Первые годы правления Ольгерда и Кейстута были временем непрерывных нападений орденских рыцарей. В этой трудной ситуации Ольгерд (1345-1377) проявил незаурядные дипломатические способности. Он сумел не только сохранить позиции Литвы на Руси, но и найти возможность активно участвовать в политической борьбе между претендентами на Великое княжение Владимирское.
В 1358 г. литовские князья выдвинули программу объединения под властью Великого княжества Литовского всех балтских и восточнославянских земель. Эта программа была направлена, прежде всего, против Ордена и Золотой Орды. Золотая Орда в эти годы раздирается кровавыми междоусобицами. В этот период Вильно оказался крупным центром, отстаивавшим общерусскую программу, имевшую четко выраженную антиордынскую направленность. В 1362 г. Ольгерд одерживает победу в битве с ордынцами на берегах реки Синие Воды (левый приток Южного Буга). Победа у Синих Вод фактически становится прологом к Куликовской битве.
К 1362 г. под власть Ольгерда переходят Черниговщина и Северщина, Подолия и Киевская земля. В составе Великого княжества Литовского (или, как его все чаще называют, Русско-Литовского государства) оказывается основная часть древнерусских земель. Ольгерд значительно усилил свое влияние в Новгороде, Пскове, Смоленске.
Казалось, лидерство на Руси навсегда перешло к Гедиминовичам в союзе с Тверью. Но планы возрождения древнерусской государственности в прежних границах Ольгердом решены не были. Эта попытка натолкнулась на сопротивление северо-восточных княжеств. Правда, Москва в этот период еще не имела сил и средств для решительной борьбы со своим соседом. Она пыталась лишь воспрепятствовать расширению литовского влияния. Для этого московское правительство стремилось ослабить союзника Литвы - своего давнего соперника Тверь (тем более что Тверь являлась конкурентом Москвы на северо-востоке).
Выступая как союзник Твери, Ольгерд совершил несколько походов в московские владения (1368, 1370, 1372). Однако походы оказались для него неудачными. Московский князь сумел сформировать коалицию северо-восточных княжеств против Твери (тем самым доказав реальное лидерство Москвы в этом регионе). Ольгерд вынужден был признать «отчинные» права потомков Калиты на Великое княжение Владимирское, то есть разделил с ними Русь.
Большое значение имела церковная политика Ольгерда. Промосковская направленность политики митрополита Феогноста (1328-1353), преемника Петра, вызвала противодействие в Юго-Западной Руси. Ольгерд сделал новую (после Гедимина) попытку выйти из-под влияния Москвы в церковном отношении. В 1355 г. он сумел получить согласие константинопольского патриарха на открытие литовской православной митрополии в Киеве. Однако московскому митрополиту Алексию (1354-1378) удалось не допустить создания конкурирующего с Москвой идеологического центра. Он сумел добиться в Константинополе официального решения о закрытии литовской митрополии. Но в 1375 г. по новой просьбе Ольгерда состоялось возрождение литовской митрополии: в Константинополе был поставлен митрополитом «киевским, русским и литовским» Киприан. Правда эта попытка вновь оказалась неудачной: в 1390 г. Киприан объединил в своих руках обе части русской митрополии и переехал в Москву. Он стал активным сторонником усиления политического влияния Москвы среди русских земель.
После смерти Ольгерда (1377) великокняжеский титул оказался в руках одного из его сыновей - Ягайло (1377-1392, с перерывом). Брат и соправитель Ольгерда Кейстут первоначально признал старшинство своего племянника, но вскоре вступил с ним в борьбу за власть. В ходе борьбы с Кейстутом Ягайло попытался опереться на поддержку Москвы, победа которой в Куликовской битве резко повысила ее авторитет в западнорусских землях. В 1381 г. возник союз Дмитрия Донского и Ягайло (предусматривал крещение Ягайло в православие и женитьбу на одной из дочерей московского князя). Однако это осталось неосуществленным. В какой-то степени этому помешала, по-видимому, капитуляция Москвы перед Тохтамышем в 1382 г.
После смерти Кейстута (1382) борьбу против Ягайло продолжил сын Кейстута Витовт. Одновременно Ягайло пришлось выдержать новый натиск Ордена. В поисках союзников для борьбы с Витовтом и дальнейших захватнических устремлений Ордена Ягайло вступил в контакт с польскими магнатами. В 1385 г. в Крево (недалеко от Вильно) он заключил с Польшей союзный договор на условиях политической унии (объединение государств - Кревская уния), принятия католичества и женитьбы на юной польской королеве Ядвиге.
Присоединение Литвы к владениям польской короны и признание католичества официальной религией княжества (1387) резко изменили ситуацию. Став польским королем, Ягайло назначил князем литовским своего брата Скиргайло. Однако против Скиргайло образовалась оппозиция литовских магнатов, не согласных с направлением политики Ягайло. Ее вождем стал Витовт, который попытался опереться на поддержку Москвы (в 1390 г. он выдал свою дочь Софью за московского князя Василия Дмитриевича).
В 1392 г. Ягайло оказался вынужденным провозгласить Витовта правителем Великого княжества Литовского в качестве вассала Польского королевства. На протяжении почти четырех десятилетий у государственного руля Литовско-Русской державы стоял воинственный Витовт (1392-1430).