Если толерантность развивается в результате длительного действия ксенобиотика, говорят о хронической форме. Классическим примером является постепенное снижение чувствительности к наркотическим анальгетикам при их длительном приеме. Например, анальгетическая активность морфина у крыс, определяемая по порогу чувствительности животных к действию электротока, при ежедневном подкожном введении вещества в дозе 10 мг/кг снижается за 25 суток примерно в 5 раз.
При развившейся толерантности к морфину и морфиноподобным веществам организм в состоянии переносить очень высокие дозы вещества. Анальгетическая доза морфина для человека лежит в интервале 0,01 - 0,02 грамма; смертельная доза составляет 0,3 - 0,5 грамм. Морфинист переносит дозу вещества в несколько грамм. Верхний предел переносимости до настоящего времени не установлен.
Толерантность к морфину формируется на клеточном уровне. Поскольку в крови у толерантных животных морфин определяется в количестве, вызывающем тяжелейшую форму интоксикации у контрольных животных, модификация токсикокинетики вещества, как механизм толерантности, вероятно имеют второстепенное значение. Доказана способность ингибиторов синтеза белка (актиномицина, циклогексимида) угнетать процесс формирования толерантности к морфину.
В настоящее время полагают, что действие опиатов на рецепторы мозга приводит к повышению синтеза в ЦНС естественных агонистов рецепторов - энкефалинов, а также постепенному снижению чувствительности рецепторов к агонистам. У крыс, которым длительное время вводили морфин, уровень энкефалинов в мозге был примерно в 2 раза выше, чем у контрольных животных. Имеются данные об участии в развитии толерантности нарушений обмена вторичных месенджеров в нейронах мозга, в частности цАМФ.
Толерантность, развившаяся в отношении одного из наркотических анальгетиков, распространяется и на другие вещества этой группы. Это явление получило название "перекрестной толерантности". Перекрестная толерантность охватывает все препараты с одинаковым механизмом действия (взаимодействие с опиатными рецепторами). Антагонистами всех этих веществ являются препараты близкого строения (N-аллилморфин).
Толерантность, подобная "морфиновой" может развиться и в отношении других веществ, действующих на синаптическую передачу. Так, повторное введение блокаторов дофаминовых рецепторов (нейролептиков) приводит к адаптивным изменениям дофаминергической передачи, которая характеризуется усилением высвобождения дофамина, увеличением числа рецепторов ДА, активацией эффективности реактивных систем. Все эти эффекты являются следствием высокой пластичности механизмов нейротрансмиссии.