Минимальным повреждением ДНК является замещение нуклеотида или нуклеотидной пары, называемое точечной мутацией. Если нуклеотид замещается на другой нуклеотид того же типа, например, пуриновое основание на пуриновое основание или пиримидиновое - на пиримидиновое, мутация называется транспозицией. Если пуриновое основание замещается пиримидиновым или наоборот, говорят о трансверсии. При действии химических веществ на организм точечная мутация происходит тремя способами: путем химической модификации нуклеотида, действием на нуклеотиды алкилирующих агентов, включением в цепь ДНК токсиканта - аналога азотистого основания.
Примером химической модификации является изменение нуклеотида азотистой кислотой.HNO2 способна превращать цитозин в урацил или аденин в гипоксантин (рисунок 1). Такой тип мутации выявлен в опытах с фагами, бактериями, микромицетами. У млекопитающих он возможен при действии активных в химическом отношении веществ, прежде всего на барьерные ткани (например, эпителий желудочно-кишечного тракта).
Рисунок 1. Превращение цитидина в уридин под влиянием азотистой кислоты
Алкилирующими агентами называются вещества, способные ковалентно присоединять алкильные радикалы к активным группам нуклеотидов ДНК. Такой способностью обладают сернистый и азотистый иприты, многие промышленные токсиканты, лекарственные (противоопухолевые) препараты (производные дихлорэтиламина: циклофосфамид, мелфалан; производные нитрозомочевины: кармустин, ломустин; алкилсульфонаты: бисульфан; цисплатин и т.д.) (рисунок 2).
Рисунок 2. Структура некоторых алкилирующих агентов
К числу активных групп пуриновых и приримидиновых оснований, способных к алкилированию относятся азот в 1, 3, 7 положениях молекулы аденина; азот - в 3,7, и кислород в 6 положении молекулы гуанина; азот - в 3 и кислород - во 2 - цитозина; азот - 3 и кислород - 2 и 4 - тимина (рисунок 3). Помимо азотистых оснований алкилированию могут подвергаться фосфатные группы молекулы ДНК.
Рисунок 3. Участки наиболее вероятного алкилирования ДНК в физиологических условиях
Некоторые вещества, используемые в настоящее время в качестве противоопухолевых средств, являются структурными аналогами пуриновых и пиримидиновых оснований, входящих в ДНК. Поступая в организм, они включаются в синтез ДНК опухолевыми клетками, замещают генуинные нуклеотиды, вызывая летальные мутации. Результатом этого является гибель быстро делящихся клеток опухолей. К числу таких веществ относятся 5-бромурацил, 5-фтордезоксиуридин, 2-аминопурин, 6-меркаптопурин и т.д. Поражение этими веществами здоровых клеток организма, находящихся в фазе деления, может приводить к их мутациям (и пагубным последствиям для организма).