплексом патологических генов, проявление которых определяется многими внешними факторами (это эпилепсия, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, язвенная болезнь желудка, аллергия и др.).

Выделяют 3 степени предрасположенности и (соответственно) 3 степени воздействия среды: слабую, умеренную и сильную.

Болезни с наследственным предрасположением необходимо отличать от врожденных аномалий развития (заячья губа, волчья пасть, врожденный вывих бедра, пилоростеноз, дефекты межжелудочковой перегородки в сердце и др.), когда для проявления патологического гена нужны не внешние факторы, а определенная концентрация многих генов.

Хромосомные болезни.

Хромосомные болезни – группа врожденных наследственных болезней, проявляющихся множественными врожденными пороками развития (МВПР). Они делятся на 3 группы:

1. связанные с нарушением плоидности,

2. связанные с изменениями числа отдельных хромосом,

3. связанные с изменениями структуры хромосом.

Хромосомные болезни могут быть также полными и неполными.

Полные хромосомные болезни возникают в результате геномных или хромосомных мутаций в половых клетках родителей. Возникшая хромосомная аномалия будет выявляться во всех клетках потомства.

Неполные хромосомные болезни (мозаицизм)возникают, если мутация происходит во время первых делений зиготы. Формируется организм, часть клеток которого имеет нормальный хромосомный набор, другая – измененный.

Основным звеном патогенеза хромосомных заболеваний является несбалансированность генотипа в результате геномных и хромосомных мутаций, что проявляется:

a) внутриутробной гибелью эмбрионов и плодов,

b) развитием специфических синдромов, проявляющихся нарушениями физического и психического здоровья.

К настоящему времени известно более 100 хромосомных синдромов.

Для хромосомных болезней характерна множественность поражения. Какие это поражения?

1. черепно-лицевые дисморфии,

2. врожденные пороки развития внутренних и наружных органов,

3. замедленный рост и физическое развитие,

4. задержка психического развития,

5. нарушение функций нервной и эндокринной систем.

Синдромы могут быть связаны с неправильным расхождением в процессе гаметогенеза

- половых хромосом,

- аутосом.

Синдромы, связанные с неправильным расхождением половых хромосом:

1. Синдром Клайнфельтера (47, ХХY) – частота 1:1000. Проявления: высокий рост с непропорционально длинными конечностями, в детстве – хрупкое телосложение, у взрослых – ожирение, гипогенитализм (гипоплазия яичек и полового члена), недоразвитие вторичных половых признаков, иногда оволосение по женскому типу, в 50% случаев – гинекомастия. При гистологическом исследовании – гиалиноз и фиброз семенных канальцев, аспермия. Характерны снижение полового влечения, импотенция, бесплодие, отмечается склонность к алкоголизму, гомосексуализму, асоциальному поведению. В соматических клетках содержатся тельца Барра (половой хроматин) (в норме - только в соматических клетках у женщин). елосложение, у взрослых - ожирение.рост с непропорционально длинными конечностями

2. Синдром Шерешевского-Тернера (45, ХО) – отек кистей и стоп, кожные складки на шее, низкий рост (до 140 см), врожденные пороки сердца, аменорея, бесплодие, иногда снижение умственного развития. Телец Барра нет.

3. Трисомия Х – гипоплазия яичников и матки, бесплодие, иногда умственная отсталость. В соматических клетках 2 тельца Барра.

Синдромы, связанные с неправильным расхождением аутосом:

1. Синдром Патау (трисомия по 13 хромосоме) – микроцефалия, полидактилия, расщелина губы и неба, деформированные ушные раковины, микроофтальмия, врожденные пороки сердца, дефект межжелудочковой перегородки, аномалия почек, пороки развития органов пищеварения. Наблюдается крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоение матки и влагалища, двурогость матки, гипоспадия.

2. Синдром Дауна (трисомия по 21 хромосоме) – плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант (кожная складка у внутреннего угла глаза), открытый рот, короткий нос, плоская переносица, страбизм (косоглазие), пигментные пятна по краю радужки (пятна Брушфильда), плоский затылок, диспластические уши, аркообразное лицо, зубные аномалии, бороздчатый язык и др. Гиперподвижность суставов, мышечная гипотония, врожденные пороки сердца, поперечная ладонная складка. Умственная отсталость. Иногда сочетается с эпилепсией (40%), лейкозом (8%). Развитие синдрома связывают с возрастом матери.

Генетические болезни соматических клеток - см. учебник, стр. 127

Болезни с нетрадиционным типом наследования.

К настоящему времени доказано, что наследственные болезни могут быть вызваны мутациями не только в хромосомной ДНК, но и в митохондриальной ДНК – это так называемые митохондриальные болезни.

Примеры:

- наследственная нейроофтальмия Лебера (характеризуется билатеральной потерей зрения).

- синдром MERRF (характеризуется прогрессирующей дегенерацией нервной и мышечной ткани, что проявляется судорогами, атаксией, миопатией, потерей слуха).

- летальная инфантильная дыхательная недостаточность и др.

Что такое геномный импринтинг и какие болезни связаны с этим феноменом посмотрите в учебнике (стр. 113).

Существуют в генетике также такие понятия как «генокопия» и «фенокопия».

Генокопии – это наследственные болезни, имеющие одинаковые фенотипические проявления (например, у матери и отца), но обусловленные мутациями в разных генах (аа и вв). Потомство может быть здоровым, т.к. ген переходит в гетерозиготное состояние (ав и ав) и не проявляется (глухонемота, врожденная слепота).

Фенокопии – это ненаследственные болезни, возникающие под действием факторов внешней среды, но по клинической картине подобные той или иной наследственной болезни (рахит, куриная слепота).

Методы изучения наследственных заболеваний (см. учебник – стр. 129).