Метаболизм и биоактивация канцерогенов

Большое значение для развития опухолевого роста при действии ксенобиотиков имеют особенности их метаболизма (рисунок 5).

Рисунок 5. Роль цитохрома Р450 в процессах химического канцерогенеза

Общим свойством многих канцерогенов является их способность к биотрансфомации с образованием высоко реакционноспособных соединений, активно взаимодействующих с макромолекулами. Реактивные метаболиты являются сильными электрофилами. Они неэнзиматически взаимодействуют с большим числом нуклеофильных сайтов клеточных макромолекул (пептидов, протеинов, РНК, ДНК и т.д.), образуя с ними ковалентные связи. Основным местом связывания являются белки. Так, в результате действия на организм азокрасителей их метаболиты оказываются ковалентно связанными с белками гепатоцитов. Метаболиты бенз(а)пирена образуют ковалентные связи с белками клеток кожи и т.д. Однако ДНК также является мишенью воздействия реактивных метаболитов в этих органах. Более того, установлено, что большинство "исходных" соединений канцерогенной активностью не обладает. Это позволило Elizabet и Miller ввести в практику такие термины, как "проканцероген" и "полный канцероген". Вещества, приобретающие свойства канцерогенов в процессе метаболизма, называются проканцерогенами. Химические вещества, непосредственно взаимодействующие со структурными элементами клетки и вызывающие тем самым ее трансформацию, называются полными канцерогенами.

Ряд веществ изначально обладают свойствами полных канцерогенов. Это активные в химическом отношении молекулы или вещества, приобретающие свойства сильных электрофилов в результате неэнзиматических превращений (рисунок 6). Как правило, непосредственно действующие канцерогены вызывают опухоли тканей на месте аппликации (кожи, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта).

Рисунок 6. Структура некоторых первичных, полных канцерогенов

Метаболизм проканцерогенов и их биоактивация осуществляется в тех же органах и с помощью тех же механизмов, что и других ксенобиотиков (см. раздел "Метаболизм чужеродных соединений"). Естественно в организме животных разных видов скорость и характер биопревращений существенно различаются. Сказанное позволяют объяснить выраженные видовые различия в чувствительности к канцерогенам.

Существует и еще один аспект этого явления. Как хорошо известно в ходе метаболизма ксенобиотиков активируются процессы перекисного окисления липидов и образования вторичных активных радикалов, что также может иметь значение в инициации канцерогенеза (см. выше).