Чаще всего бугорковые сифилиды третичного периода необходимо дифференцировать с проявлениями туберкулезной волчанки. Для туберкулезной волчанки характерно более медленное течение патологического процесса, бугорки более мягкие, наблюдается положительный феномен зонда (положительный феномен проваливания зонда, положительный симптом Поспелова) - при надавливании пуговчатого зонда на инфильтрат составляющий бугорок зонд погружается в него полностью, вызывая некоторую болезненность. Бугорки имеют желтовато-красный цвет, выявляется четкий феномен яблочного желе - при надавливании на бугорок предметным стеклом, произвести ретрапрессию (диаскопию), то бугорок приобретает буровато-коричневый цвет. Язвы образующиеся при разрешении инфильтрата носят обычно поверхностный характер и имеют подрытые края. Также для туберкулезной волчанки характерен более молодой возраст больных. Также при туберкулезной волчанке положительные туберкулиновые пробы, обнаружение возбудителя.
Также возможна дифференциальная диагностика с лепрой, которая тоже может сопровождаться бугорковыми высыпаниями в частности ее лепроматозный тип, но при лепре одним из ведущих симптомов является потеря чувствительности частичная или полная.