После смерти Дария III местные правители в восточных сатрапиях распавшейся Персидской империи почувствовали себя самостоятельными и не спешили присягнуть на верность новому монарху. Александр, мечтая стать царём всего цивилизованного мира, оказался вовлечённым в трёхлетнюю военную кампанию в Средней Азии (329 —327 гг. до н. э.).
Это была преимущественно партизанская война, а не сражения армий. Местные племена действовали набегами и отступлениями, восстания вспыхивали в разных местах, и македонские отряды, рассылаемые Александром, в отместку уничтожали целые селения. Боевые действия велись в Бактрии и Согдиане, на территории современных Афганистана, Таджикистана и Узбекистана.
В Согдиане Александр нанёс поражение скифам. Для этого ему пришлось перейти за реку Яксарт (ныне Сырдарья). Дальше на север македонские войска не углублялись, места там были пустынные и по представлениям греков малообитаемые. В горах Согдианы и Бактрии местное население при приближении македонян скрывалось в малодоступных горных крепостях, но Александру удавалось захватить их, если не штурмом, то хитростью и настойчивостью (см. статью Горная война Александра). Войска царя жестоко расправлялись с непокорным местным населением, что привело к опустошению Средней Азии[85].
В Согдиане Александр основал город Александрию Эсхата (греч. Αλεξάνδρεια Εσχάτη — Александрия Крайняя) (совр. Худжанд), в настоящее время второй по величине город Таджикистана. В Бактрии на древних развалинах заложил город Александрию в Арахосии (совр. Кандагар), в настоящее время второй по величине город Афганистана. Там же в Бактрии зимой 328/327 до н. э. или летом 327 до н. э. Александр женился на Роксане, дочери местного вельможи (возможно, сатрапа) Оксиарта. Хотя античные авторы, как правило, предполагали, что брак был заключён по любви, этот союз позволил привлечь местную аристократию на сторону царя. После свадьбы, закрепившей македонское господство в Бактрии и Согдиане, царь начал подготовку к походу в Индию.