Антибактериальные химиотерапевтические агенты

Антибактериальные химиотерапевтические агенты.

Химические соединения, используемые для дезинфекции, хотя и обла- дают высокой антибактериальной активностью, не могут из-за их ток- сичности применяться в лечебных целях.

Для этого пригодны антибакте- риальные химиотерапевтические средства. Они способны убивать бакте- рий или угнетать их жизнедеятельность, не оказывая при определнных дозах токсического влияния на ткани или организм в целом, то есть действие их должно быть изобретательным, направленным против бакте- рии или другого микроорганизма. Кроме химических соединений, мощными антибактериальными средствами являются 1 антибиотики 0 - химиотерапевтические препараты естественного - 11 - происхождения, синтезируемые микроорганизмами.

Теоретические основы химиотерапии и вопросы е практического ис- пользования при лечении инфекционных заболеваний были разработаны в начале века немецким учным П. Эрлихом, который открыл органические соединения мышьяка, активные при лечении сифилиса. Однако долгие го- ды не удавалось найти химиотерапевтические средства для лечения для лечения бактериальных инфекций. Дальнейшее развитие химиотерапии связано с открытием сульфаниламидов. Применение сульфаниламидов не только обогатило медицину новыми по тому времени химиотерапевтичес- кими средствами, но и вызвало к жизни новое направление поиска анти- бактериальных химиотерапевтических средств.

Это направление возникло в результате изучения механизма действия сульфаниламидов на бактери- альную клетку. Было установлено, что по химической структуре сульфа- ниламид подобен парааминобензойной кислоте - одному из важных проме- жуточных продуктов метаболитов, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот.

Из-за химического подобия сульфаниламид действует как анти- метаболит парааминобензойной кислоты включаясь вместо не в биохи- мические процессы, но не заменяя е, сульфаниламид нарушает синтез нуклеиновых кислот в бактериальной клетке. Исходя из этих данных, было сформулировано положение, что среди антиметаболитов других био- химических процессов окажутся лечащие антибактериальные средства. Однако проблема получения новых лекарственных средств против бакте- риальных инфекций, принцип действия которых основан на конкуренции метаболита с важным для клетки метаболитом, оказалось значительно сложней, чем предполагалось.

Это связано с тем, что синтезированные антиметаболиты подавали обмен веществ не только у бактерий, но и в тканях организма. Таким образом, проблема свелась к поиску реакций обмена веществ, специфичных для бактерий и отсутствующих в клетках организма человека или животного. Биохимические реакции, присущи лишь бактериям, были обнаружены в процессе синтеза клеточной стенки, в частности при образовании пеп- тидогликана.

Некоторые антибиотики пенициллин, циклосерин эффек- тивные как антибактериальные средства, воздействуют на процесс фор- мирования клеточной стенки, нарушая синтез пептидогликана, входящего в его состав, что приводит к лизису бактерий. Другие бактерии - тет- рациклин, левомицетин, стрептомицин и другие - способны нарушать синтез белков в бактериальных клетках. Первым препаратом этой груп- пы, нашедшим применение в клинике, был стрептомицин.

Оказалось, что он способен изобретательно объединяться с рибосомами клеток организ- ма-хозяина. В результате точность рибосом бактерии в процессе син- теза белка нарушается, что приводит к порче синтезируемых белков и гибели бактерии. Неомицин, канамицин, левомицетин и эритромицин так- же взаимодействуют с рибосомами бактериальной клетки. Тетрациклин нарушает присоединение информационной РНК к рибосомам. Лечащее дейс- твие упомянутых антибиотиков определяется их специфичностью, то есть относительно низкой способностью влиять на эти же процессы в клетках высших организмов. 2.5 Устойчивость бактерий к факторам окружающей среды.

На жизнедеятельность бактерий влияют температура, влажность, уль- трафиолетовое излучение. К низким температурам бактерии устойчивы, некоторые выживают даже при -190 5о 0, а споры при -253 5о 0. К высоким тем- пературам бактерии высокочувствительные. Не спорообразующие бактерии погибают при температуре 60-70 5о 0, спорообразующие - при прогреве выше 100 5о 0. Разные виды бактерий по-разному переносят высушивание одни например гонококки очень быстро погибают, другие в этих же услови- ях выживают.

Так, палочка дизентерии при высушивании остатся жиз- неспособной 7 суток, дифтерии - 30 суток, брюшного тифа - 70 суток 12 - туберкулза - 90 суток, споры бацилл сибирской язвы - до 10 лет. Бактерии чувствительны к ультрафиолетовому излучению и прямому сол- нечному свету. 2.6 Болезнетворность бактерий. Из огромного количества бактерий, обнаруженных в природе, лишь не- большое число видов являются патогенными.

Болезнетворность бактерий определяется их способностью преодолевать защитные барьеры организ- ма, внедрятся в его ткани и выделять токсические вещества. При ряде заболеваний дифтерия, столбняк и др. общее тяжлое по- ражение организма не сопровождается распространением бактерий-возбу- дителей из места их первичного внедрения. Например, при дифтерии возбудитель обнаруживается в носоглотке и трахее, а поражнными ока- зываются сердечная мышца, нервы, надпочечники.

Изучение причины это- го явления привело к заключению, что токсин, вырабатываемый возбуди- телем болезни, всасывается в кровь и транспортируется в разные орга- ны и ткани. В питательной среде или в организме бактерия в период е активного роста выделяется в среду обитания токсин - экзотоксин. Кроме дифтерийной палочки, экзотоксины образуются возбудителями столбняка, газовой гангрены, одним из возбудителей дизентерии и др. Экзотоксины представляют собой чувствительные к нагреванию белки с высоким молекулярным весом.

Они очень ядовиты, способны отравить бо- лее 5 миллионов литров воды. Действие токсинов как биологически активных веществ подобно дейс- твию ферментов, и некоторые экзотоксины в самом деле являются бакте- риальными ферментами, а другие могут взаимодействовать с ферментами клеток. Нейротоксин, синтезируемый дизентерийный бактерией, первично поражает мелкие сосуды головного и спинного мозга, что ведт к нару- шению функций центральной нервной системы.

Холерный экзотоксин вызы- вает повышенную секрецию жидкости в тонкой кишке. Важное практическое значение имеет установление факта, что под действием формальдегида, не влияющего на антигенность, экзотоксины теряют ядовитость. В результате токсин превращается токсоид, который применяют для иммунизации организма с целью создания в нм невоспри- имчивости к данному токсину. Ряд бактерий кишечные палочки, большинство возбудителей дизенте- рии, гонококки и др. не синтезируют экзотоксины, и отравляющее действие этих бактерий на организм связано с эндотоксинами - сложны- ми соединениями, в молекулу которых входят фосфолипид, полисахарид и белок.

Фактором болезнетворности некоторых бактерий палочек сибирской язвы, чумы, коклюша и др. оказалась капсула. Разрушение е путм обработками ферментов или другими соединениями, а также в результате соответствующих мутаций, приводящих к нарушению синтеза капсулы, резко снижает болезнь. Это выражается в том, что для развития смер- тельного заболевания у подопытного животного ему необходимо ввести во много тысяч раз больше бескапсульных бактерий, чем бактерий, име- ющих капсулу.

Капсула защищает бактерию от фагоцитоза, но механизм е защитного действия не совсем ясен. Предполагают, что электричес- кий заряд поверхности капсулы препятствует возникновению физического контакта фагоцита с бактерией. Кроме токсинов и капсулы, у некоторых бактерий обнаружены и другие факторы, определяющие их болезнетворность.

К их числу относится фер- мент гиалуронидаза, продуцируемый гноеродным стрептококком и раство- ряющий основное вещество соединительной ткани - гиалуроновую кисло- ту, что облегчает распространения бактерий в тканях. Патогенные ста- филококки синтезируют другой фермент - коагулазу, который, вероятно, является одним из факторов болезнетворности этих бактерий. Коагулаза - 13 - действует подобно тромбину вызывая образование сетки фибрина вокруг стафилококка препятствует таким образом фагоцитозу. 3.