Если вещество в дозе "Д" ввести внутривенно и оно, в соответствии со способностью преодолевать гистогематические барьеры и клеточные мембраны, распределится в жидкостях и тканях организма, то, основываясь на определении его концентрации в плазме крови "С", можно рассчитать кажущийся объем распределения (Vd).
Сравнивая Vd с объемами различных компартментов, можно ориентировочно оценить, в каком из них будет преимущественно накапливаться вещество. У взрослого человека масса воды составляет 50 - 70% от массы тела (у мужчины - 60 - 65%, у женщины - 50 - 55%) (табл. 2). Объем плазмы крови равен 4 - 4,5%, экстрацеллюлярной жидкости - 11 - 13%.
Таблица 2. Относительный объем компартментов организма
Компартмент | Объем (%) |
Внутриклеточная вода | |
Межклеточная вода: -Плохо диффундирующая -Легко диффундирующая | 12 11 |
Вода плазмы крови | |
Жир | |
Прочие жидкости |
Если вещество не растворимо в липидах, оно будет накапливаться в водной фазе: плазме крови VК или одновременно внеклеточной VE и внутриклеточной VC жидкости. Если допустить, что вода этих жидкостей имеет одинаковую способность растворять химические соединения, можно ожидать, что:
С = Д/(VК + VE + VC)
Если вещество распределится только внутри сосудистого русла:
С = Д/(VК),
если экстрацеллюлярно:
С = Д/(VК + VE).
В ходе токсикологических исследований принято определять абсолютный и относительный объемы распределения:
Vабс = Д/С (л);
Vотнос = Д/С М (л/кг), где
Доза - "Д" выражается в граммах; концентрация - "С" в г/л; масса тела - "М" в кг.
При умножении Vотнос на 100 получаем его значение в % от массы тела.
Например, после внутривенного введения химического вещества (Д = 0,5 г) человеку массой 60 кг при установления состояния равновесия в организме концентрация его в плазме крови равна 0,04 г/л. В результате имеем:
Vабс = 0,5/0,04 = 12,5 л
Vотнос = 12,5/60 = 0,208 , т.е. 20,8%
Таким образом, можно предположить, что соответствующее соединение главным образом накапливается экстрацеллюлярно.
Значения объемов распределения некоторых веществ в организме человека представлены на таблице 3.
Таблица 3. Объем распределения некоторых ксенобиотиков
Вещество | Vd (л/кг) | Вещество | Vd (л/кг) |
Дигитоксин Метанол Этанол Изопропанол Литий Этиленгликоль Пиндолол Анаприлин | 0,5 0,6 0,6 0,6 0,79 0,8 2,0 3,0 - 4,0 | Окспренолол Метаквалон Орнид Флекаинид Мексилитин Амитриптилин Нортриптилин Галоперидол | 6,0 6,0 7,0 8,7 7,0 - 10,0 20,0 21,0 23,0 |
(цит. по Марковой И.В., 1998)
Многие вещества имеют относительный объем распределения более 70 и даже более 100%. Этот на первый взгляд лишенный смысла факт, указывает на то, что соединения активно связываются со структурными элементами клеток, депонируются в тканях (преимущественно в жировой). Концентрация их в плазме крови при этом остается низкой.
Поэтому до изучения растворимости вещества в липидах, его способности связываться с белками крови и тканей и т.д., интерпретация результатов носит сугубо предварительный характер. Поскольку содержание жира у разных людей неодинаково объем распределения для липофильных веществ также подвержен существенным колебаниям.
Анализ величины объема распределения сопряжен и с другими трудностями. Так, если вещество достаточно быстро удаляется из организма, существенное значение приобретает правильность выбора времени определения его концентрации в плазме. Если это сделано слишком рано, не успевает установиться равновесие в системе распределения ксенобиотика, если слишком поздно - большая часть вещества будет элиминирована из организма.
Для преодоления трудностей необходимо использовать дополнительные методические приемы, в частности определять величину полуэлиминации токсиканта (см. ниже).