БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЕМ

Рассмотренные в предыдущих разделах генные и хромосомные болезни полнос­тью определяются патологической наследственностью, т. е. мутациями. Вместе с тем известен широкий крут заболеваний, таких как гипертоническая болезнь, не­которые формы сахарного диабета, бронхиальная астма, язвенная болезнь желуд­ка, атеросклероз, шизофрения, врожденные пороки развития и многие другие, воз­никновение которых во многом зависит от факторов внешней среды.

Возникновение широко распространенных заболеваний, которые вносят наи­больший вклад в заболеваемость, инвалидизацию и смертность населения, опре­деляется взаимодействием наследственных факторов и разнообразных факторов внешней среды. Эту многообразную группу заболеваний называют болезнями с наследственным предрасположением, или мультифакториальной патологией, или многофакторные заболевания, иди болезни взрослой жизни. В основе наследствен­ной предрасположенности к болезням лежит большое генетическое разнообразие (генетический полиморфизм) популяций человека по ферментам, структурным, транспортным белкам и антигенным системам.

Данные о роли наследственности в возникновении подобных заболеваний были получены при различных исследованиях.

1. Семейные исследования. Медицинским работникам хорошо известен факт накопления определенных заболеваний в пределах одной родословной. В этой свя-

зи. например, возник термин «онкологическая семья», т е.. ситуация повторных случаев злокачественных -заболеваний у родственников больного. Когда заболева­ние в значительной мере определяется наследственными факторами, тогда среди родственников пробанда (больного) наблюдается большее число случаев болезни по сравнению с соответствующей выборкой контрольной группы здоровых лиц.

2. Изучение близнецов. Близнецовый метод позволяет получить надежные сведения о наследственной природе заболевания Если возникновение заболева­ния в значительной степени зависит от наследственности, то частота конкордант-ности (совпадения) для монозиготных близнецов должна быть существенно выше, чем у дизиготных близнецов.

3. Изучение связи заболевания с генетическими системами. Обнаружение связи, т. е. неслучайного сочетания заболевания с определенной генетической сис­темой (например, группой крови системы АВО). свидетельствует в пользу⁷ при­чинной роли генетических факторов. Показательной является ситуация с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и частотой 0( 1) группы крови.

4. Результаты экспериментов на модельных животных. У некоторых жи­вотных отмечаются такие же заболевания, как и у человека Это используют для генетического анализа заболевания путем проведения определенных типов скре­щивания и наблюдения за потомками.

Особенности болезней с наследственным предрасположением

В отличие от моногенных заболеваний анализ родословных позволяет диагно­стировать болезни с наследственной предрасположенностью. Как было показано ранее, моногенные признаки дискретны, поскольку мутантные аллели обусловлива­ют различающиеся фенотипы. Анализ родословных при таких заболеваниях по­зволяет понять их наследственную природу. При болезнях с наследственным пред­расположением соотношение здоровых и больных, как правило, не соответствует менделевскому расщеплению. Это и понятно, поскольку для возникновения муль-тифакториальных болезней необходимо действие факторов внешней среды. Оче­видно, что разные индивиды даже в рамках одной родословной подвержены воз­действию различных факторов среды. Например, члены одной семьи могут рабо­тать в различных сферах народного хозяйства, контактировать с различными фи­зическими или химическими веществами или биологическими объектами и даже проживать в различных климатических условиях и т. д. Вместе с тем известно, что для мультифакториальных заболеваний вероятность (или риск) развития заболева­ния у родственников больного гораздо выше, чем в популяции.

Наследственная предрасположенность к различным заболеваниям может иметь различную генетическую основу. В некоторых случаях наследственная предраспо­ложенность определяется одним единственным мутантным геном, в других фор­мируется при совместном действии нескольких генов. В первом случае говорят о моногенной предрасположенности, во втором - о полигенной основе заболевания.

Моногенные болезни с наследственной предрасположенностью ха­рактеризуются тем. что предрасположенность к развитию заболевания определя­ется только одним мутантным геном. Для патологического проявления мутантного

гена требуется обязательное действие, как правило, специфического внешнесредо-вого фактора. Такие воздействия могут быть связаны с физическими, химическими, в том числе лекарственными, препаратами и биологическими факторами. Без воздействия специфического (разрешающего) фактора даже при наличии в генотипе мутантного гена заболевание не развивается. Если индивид не обладает подобной мутацией, но подвержен влиянию специфического фактора среды, заболевание также не развивается.

К настоящему времени известно более 40 генов, мутации которых могут вызы­вать болезни при действии «проявляющих» факторов среды, специфичных для каждого гена

Полигенные болезни с наследственным предрасположением определяются со­четанием аллелей нескольких генов. Любой из генов, входящих в «комплекс пред­расположенности», как правило, оказывает малое, но суммирующееся влияние на формирование предрасположенности. Генетики называют подобное влияние адди­тивным (англ. асШгу'е - добавка) На практике возникают значительные трудности в дифференцированые ситуации, когда заболевание обусловлено только полимерным характером взаимодействия генов или сочетанием взаимодействия нескольких генов и факторов среды (мультифакториальные заболевания).

Мультифакториальные признаки могут быть прерывными или непрерывными, однако любая подобная болезнь (или признак) всегда определяется взаимодействием гена (или многих генов) и факторов внешней среды.

По многим признакам отмечается непрерывный переход от минимальных зна­чений признака до максимальных. Большинство людей относятся к средней части распределения, и только очень незначительное число попадает в крайние части (как слева, так и справа от средней части). Признаки, для которых характерен по­добный тип распределения, обусловлены совместным действием многих генов и многих факторов среды.

Большинство нормальных и патологических характеристик человека являются непрерывными мультифакториальными признаками. Подобные признаки имеют непрерывное распределение в популяции. Так. например, в норме по рост} в попу­ляции существует непрерывная изменчивость: от очень низкого роста до очень высокого со средним значением, близким к 170 см. Распределение по росту соот­ветствует так называемому* нормальном)' распределению («колоколообразная» кри­вая), при котором большинство индивидов находятся вблизи среднего значения. Такое распределение значений любого свойства организма (в данном случае рос­та) является характеристикой непрерывного мультифакгориально обусловленного признака. Описанное распределение характерно для таких признаков, как интел­лект, рост. вес. размер эритроцитов, количество лейкоцитов, содержание сахара в крови, окраска южных покровов и т. д. (гауссово распределение).

В медицине известен целый ряд аномалий и различных заболеваний, в отноше­нии которых допускают, что они возникают у лиц с мультифакториальным пред­расположением, превышающим некоторый порог. Приведем примеры некоторых «прерывистых» мультифакториальных заболеваний человека: