Опосредованная химическая нейтрализация

Опосредованная химическая нейтрализация.

Некоторые вещества не вступают в химическое взаимодействие с токсикантом при введении в организм, но существенно расширяют ареал немых рецепторов для яда. К числу таких противоядий относятся метгемоглобинообразователи - антидоты цианидов и сульфидов, в частности азотистокислый натрий, амилнитрит, 4-метиламинофенол, 4-этиламинофенол антициан и др. Как и прочие метгемоглобинообразователи, эти вещества окисляют двухвалентное железо гемоглобина до трехвалентного состояния.

Как известно, основным механизмом токсического действия цианидов и сульфидов, попавших в кровь, является проникновение в ткани и взаимодействие с трехвалентным железом цитохромоксидазы, которая утрачивает при этом свою физиологическую активность см. раздел Механизм действия.

С железом, находящимся в двухвалентном состоянии гемоглобин, эти токсиканты не реагируют. Если отравленному быстро ввести в необходимом количестве метгемоглобинообразователь, то образующийся метгемоглобин железо трехвалентно будет вступать в химическое взаимодействие с ядами, связывая их и препятствуя поступлению в ткани. Более того концентрация свободных токсикантов в плазме крови понизится и возникнут условия для разрушения обратимой связи сульфид- иили циан-иона с цитохромоксидазой рисунок 4. Рисунок 4. Механизм антидотного действия метгемоглобинообразователей NaNO2 при отравлении цианидами 2.1.2. Биохимический антагонизм Токсический процесс развивается в результате взаимодействия токсиканта с молекулами или молекулярными комплексами - мишенями.

Это взаимодействие приводит к нарушению свойств молекул и утрате ими специфической физиологической активности. Химические вещества, разрушающие связь мишень-токсикант и восстанавливающие тем самым физиологическую активность биологически значимых молекул молекулярных комплексов или препятствующие образованию подобной связи, могут использоваться в качестве антидотов.

Данный вид антагонизма лежит в основе антидотной активности кислорода при отравлении оксидом углерода, реактиваторов холинэстеразы и обратимых ингибиторов холинэстеразы при отравлениях ФОС, пиридоксальфосфата при отравлениях гидразином и его производными. Кислород используют при интоксикациях различными веществами, однако специфическим противоядием он является для оксида углерода.

Оксид углерода угарный газ имеет высокое сродство к двухвалентному железу гемоглобина, с которым образует прочный, хотя и обратимый комплекс - карбоксигемоглобин. Карбоксигемоглобин не способен осуществлять кислородтранспортные функции. Кислород конкурирует с оксидом углерода за связь с гемоглобином и при высоком парциальном давлении вытесняет его Соотношение между содержанием карбоксигемоглобина в крови и парциальным давлением О2 и СО выражается уравнением Холдена СОHbО2Hb mpCOpO2 В силу высокого сродства гемоглобина к СО в 240 раз выше, чем к О2 требуется высокое содержание кислорода во вдыхаемом воздухе для того, чтобы быстро снизить содержание карбоксигемоглобина в крови.

Выраженный эффект может быть получен при гипербарической оксигенации - 21 О2 во вдыхаемом воздухе 0,3 мл О2 100 мл крови - 100 О2 во вдыхаемом воздухе 2 мл О2 100 мл крови - 2 АТМ О2 во вдыхаемом воздухе 4,3 мл О2 100 мл крови Поскольку СО связывается не только с гемоглобином, но и с миоглобином сердечной мышцы, тканевыми цитохромами, полагают, что эффект Холдена справедлив и для этих рецепторов СО. Реактиваторы холинэстеразы.

Фосфорорганические соединения, к которым относятся некоторые боевые отравляющие вещества, инсектициды, лекарственные препараты, являются конкурентными ингибиторами холинэстераз. При легких интоксикациях этими веществами активность энзимов угнетена более чем на 50, а при тяжелых - более, чем на 90. Инактивация холинэстераз приводит к накоплению в крови и тканях отравленного ацетилхолина, который, действуя на холинорецепторы нарушает нормальное проведение нервных импульсов в холинэргических синапсах.

Взаимодействие ФОС с активным центром фермента проходит в два этапа. На первом продолжительностью для разных ФОС от нескольких минут до часов - образующийся комплекс обратим. На втором, он трансформируется в прочный необратимый комплекс старение фосфорилированной холинэстеразы. Существуют вещества, в частности, содержащие оксимную группу в молекуле рисунок 5, способные разрушать обратимый комплекс ФОС-энзим первый этап взаимодействия, т.е. дефосфорилировать холинэстеразу.

Оксимы, с успехом используемые в клинической практике оказания помощи отравленным ФОС пралидоксим 2ПАМ, дипироксим ТМБ-4, токсогонин LuH6 и др - получи название реактиваторы холинэстеразы. Эти препараты малоэффективны при интоксикациях веществами, вызывающими быстрое старение ингибированного энзима зоман, и практически не эффективны при отравлении карбаматами - обратимыми ингибиторами холинэстеразы.

Рисунок 5. Структура некоторых реактиваторов холинэстеразы А и схема механизма их антидотного действия Б. Е - холинэстераза По некоторым данным оксимы способны вступать в химическую реакцию со свободно циркулирующими в крови ФОС, а следовательно выступать и в качестве химических антагонистов токсикантов. Обратимые ингибиторы холинэстеразы. С целью профилактики отравления ФОС, в конечном итоге необратимо связывающихся с холинэстеразой см. выше, используют другую группу ингибиторов фермента, образующих с его активным центром обратимый комплекс.

Эти вещества, относящиеся к классу карбаматов рисунок 6, также являются высоко токсичными соединениями. Но при использовании с профилактической целью в рекомендуемых дозах угнетение активности холинэстеразы на 50 - 60 совместно с холинолитиками см. ниже они существенно повышают резистентность организма к ФОС. В основе защитного действия карбаматов лежит способность экранировать активный центр холинэстеразы самим обратимым ингибитором и избыточным количеством субстрата - ацетилхолина, накапливающимся в синаптической щели от необратимого взаимодействия с ФОС. В качестве компонентов защитных рецептур могут быть использованы такие вещества, как физостигмин, галантамин, пиридостигмин, аминостигмин и др. Наибольшей активностью обладают вещества, способные проникать через гематоэнцефалический барьер.

Рисунок 6. Структура обратимых ингибиторов холинэстеразы Приридоксин.

При тяжелом остром отравлении гидразином и его производными в тканях резко снижается содержание пиридоксальфосфата. В основе эффекта лежит способность гидразина вступать во взаимодействие с альдегидной группой пиридоксаля с образованием пиридоксальгилразона рисунок 7. Рисунок 7. Схема взаимодействия пиридоксаля с гидразином Пиридоксальгидразон является конкурентным ингибитором пиридоксалькиназы, фармента, активирующего процесс фосфорилирования пиридоксаля.

Пиридоксальфосфат - кофактор более 20 энзимов, активность которых, при интоксикации гидразином, также существенно снижается. Среди них трансаминазы, декарбоксилазы аминокислот, аминоксидазы и др. Особенно страдает обмен ГАМК - тормозного нейромедиатора ЦНС. Пиридоксин - антагонист гидразина в действии на организм. При введении в организм отравленного с лечебной целью, это вещество, превращаясь в пиридоксаль, может вытеснять пиридоксальгидразон из связи с пиридоксалькиназой, восстанавливая е активность. В итоге нормализуется содержание пиридоксальфосфата в тканях, устраняются многие неблагоприятные эффекты гидразина, в частности судорожный синдром.

Метиленовый синий. Еще одним примером биохимического антагониста является метиленовый синий, используемый при интоксикациях метгемоглобинообразователями. Этот препарат при внутривенном введении в форме 1 раствора увеличивает активность НАДН-зависимых метгемоглобинредуктаз и, тем самым, способствует понижению уровня метгемоглобина в крови отравленных.

Необходимо помнить, что при введении в избытке метиленовый синий сам может стать причиной метгемоглобинообразования. 2.1.3. Физиологический антагонизм. Механизм действия многих токсикантов связан со способностью нарушать проведение нервных импульсов в центральных и периферических синапсах см. разделы Механизм действия, Нейротоксичность. В конечном итоге, не смотря на особенности действия, это проявляется либо перевозбуждением либо блокадой постсинаптических рецепторов, стойкой гиперполяризацией или деполяризацией постсинаптических мембран, усилением или подавлением восприятия иннервируемыми структурами регулирующего сигнала.

Вещества, оказывающие на синапсы, функция которых нарушается токсикантом, противоположное токсиканту действие, можно отнести к числу антидотов с физиологическим антагонизмом. Эти препараты не вступают с ядом в химическое взаимодействие, не вытесняют его из связи с ферментами. В основе антидотного эффекта лежат непосредственное действие на постсинаптические рецепторы или изменение скорости оборота нейромедиатора в синапсе ацетилхолина, ГАМК, серотонина и т.д Впервые возможность использовать противоядия с таким механизмом действия была установлена Шмидебергом и Коппе 1869, выделившими из мухомора мускарин и показавшими, что эффекты алкалоида противоположны, вызываемым в организме атропином и, что атропин предупреждает и устраняет симптомы мускаринового отравления.

Позже стало известно, что атропин ослабляет токсические эффекты, вызываемые также пилокарпином и физостигмином, а последний, в свою очередь, может ослабить эффекты, вызываемые токсическими дозами атропина.

Эти открытия послужили основанием для становления учения о физиологическом антагонизме ядов и физиологических противоядиях. Понятно, что специфичность физиологических антидотов ниже, чем у веществ с химическим и биохимическим антагонизмом. Практически любое соединение, возбуждающее проведение нервного импульса в синапсе, будет эффективно в той или иной степени при интоксикациях веществами, угнетающими проведение импульса, и наоборот.

Так, холинолитики оказываются достаточно эффективными при отравлении большинством холиномиметиков, а холиномиметики, в свою очередь, могут быть использованы при отравлениях антихолинергическими токсикантами. При этом твердо установлено выраженность наблюдаемого антагонизма конкретной пары токсиканта и противоядия колеблется в широких пределах от очень значительной, до минимальной. Антагонизм никогда не бывают полным.

Это обусловлено - гетерогенностью синаптических рецепторов, на которые воздействуют токсикант и противоядие - неодинаковым сродством и внутренней активностью веществ в отношении различных субпопуляцый рецепторов - различиями в доступности синапсов центральных и периферических для токсикантов и противоядий - особенностями токсико- и фармакокинетики веществ. Чем в большей степени в пространстве и времени совпадает действие токсиканта и антидота на биосистемы, тем выраженнее антагонизм между ними. В качестве физиологических антидотов в настоящее время используют рисунок 8 - атропин и другие холинолитики при отравлениях фосфорорганическими соединениями хлорофос, дихлофос, фосфакол, зарин, зоман и др. и карбаматами прозерин, байгон, диоксакарб и др галантамин, приридостигмин, аминостигмин обратимые ингибиторы ХЭ при отравлениях атропином, скополамином, BZ, дитраном и другими веществами с холинолитической активностью в том числе трицикличесмкими антидепрессантами и некоторыми нейролептиками - бензодиазепины, барбитураты при интоксикациях ГАМК-литиками бикукуллин, норборнан, бициклофосфаты, пикротоксинин и др флюмазенил антагонист ГАМКА-бензодиазепиновых рецепторов при интоксикациях бензодиазепинами - налоксон конкурентный антагонист опиоидных -рецепторов - антидот наркотических аналгетиков.

Механизмы действия физиологических антидотов определяются их фармакологической активностью см. соответствующие разделы руководств по фармакологии.

Однако дозы и схемы применения веществ в качестве антидотов порой существенно отличаются от рекомендуемых к применению при других видах патологии.

Так, предельная суточная доза атропина для взрослого человека составляет 1 мг. При тяжелых интоксикациях ФОС препарат иногда приходится вводить длительно, внутривенно в суммарной дозе более 100 мг в сутки. Рисунок 8. Структура некоторых противоядий 2.1.4. Противоядия, модифицирующие метаболизм ксенобиотиков. Как известно многие ксенобиотики подвергаются в организме метаболическим превращениям.

Как правило, это сопряжено с образованием продуктов, значительно отличающихся по токсичности от исходных веществ, как в сторону е уменьшения, так, порой, и в сторону увеличения. Ускорение метаболизма детоксицируемых ксенобиотиков и угнетение превращения веществ, подвергающихся биоактивации - один из возможных подходов к разработке противоядий. В качестве средств, модифицирующих метаболизм, могут быть применены препараты, изменяющие активность ферментов первой и второй фаз метаболизма индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов, активаторы процессов конъюгации, а также вещества, модифицирующие активность достаточно специфично действующих энзимов, и потому активных лишь при интоксикациях вполне конкретными веществами. Используемые в практике оказания помощи отравленным препараты могут быть отнесены к одной из следующих групп А. Ускоряющие детоксикацию тиосульфат натрия - применяется при отравлениях цианидами - бензанал и другие индукторы микросомальных ферментов - могут быть рекомендованы в качестве средств профилактики поражения фосфорорганическими отравляющими веществами - ацетилцистеин и другие предшественники глутатиона - используются в качестве лечебных антидотов при отравлениях дихлорэтаном, некоторыми другими хлорированными углеводородами, ацетаминофеном.

Б. Ингибиторы метаболизма этиловый спирт, 4-метилпиразол - антидоты метанола, этиленгликоля.

Тиосульфат натрия.

Установлено. Что одним из путей превращений цианидов в организме является образование роданистых соединений при взаимодействии с эндогенными серусодержащими веществами. Образующиеся роданиды, выделяющиеся из организма с мочой, примерно в 300 раз менее токсичны, чем цианиды. Рисунок 9. Предполагаемые механизмы образования роданистых соединений в организме отравленных цианидами Истинный механизм образования роданистых соединений до конца не установлен рисунок 9, но показано, что при введении тиосульфата натрия скорость процесса возрастает в 15 - 30 раз, что и является обоснованием целесообразности использования вещества в качестве дополнительного антидота помимо препаратов, рассмотренных выше при отравлениях цианидами. Ацетилцистеин Ацетилцистеин.

Известно, что некоторые вещества метаболизируют с образованием реактивных промежуточных продуктов, взаимодействием которых с биомолекулами и обусловлено их токсическое действие. К числу таковых, в частности, относится ацетаминофен.

Токсический процесс проявляется центролобулярным некрозом клеток печени с последующим развитием фиброза. Установлено, что одним из механизмов связывания активных промежуточных продуктов вещества является взаимодействие с глутатионом и другими содержащими серу молекулами рисунок 10. В этой связи для профилактики поражения печени при отравлении ацетаминофеном рекомендуют назначать предшественники глутатиона и отдельные тиолы, такие как L-цистеин, цистеамин и ацетилцистеин. Рисунок 10. Схема метаболизма ацетаминофена Этиловый спирт. 4-метилпиразол.

В организме человека спирты, и, в частности, метиловый и этиленгликоль, под влиянием ферментов алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы превращаются в соответствующие альдегиды, а затем кислоты. Эти продукты метаболизма обладают относительно высокой токсичностью. Именно с их накоплением в организме отравленных связывают пагубные последствия интоксикации метанолом и этиленгликолем рисунок 11 Рисунок 11. Схема метаболизма метилового спирта при участии алкогольдегидрогеназы АДГ и альдегиддегидрогеназы АлДГ С целью предупреждения образования в органах и тканях токсичных продуктов метаболизма спиртов рекомендуют применение либо ингибиторов АДГ 4-метилпирозол либо этилового спирта, имеющего большее сродство к энзимам, чем токсичные спирты, и образующего в ходе биопревращения продукты, усваиваемые тканями ацетат-ион. 2.2.