Аутосомно-рецесивне успадкування

Більшість одружень, досліджуваних при рецесивних захворюваннях, трапляється між фенотипічно нормальними гетерозиготами – Аа х Аа. У потомстві від такого шлюбу генотипи АА, Аа і аа будуть представлені у співвідношенні 1:2:1, і вірогідність того, що дитина виявиться ураженою (аа), складе 25%.

За аутосомно-рецесивним принципом успадковуються такі морфологічні ознаки людини як світле, пряме, м’яке або руде волосся, блакитні або сірі очі, тонкі губи, прямий ніс, високий зріст, а також численні спадкові патології: цукровий діабет, муковісцидоз, фенілкетонурія, галактоземія, алергія, схильність до туберкульозу, мікроцефалія, амавротична ідіотія, шизофренія та інші.

Генетична гетерогенність. Шлюби двох гомозигот за однією і тією ж рецесивною аномалією дуже рідкісні. При цьому всі діти уражені. В генетичній літературі описано ряд таких прикладів стосовно альбінізму. Однак, у деяких випадках у батьків-альбіносів народжувалися діти з нормальною пігментацією. Якщо ці діти не є позашлюбними, то можна припустити, що батьки гомозиготні за різними генами альбінізму. тобто в генотипі людини мають бути принаймні два локуси альбінізму. Таке явище дістало назву генетичної гетерогенності. Пізніше гетерогенність альбінізму була підтверджена за допомогою біохімічного методу.

Генетична гетерогенність була виявлена та підтверджена багатьма методами також для спадкової глухонімоти. Зустрічаються родоводи, де обоє глухих батьків мають уражених рідних братів та сестер, або сибсів. До того ж вони є дітьми близькоспоріднених шлюбів. Проте їхні діти не глухі, бо є подвійними гетерозиготами за двома різними генами глухонімоти – АаВв. Батьки ж були гомозиготами ААвв та ааВВ відповідно.

Експресивність генів у межах сім’ї за аутосомно-рецесивного успадкування, як правило, більш однорідна, ніж за домінантного. Однак міжсімейна мінливість може бути досить істотною. Неповна пенетрантність рецесивних алелей у популяціях зустрічається досить рідко.

3.1.3. Інші типи домінування ознак

У людини, як і в інших організмів, наявні також неповне домінування, кодомінування та наддомінування.

Неповне домінування полягає у проміжному прояві ознаки при гетерозиготному стані алелей гена. Воно може торкатися як нормальних, так і патологічних ознак.

За цим типом у людини успадковуються такі ознаки як розміри носа, рота і очей, відстань між очима, вип’яченість губ та інші, а із патологій – анофтальмія (.відсутність очних яблук) та деякі інші.

Інша ситуація виникає у разі, коли відносини домінантності та рецесивності відсутні і обидва алеля проявляються у фенотипі. Подібна взаємодія називається кодомінуванням (сумісним домінуванням).

Явище кодомінування у людини можна проілюструвати на прикладі успадкування 4-ої групи крові за системою АВО. При цьому чотири групи крові визначаються трьома алелями І^А, І^В та І^О, які розташовані в 9-ій парі хромосом. Перші два алеля є домінантними, а третій – рецесивним. І група крові визначається парою алелей І^О І^О, ІІ – І^А І^А або І^А І^О, ІІІ – І^В І^В або І^В І^О і IV – І^А І^В. У останньому випадку функціонує два різних домінантних алеля одного гена, що і є явищем кодомінування.

Явище наддомінування пов’язано з тим, що у ряді випадків домінантні алелі в гетерозиготному стані проявляються сильніше, ніж у гомозиготному. Воно пов’язане з такими складними кількісними ознаками як життєздатність, тривалість життя тощо. У селекції рослин та тварин наддомінування відоме під назвою гетерозису, який проявляється у першому поколінні гібридів.

3.2. Взаємодія неалельних генів

Вище були розглянуті ознаки, які визначаються одним геном. Однак звичайно на фенотипний прояв одного певного гена впливають інші гени. Прикладом складної взаємодії генів може бути успадкування резус-фактора. Хоча це явище мало вивчене, вважається, що резус-фактор визначається трьома генами. Внаслідок взаємодії цих генів позитивний резус-фактор може проявлятися сильніше чи слабкіше.

Найбільш вивченими типами взаємодії генів є епістаз, комплементарність і полімерія.

3.2.1. Епістаз

Епістаз – це взаємодія неаллельных генів, при якій спостерігається пригнічення прояву одного гена дією іншого, неаллельного гена. Розрізняють домінантний та рецесивний епістаз.

За домінантного епістазу домінантний алель одного гена (АА, Аа) пригнічує прояв домінантного алеля іншого гена (ВВ, Вв). Це явище виявлено в системі груп крові АВО, коли алелі, які визначають групу крові, зазнають впливу особливих генів-модифікаторів.

Іншими прикладами модифікуючого впливу генів у людини можуть бути мала брахідактилія, катаракта, клішнеподібна кисть та інші.

За рецесивного епістазу рецесивний алель одного гена в гомозиготному стані (аа) не дає проявитися будь-якій комбінації алелей іншого гена (BB, Bb, bb).

Прикладом рецесивного епістазу у людини може служити так званий бомбейський фенотип, коли індивід, у якого наявний алель I^B за системою груп крові АВО і який має III або IV групу крові (I^BI^B, I^BI^О або І^АІ^В відповідно), ідентифікується за реакцією аглютинації як людина І групи крові (I^ОI^О). Таке явище виникає в результаті того, що даний індивід є рецесивною гомозиготою (hh) за геном H, який визначає синтез попередника антигенів А та В. Для фенотипічної реалізації алелей І^А та І^В необхідна присутність хоча б одного домінантного алеля Н.

3.2.2. Комплементарність

Комплементарність – це такий тип взаємодії, коли ознаку визначає певна кількість неалельних генів. При цьому фенотипний прояв ознаки визначають різноманітні комбінації домінантних та рецесивних алелей цих генів.

Так, розвиток нормального слуху знаходиться під генетичним контролем десятків різних неаллельных генів, гомозиготний рецесивний стан одного з яких може приводити до однієї з форм спадкової глухоти. Таких форм у людини відомо понад 30. Якщо один із батьків є гомозиготою за рецесивним алелем аа, а другий – гомозиготою за іншим рецесивним алелем bb, то вони глухі. Тим не менше, всі їхні діти матимуть нормальних слух, бо будуть подвійними гетерозиготами за обома генами (AaBb), коли домінантні алелі взаємно доповнюватимуть один одного.

Комплементарна взаємодія неалельних генів у людини має місце також у системах забезпечення зору, рівноваги, смаку тощо.

3.2.3. Полімерія

Полімерія – це вид взаємодії, коли ефекти декількох неалельних генів, що визначають одну й ту ж ознаку, приблизно однакові. Подібні ознаки одержали назву кількісних, або полімерних ознак. Як правило, ступінь прояву полімерних ознак перебуває в прямій залежності від кількості домінантних алелей генів, що їх визначають. Полімерні гени звичайно позначають однаковими літерами. (Див. вище розділ «Фактори виникнення кількісної мінливості»).

Полімерне успадкування у людини характерне також для таких ознак як зріст, маса тіла, забарвлення волосся (крім рижого), колір райдужки очей та багато інших кількісних ознак. Чим більша кількість неалельних генів контролює розвиток тієї чи іншої ознаки, тим менш помітні переходи між фенотипами.

3.2.4. Плейотропія

Взагалі, як свідчать дослідження, всі гени, тією чи іншою мірою, взаємопов’язані у своїх функціях. За такої ситуації один ген може впливати на функції цілої низки неалельних генів. Таке явище дістало назву плейотропії.

Найяскравішим прикладом плейотропної дії гена у людини є синдром Марфана – захворювання, яке успадковується за аутосомно-домінантним типом. Арахнодактилія ("павукові" пальці) – один з симптомів цієї спадкової хвороби. Іншими симптомами її є високий зріст через сильне видовження кінцівок, надмірна рухливість суглобів, короткозорість, спричинена підвивихом кришталика, та аневризма аорти. Синдром з однаковою частотою зустрічається у чоловіків і жінок. В основі вказаних симптомів лежать порушення розвитку сполучної тканини, що виникає на ранніх етапах онтогенезу і що приводить до множинних фенотипічних проявів.

Плейотропною дією характеризуються численні спадкові патології. Певні етапи метаболізму (у першу чергу синтез складних органічних сполук) забезпечуються генами. Продукти метаболічних реакцій, у свою чергу впливають на перебіг інших метаболічних реакцій. В результаті цього порушення метаболізму на одному етапі відобразяться на подальших етапах. Іншими словами, зміна експресивності одного гена вплине на цілий ряд елементарних ознак.

3.3. Успадкування ознак і стать

3.3.1. Генетика статі

Каріотип людини містить 22 пари аутосом та 1 пару статевих хромосом. Набори аутосом у чоловіків та жінок за формою одинакові, а пари статевих хромосом розрізняється. У жінок – це дві Х-хромосоми, а у чоловіків – Х-хромосома та Y-хромосома. Х-хромосома не відрізняється від аутосом середніх розмірів (№№ 6–12). Чоловіча статева Y-хромосома морфологічно подібна до найдрібніших хромосом (№№ 21, 22).

Статеві хромосоми представлені в кожній соматичній клітині людини. При утворенні гамет під час мейозу гомологічні статеві хромосоми розходяться в різні статеві клітини. Отже, кожна яйцеклітина крім 22 аутосом несе одну статеву хромосому X, і її гаплоїдний набір складає 23 хромосоми. Всі сперматозоони також мають гаплоїдний набір хромосом, із яких 22 – аутосоми, а одна – статева. При цьому половина сперматозоонів містить X-хромосому, а інша половина – Y-хромосому.

Стать людини визначається у момент запліднення, коли хромосомні набори гамет об’єднуються. Згадаємо, що зигота містить 22 пари аутосом і одну пару статевих хромосом. Якщо яйцеклітину запліднив сперматозоон з Х-хромосомою, то в зиготі пара статевих хромосом буде XX, і з неї розвинеться дівчинка. Якщо ж запліднення здійснив сперматозоон з У-хромосомою, то набір статевих хромосом у зиготі – XY. Така зигота дасть початок чоловічому організму. Таким чином, стать майбутньої дитини визначає різногаметний за статевими хромосомами чоловік Співвідношення статей при народженні відповідає приблизно 1:1. Це можна підтвердити за допомогою решітки Пеннета.

Однак стать майбутньої дитини визначається не лише комбінацією статевих хромосом. Велику роль у цьому процесі у людини відіграє гормональна регуляція, що відбувається за допомогою статевих гормонів, які синтезуються статевими залозами. При порушенні такої регуляції відбувається розлад у формуванні зовнішніх і внутрішніх статевих органів. Внаслідок цього розвивається гермафродитний організм того чи іншого типу.

3.3.2. Успадкування ознак, зчеплених зі статтю

Статеві хромосоми X та Y частково гомологічні, бо мають невеликі спільні гомологічні ділянки, в яких локалізовані алельні гени. Проте, не дивлячись на це, вони значною мірою розрізняються за формою, розмірами та генетичним наповненням, бо містять велику кількість неалельних генів. В Х-хромосомі розташовані гени, яких немає в Y-хромосомі, і навпаки.

У такому разі ознака визначається не парою алельних генів, як звичайна менделююча ознака, а тільки одним алелем. Подібний стан гена називається гемізиготним, а ознаки, розвиток яких обумовлений одиночним алелем, розташованим в одній з альтернативних статевих хромосом, одержали назву зчеплених зі статтю. Такі ознаки розвиваються переважно у особин однієї статі і по-різному успадковуються у чоловіків та жінок.

Ознаки, зчеплені з Х-хромосомою, можуть бути домінантними та рецесивними.

Х-зчеплений домінантний тип успадкування. Такі ознаки виявляються у гемізиготних чоловіків та гетерозиготних жінок. Проте всі сини ураженого батька і здорової матері не несуть патологічних ознак, здорові також їхні діти. З іншого боку, всі дочки ураженого батька будуть уражені. Від уражених матерів хвороба передається дітям незалежно від статі з частотою 1:1 подібно до аутосомно-домінантного типу успадкування. Якщо уражені індивіди мають нормальну репродуктивну здатність, то в популяції хворі жінки зустрічаються приблизно в два рази частіше, ніж хворі чоловіки.

Характерною ілюстрацією Х-зчепленого домінантного успадкування може бути недостатній вміст фосфору в крові (гіпофосфатемія), що часто спричиняє гіпофосфатемічний рахіт. Варто відмітити, що у чоловіків симптоми захворювання, як правило, гостріші, ніж у жінок. Адже у останніх дія аномального домінантного алеля частково компенсується гомологічним нормальним алелем у парній Х-хромосомі.

За домінантним Х-зчепленим типом успадковуються також інші ознаки, наприклад, темна емаль зубів, «заяча губа», надмірне зроговіння епідермісу шкіри тощо.

Х-зчеплений рецесивний тип успадкування. Рецесивними ознаками, які визначаються генами Х-хромосоми, є гемофілія, дальтонізм (нездатність розрізняти червоний і зелений кольори), атрофія зорового нерва, міопатія Дюшена (ушкодження скелетних м’язів) та інші.

Розглянемо успадкування, зчеплене з Х-хромосомою, на прикладі рецесивного гена гемофілії. У чоловіка ген гемофілії, локалізований в Х-хромосомі, не має алеля в Y-хромосомі, тобто знаходиться в гемізиготному стані і звичайно проявляється.

Звичайно захворювання вражає чоловіків. Усі їхні здорові дочки є гетерозиготними носіями гену гемофілії, оскільки одержали від батька Х-хромосому з аномальним геном:

Серед синів гетерозиготних матерів співвідношення хворих і здорових складає 1:1, бо яйцеклітини з нормальним та патологіним алелем утворюються з одинаковою вірогідністю.

Успадкування ознак, зчеплених з Y-хромосомою. Окрім того, що присутність у геномі людини Y-хромосоми чітко визначає чоловічу стать, ця хромосома містить принаймні кілька десятків генів, у тому числі генів, що визначають розвиток сім’яників, контролюють інтенсивність росту, визначають волосатість середніх фаланг пальців, наявність волосся на зовнішньому краї вушних раковин (гіпертрихоз) і деякі інші ознаки. Ознака, ген якої локалізований в Y-хромосомі, передається від батька всім синам, і лише синам. Звичайно патологічні мутації, що зумовлюють порушення будови та функцій сім’яників, не успадковуються у зв'язку із стерильністю їх носіїв.

Гомологічні зони X- та Y-хромосом містять алельні гени, які з однаковою вірогідність наявні у особин обох статей. До ознак, що визначаються цими генами, відносяться нездатність розрізняти кольори та пігментна ксеродерма (злоякісне ураження шкіри сонячними променями). Обидві патології рецесивні.

Ознаки, що визначаються алельними генами, розташованими в X- та Y-хромосомах, успадковуються за класичними менделевими правилами.

Мітохондріальна, або цитоплазматична спадковість. Мітохондріальний геном представлений у вигляді кільцевої подвійної молекули ДНК, яка містить всього декілька генів.

Сьогодні визначено понад 10 мутацій мітохондріальних генів, які спричинюють різні захворювання, визначальними симптомами яких є тяжкі ураження ЦНС, органів зору, серця та м'язів. Серед цих патологій найпоширенішими є атрофія зорового нерва Лебера, хвороба Лея, хвороба Кернса – Сейра та інші, які об’єднуються в групу мітохондріальних енцефаломіопатій.

Оскільки мітохондрії успадковуються дитиною від матері з цитоплазмою овоцитів, то усі діти хворої жінки успадкують патологію незалежно від їх статі. Уражені дівчата, виходячи заміж, народжуватимуть тільки хворих дітей, тоді як у хворих чоловіків усі діти будуть позбавлені цієї хвороби.