В результате взаимодействия токсических веществ с живыми системами может произойти нарушение равновесия организма с внутренней средой, т.е. нарушение гомеостаза. Таким образом, понятие “гомеостаз” отождествляется с постоянством внутренней среды (по классическому определению Клода Бернара). Согласно современным представлениям, понятие “гомеостаз” включает не только динамическое относительное постоянство внутренней среды организма, но и устойчивость основных физиологических функций организма человека и животных.
Понятие “гомеостаз” часто используется при объяснении механизмов неспецифического действия ядов. Гомеостатические механизмы непосредственно участвуют в реализации специфических проявлений интоксикации. Болезнь по своей биологической сущности представляет собой событие, затрагивающее гомеостаз, нарушение его механизмов и путей восстановления.
Гомеостатические механизмы чрезвычайно многообразны. Принято выделять шесть уровней регуляции гомеостаза:
| Уровень регуляции гомеостаза | Вовлекаемые в регуляцию биосистемы, процессы и механизмы |
| Молекулярный | Биохимические системы клеток, молекулярные механизмы саморегуляции, биосинтетические процессы |
| Субклеточный | Система органелл, участвующая в общеклеточных функциях (дыхание), в синтезе белков (рибосомы), гранулярная эндоплазматическая сеть, внутриклеточное пищеварение (лизосомы) |
| Клеточный | Элементарная живая система, поддерживающая и восстанавливающая свою целостность благодаря высоким адаптивным возможностям |
| Тканевой или органный | Система клеток, обеспечивающая функциональную и морфологическую устойчивость дифференцированных тканей и специализированных органов и систем |
| Организменный | Целостная биологическая система, способная к длительному независимому существованию за счет высоких адаптивных возможностей во взаимодействии со средой обитания, осуществляемому нервным и гуморальным путем |
| Популяционный | Элемент биоценоза, система организмов, поддерживающая сохранение вида |
Химические вещества, как факторы, приводящие к нарушению гомеостаза, обладают рядом особенностей, главная из которых состоит в том, что, попадая в организм, они нарушают “химическую чистоту” внутренней среды. Попав в организм уже в начальной стадии, химические вещества сталкиваются с первыми механизмами гомеостаза - детоксикацией. Полнота детоксикации становится невозможной, когда количество чужеродного вещества и скорость его поступления превышают детоксикационные возможности организма. Детоксикация осуществляется преимущественно в биологических мембранах, поэтому непременным условием эффективности детоксикации является целостность мембран. Именно нарушение целостности биологических мембран приводит к проникновению вещества во внутриклеточную среду, что и лежит в основе токсического действия ряда химических веществ (мембранотоксины).
Вмешиваясь в молекулярные механизмы функционирования биохимических систем (рецепторов, ферментов), химические агенты изменяют нормальные процессы клеточного и тканевого гомеостаза, что приводит к функциональным нарушениям на соответствующих уровнях. Это первичные сдвиги гомеостаза. Когда первичные нарушения достигают критического уровня, в патологический процесс включаются сопряженные биологические системы. В этот период нарушения равновесия в функционировании систем становятся более распространенными и значимыми (вторичные нарушения гомеостаза).
Вторичные нарушения гомеостаза приводят к развитию патологического процесса, а затем к формированию устойчивого патологического состояния, или “патологической системы”.
В развитии патологического состояния значительная роль принадлежит токсическому стрессу, который при отравлениях имеет определенные особенности. Главная особенность состоит в том, что стресс в начале интоксикации зачастую маскируется типичными для данного яда симптомами отравления и лишь потом проявляются общие биохимические и функциональные сдвиги.
Развитие патологического процесса можно рассмотреть на примере острого отравления фосфорорганическими соединениями (ФОС). При остром отравлении ФОС патологический процесс развивается очень быстро в следующей последовательности:
ФОС
¯
торможение ацетилхолинэстеразы (АХЭ)
¯
гиперхолинэргический сдвиг
токсический стресс ® гипоксия
нарушение метаболизма
выздоровление гибель
В данной схеме развития патологического процесса можно выделить пусковой механизм и лидирующие механизмы:
- торможение активности АХЭ (пусковой биохимический механизм);
- гиперхолинэргический сдвиг (избирательный физиологический эффект);
- токсический стресс (неспецифический защитный механизм);
- гипоксия (лидирующий патогенетический механизм);
- нарушение клеточного метаболизма (дистрофические изменения).
Из 5-ти механизмов только 2 первых являются специфическими, а остальные являются общими токсическими.
Существует понятие “иерархия регулирования гомеостаза ”. Классическая схема иерархии регулирования гомеостаза включает 3 уровня саморегулирующейся системы.
Низший уровень определяет постоянство основных физиологических параметров и обладает достаточной автономностью.
Средний уровень осуществляет адаптивные реакции в связи с изменениями внутренней среды организма.
Высший уровень обеспечивает изменение вегетативных функций и поведения организма в соответствии с условиями внешней среды.
Характер токсического нарушения гомеостаза в значительной мере определяется тем, какие гомеостатические механизмы оказались вовлеченными в патологический процесс в результате прямого или опосредованного действия токсических веществ. Иными словами, действие яда может быть охарактеризовано не только по принципу органотропности или системности, но и по нарушениям гомеостаза. Например, нарушения сердечной деятельности при ряде интоксикаций коррелируют с изменениями калиевого гомеостаза.
Выраженность нарушений гомеостаза находится в прямой зависимости от степени токсического воздействия:
| Степень токсического воздействия | Состояние гомеостаза |
| Подпороговая доза | Полностью компенсированный гомеостаз без существенных функциональных отклонений |
| Пороговая доза | Субкомпенсированный гомеостаз |
| Минимальная токсическая доза | Существенные отклонения отдельных сторон гомеостаза |
| Минимальная смертельная доза | У части животных экстремальные сдвиги |
| Смертельная доза | У всех животных экстремальные сдвиги, смерть |
Наиболее серьезные сдвиги гомеостаза наступают при остром воздействии летальных и сублетальных доз яда. Меньшие дозы вызывают не столь значительные отклонения, или эти отклонения полностью компенсируются. Чем больше доза и короче период по времени действия, тем меньше возможностей противостоять этому удару у гомеостатических систем организма. При постепенном развитии интоксикации гомеостатические системы успевают включиться в процесс детоксикации, что приводит к восстановлению вызванных изменений.
Одним из важных аспектов явления нарушения гомеостаза является установление отличий между физиологической адаптацией (адаптация - результат приспособительных процессов, обеспечивающий нормальное существование в измененных условиях) и компенсацией патологического процесса, вызванного химическими агентами различной природы.
Выявление дезадаптирующих сдвигов возможно на различных уровнях изменения гомеостаза. На молекулярном уровне очень информативны биохимические критерии. Именно на этом уровне происходит связывание яда с субстратом, хотя сам факт связывания яда рецептором или ферментом еще не означает биологического реагирования с ним. Например, прочное связывание мембраной эритроцитов ионов свинца до определенного критического уровня не ведет к выходу из них калия, т.е. процесс перестройки молекул при определенном воздействии химического агента может происходить без функциональных изменений биосубстрата.
Возникновение биологически значимого эффекта зависит от значимости субстрата в жизнедеятельности клетки, существования резервного метаболического пути, скорости регенерации и дозы яда. Если снижение ферментативной активности сопровождается увеличением концентрации субстрата, то эти изменения следует рассматривать как нарушения гомеостаза. Изменение активности фермента может быть и результатом увеличения компенсаторного синтеза (ферментная адаптация). Метаболическая адаптация является главным механизмом детоксикации. Для неметаболизируемых ядов (например, хлорид метилена) признаком нарушения системы адаптации является уменьшение константы выведения яда при повышении дозы. Для метаболизируемых соединений критерию нарушения системы адаптации отвечает действие яда в тех концентрациях, при которых интенсивность метаболизма начинает уменьшаться. Все многообразие клеточных механизмов адаптации направлено в итоге на динамическую авторегуляцию и стабилизацию.
Высшим уровнем регулирования гомеостаза является центральная нервная система (ЦНС), и особенно кора головного мозга. Хронические химические воздействия малой интенсивности вызывают многообразные ответные реакции ЦНС, и в итоге происходит адаптация высшей нервной деятельности к изменившимся условиям внутренней среды. Исключительная лабильность и приспосабливаемость механизмов высшей нервной деятельности, направленная на поддержание гомеостаза, объясняет большие адаптивные возможности организма в условиях изменения внутренней среды. Вместе с тем применение очень тонких физиологических тестов позволяет все же выявить скрытые отклонения в деятельности ряда механизмов высшей нервной деятельности, которые свидетельствуют о нарушении гомеостаза в самой ЦНС (изменение уровня нейромедиаторов или гормонов ЦНС).
Для оценки полноты восстановления гомеостаза большое значение имеют характер и выраженность структурных изменений в тканях. Методом электронной ауторадиографии установлено, что, например, на каждое очередное введение тетрахлорида углерода организм отвечает стереотипной реакцией, в частности, резким подъемом синтетической активности печеночных клеток. При этом увеличение синтеза гепатоцитов как бы повторяет частоту действия данного яда. В результате формируется биологический ритм, соответствующий ритму воздействия яда, и уравновешивается отрицательное действие яда на организм.
Восстановление гомеостаза возможно за счет усиления функциональной активности клеток крови в ответ на воздействие токсических факторов. Этот ответ отражает участие клеток крови в обезвреживании ксенобиотиков, выработке биологически активных веществ. В то же время существуют резервные возможности клеток крови, выражающиеся в том, что морфологические и функциональные сдвиги могут быть длительно на одном уровне в течение продолжительного контакта организма с субтоксическими концентрациями химических веществ за счет включения механизмов адаптации. При больших дозах и при кумуляции химических веществ, т.е. при хронической интоксикации может произойти истощение механизмов гомеостаза и обнаружится повреждающее действие химических веществ на клетки крови. Признаками повреждения клеток крови является угнетение внутриклеточных ферментов, повреждение ядерного аппарата и др. Таким образом, при хроническом отравлении нарушение гомеостаза носит компенсаторный характер, так как имеет место включение гомеостатических механизмов различных уровней регулирования, благодаря чему достигается относительная устойчивость (толерантность) к повторным воздействиям ксенобиотиков.