Его проявления отличаются наибольшей тяжестью, приводят к неизгладимому обезображиванию внешности, инвалидизации и в 10% случаев к смерти. Для третичного сифилиса характерно волнообразное течение с чередованием активных проявлений в различных органах и тканях (в первую очередь в коже, слизистых оболочках и костях) и длительных латентных состояний.
Сифилиды третичного периода представлены бугорками и узлами (гуммы). Классические серологические реакции (типа реакции Вассермана) становятся положительными в середине первичного периода, в связи с чем различают сифилис первичный серонегативный и серопозитивный. Они положительны на протяжении всего вторичного периода, в первые годы третичного периода, а при позднем третичном сифилисе могут стать отрицательными у 1/3 больных. Из современных (специфических) серореакций при сифилисе важную роль играет реакция иммобилизации бледных трепонем (РИБТ), положительная у всех больных с начала вторичного периода. Наиболее ценной является реакция иммунофлюоресценции (РИФ), положительная иногда уже в конце инкубационного периода и сохраняющаяся положительной на всем протяжении болезни у всех больных. Существуют значительные отклонения от описанного типичного течения сифилитической инфекции. У некоторых больных, если возбудитель сразу проник глубоко в ткани или попал в сосуд (например, при глубоком порезе, при переливании крови), не бывает первичного периода, а заболевание начинается после соответственно удлиненного инкубационного периода со вторичных высыпаний – это так называемый «немой» («обезглавленный «) сифилис, «сифилис без твердого шанкра», «трансфузионный сифилис». У некоторых больных с поздними формами (при давности болезни более 2 лет) поражены исключительно внутренние органы или нервная система – это так называемый висцеральный сифилис и нейросифилис.