Клиническая КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРИ НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЯХ В АКУШЕРСТВЕ

УО ВИТЕБСКОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ МЕДИЦИНСКОЕ УЧИЛИЩЕ ИНДИВИДУАЛЬНОЕ ЗАДАНИЕ ПО ПРЕДДИПЛОМНОЙ ПРАКТИКЕ ТЕМА КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРИ НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЯХ В АКУШЕРСТВЕ ПОДГОТОВИЛА УЧ-СЯ IV КУРСА 401 ГРУППЫ ОТДЕЛЕНИЯ ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО БОБРОВА О.С. УЧЕБНО-МЕТОЛИЧЕСКИЙ РУКОВОДИТЕЛЬ ЕСИПОВА Е.М. ПЛАН 1. Общие положения 2. Клиническая фармакология гемостатических средств 3. Классификация гипотензивных средств 4. Периферические вазодилататоры. Клиническая фармакология лекарственных средств, влияющих на свертывание крови Общие положения.

В организме человека и животных выделяют свертывающую и антисвертывающую системы, которые в нормальных условиях находятся в динамическом равновесии. Система свертывания крови представлена тромбоцитами с содержащимися в них тромбоцитарными факторами например, аденозиндифосфат АДФ, тканевый тромбопластин, антиплазмин и др а также плазменными белками, синтез которых осуществляется в печени протромбин, фибриноген и др Антисвертываюшая система представлена протеолитическим ферментом плазмином фибринолизином, который находится в крови в неактивном состоянии в виде плазминогена, плазменными белками например, антитромбин Ш и веществами, которые продуцируются клетками эндотелия сосудов простациклин и др. или связаны с ними гепарин.

Равновесие между этими двумя системами при определенных патологических состояниях нарушается, что сопровождается либо повышением кровоточивости, либо тромбообразованием.

Иногда наблюдается сочетание этих явлений. В этом случае говорят о синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания ДВС-синдром. Нарушение равновесия между свертывающей и антисвертывающей системами может быть откорригировано с помощью лекарственных средств, которые делят на две основные группы гемостатические и антитромботические средства. Клиническая фармакология гемостатических средств. Данную группу лекарственных препаратов условно делят на три подгруппы а средства, способствующие адгезии прилипание тромбоцитов к коллагену сосудистой стенки и агрегации образованиеконгломератов из тромбоцитов или формирование тромбоцитар-ного остова будущего тромба тромбоцитов проагреганты б препараты, усиливающие тромбообразование прокоагу-лянты в средства, ослабляющие активность фибринолитической системы крови ингибиторы фибринолиза.

Клиническая фармакология проагрегантое. Препараты этой группы оказывают влияние на сосудисто-тромбоцитарный компонент гемостаза.

Его еще называют первичным гемостазом, поскольку он связан с факторами сосудистой стенки клеток эндотелия - простациклин и др. и тромбоцитов например, тромбо-ксан А2, запускающими первичную реакцию гемостаза - адгезию и агрегацию тромбоцитов. Препараты этой группы обычно используют при наличии кровоточивости на микроциркуляторном капиллярном уровне. К ним относят адроксон адреноксил, серотонин, препараты кальция и этамзилат дицинон. Наиболее часто на практике используются препараты кальция и этамзилат. Препараты кальция кальция хлорид, кальция глюконат.

Механизм их гемостатического действия связан с тем, что ионы Са2 участвуют не только в процессах адгезии и агрегации тромбоцитов, но также способны стимулировать образование тромбов из нитей фибрина благодаря активирующему влиянию на процессы перехода фибриногена в фибрин под действием тромбина. Глюконат кальция применяют внутривенно, внутримышечно или внутрь перед едой. Кальция хлорид используют только внутривенно или внутрь после еды. Биодоступность этих препаратов из ЖКТ весьма низкая.

Из организма соли кальция удаляются с помощью механизмов почечной экскреции. Препараты кальция опасно комбинировать с сердечными гликозидами, антигипертензивными средствами особенно в случае внутривенного использования. Биодоступность препаратов кальция снижается при их сочетании с тетрациклинами и фторхинолонами. Энтеральное применение препаратов кальция нередко сопровождается диспептическими расстройствами, а при внутривенном введении возможно снижение АД. При попадании хлорида кальция под кожу или в мышцы возникает болезненность, а иногда и некроз мягких тканей.

Чаще всего препараты кальция в качестве ге-мостатиков используют при кровотечениях, связанных со снижением уровня кальция в плазме крови. Этамзилат дицинон обладает способностью блокировать эффекты простациклина при этом увеличивается агрегациятромбоцитов, стимулировать некоторые ферментавные реакции тромбоцитов и ускорять умеренно образование тканевого тромбопластина.

Препарат также способствует уплотнению стенок капилляров, тем самым снижая выход жидкой части крови в ткани. Этамзияат назначают внутримышечно, внутривенно и внутрь. Абсорбция у препарата хорошая и равномерная. С белками крови связывается умеренно. Эффект проявляется быстро, особенно при парентеральном введении, и достигает максимума через 1 - 3 ч. Из организма выводится почками в основном в неизмененном виде. Препарат не рекомендуется смешивать с другими ЛС в одном шприце.

Переносимость этамзилата хорошая, иногда возникает головная боль и головокружение. Наибольшая эффективность препарата отмечена при паренхимзтозных и капиллярных кровотечениях, а также при вторичных кровотечениях, связанных со снижением числа тромбоцитов например, геморрагический диатез, кровотечения послеоперационные, из носа, легких, кишечника и т. д Клиническая фармакология прокоагулянтов. Препараты данной группы оказывают влияние на коагуляционный, или вторичный, гемостаз и способствуют образованию фибриновых тромбов.

Их обычно используют при кровотечениях, связанных с дефицитом группы факторов свертывающей системы крови. Поэтому назначение выбор средств, а также оценку их эффективности осуществляют с помощью лабораторных диагностических методов время свертывания крови, протромбиновый индекс и др. и клинических признаков например, обнаружение спонтанных кровотечений в мягкие ткани, внутренние органы кишечные, маточные и другие кровотечения.

Из препаратов данной группы наибольшее распространение получили тромбин, фибриноген, витамин К и антидоты гепарина. Тромбин является одним из важных факторов коагуляционного гемостаза, осуществляющих трансформацию фибриногена в фибрин. Препарат получают из донорской крови. Способы применения разные местно, ингаляционно и внутрь. В любом случае перед употреблением содержимое ампулы растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида. Необходимо исключить поступление препарата в кровоток для избежания распространенного тромбоза.

Местно назначают при поверхностных кровотечениях, внутрь - при желудочных, ингаляционно - при кровотечениях из дыхательных путей. Фибриноген представляет собой белок, который под влиянием тромбина превращается в фибрин - основу тромба. Получают его из донорской крови. Назначают местно и внутривенно. Пере употреблением препарат растворяют в растворе для инъекций, подогретом до 25 - 30 С. Внутривенное введение осуществляют с помощью специальных систем с фильтром.

При местных кровотечениях фибриноген используют в виде фибринных пленок при состояниях, характеризующихся снижением или отсутствием фибриногена в крови гипо- или афибриногенемия внутривенно. При гемофилии форма А применяют фибриноген, содержащий антигемофильный глобулин А VIII фактор свертывающей системы крови. В организме витамин К метплнафтохинон способствует синтезу некоторых факторов коагуляционного гемостаза факторы II, V, VII, IX и X, поэтому при его дефиците наблюдается кровоточивость. На практике используют два производных метилнафтохинонов из различного сырья, обладающих разной активностью витамин К1 фитоменадион, витакон и К3 викасол.

Витамин К1 назначают подкожно, внутримышечно и внутривенно 3-4 раза в сутки. Витамин К3 применяют внутрь, а также внутривенно и внутримышечно. Эффект развивается не сразу при применении витамина К3 - через 8 ч, витамина К3 - через 24 ч. Препараты проявляют свое действие только в условиях in vivo в организме.

Назначают их при геморрагических диатезах, обусловленных дефицитом витамина К, при передозировке антикоагулянтов непрямого типа действия. Антидоты гепарина протамина сульфат в основном используют при передозировке гепарина или после операций с искусственным кровообращением, при которых их назначают в достаточно высоких дозах. Клиническая фармакология ингибиторов фибринолиза. Представителями данной группы ЛС являются синтетические препараты эпсилон-аминокапроновая, парааминометилбензой-ная и транексамовая кислоты, а также препараты природного происхождения контрикал, гордокс.

Их применяют при кровотечениях, обусловленных активацией системы фибринолиза, которая может встречаться при хирургических вмешательствах, после травм, при маточных кровотечениях, при передозировке фиб-ринолитиков. Эпсилон-аминокапроновая кислота кислота аминокапроновая тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин плазмин за счет угнетения тканевого активатора этого процесса, может оказывать и прямое угнетающее действие на фибринолизин.

Препарат вводится перорально и внутривенно чаще. Практически не подвергается биотрансформации и элиминирует через почки в основном в неизмененном виде. Препарат малотоксичен. Эффективность фармакотерапии контролируется определением фибринолитической активности крови и содержания фибриногена. Близки к аминокапроновой кислоте по своим клинико-фармакологическим характеристикам парааминометилбензойная амбен, памба и транексамовая экзацш кислоты.

Они отличаются большей продолжительностью действия и более выраженной активностью. Препараты природного происхождения контрикал, гордокс получают из поджелудочной и околоушных желез, а также из легких крупного рогатого скота. Действующим началом этих препаратов является апротинин полипептид. Он способен образовывать неактивные комплексы с протеолитическими ферментами, в том числе и фибринолизином плазмином, а также с мукополисахаридами гепарином. Ингибирование плазмина приводит к подавлению фибринолиза, а гепарина - к повышению активности свертывающей системы крови.

В итоге прекращается кровотечение. Препараты вводят только внутривенно капельно или струйно медленно. Их Т12 составляет от 1 до 12 ч, и поэтому для поддержания постоянного уровня апротинина используют капельное введение. При применении препаратов могут наблюдаться аллергические реакции, снижение АД, бронхоспазм. Клиническая фармакология антитромботических средств. Антитромботические средства нашли широкое применение в медицинской практике для лечения тромбофлебитов, в комплексной терапии инфаркта миокарда, для профилактики тромбоэмболии, при нарушениях микроциркуляции.

Данные средства могут препятствовать образованию тромба на разных этапах они могут предупреждать агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов, угнетать образование нитей фибрина или стимулировать систему фибринолиза. Условно их делят на три подгруппы антиагреганты, антикоагулянты и фибринолитики. Клиническая фармакология антиагрегантов.

Антиагреганты препятствуют агрегации и адгезии тромбоцитов, которые регулируются системой тромбоксан - простациклин. Оба соединения являются продуктами превращения арахидоновой кислоты ненасыщенная жирная кислота - компонент клеточных мембран и действуют на соответствующие рецепторы. Тромбоксан А2 ТХА2 синтезируется тромбоцитами. Он усиливает агрегацию тромбоцитов, повышая в них содержание ионов Са2, и вызывает выраженную вазоконстрикцию. Кроме ТХА2 агрегацию тромбоцитов способны стимулировать коллаген, тромбин, аденозиндифосфат АДФ, серотонин, простагландин Е2, катехоламины.

Простациклин простагландин I2 - Pgl2 играет противоположную роль. Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. В больших концентрациях он угнетает и процесс адгезии тромбоцитов. Синтезируется простациклин в эндотелии сосудов. Механизм его действия связан со снижением концентрации ионов Са2 в тромбоцитах и гладкомышечных клетках стенки сосудов.

Агрегацию тромбоцитов могут угнетать также гепарин, простагландин Ei, аденозинмонофосфат АМФ, аденозин, метилксантины, антагонисты серотонина. Наиболее эффективными и распространенными в клинической практике антиагрегантами являются кислота ацетилсалициловая аспирин, дипиридамол курантил, тиклопидин тиклид, сулъфинпиразон антуран и пентоксифиллин трентал. Антиагреганты применяют для профилактики тромбозов коронарных сосудов, сосудов мозга, сетчатки и нижних конечностей. Они также используются для предупреждения тромбообразования после обходного шунтирования кровеносных сосудов и протезирования клапанов сердца.

Кислота ацетилсалициловая аспирин относится к группе НПВС. Хотя в последнее время в связи с появлением в этой группе более эффективных и безопасных препаратов в качестве противовоспалительного средства она не применяется. Аспирин обладает жаропонижающим и обезболивающим действием. Все эффекты, включая и антиагрегантный, связаны с его способностью блокировать ЦОГ - фермент, являющийся одним из промежуточных звеньев преобразования арахидоновой кислоты в тромбоксан А2 и простациклин.

Однако ЦОГ тромбоцитов более чувствительна к препарату, чем ЦОГ сосудистой стенки. Поэтому синтез тромбоксана А2 подавляется в большей степени, чем синтез простациклина. Наиболее четко это проявляется при использовании аспирина в небольших дозах от 80 до 125 мгсут. В связи с необратимым характером блокады ЦОГ тромбоцитов антиагрегантный эффект препарата сохраняется в течение нескольких дней, пока не восстановится физиологический уровень ЦОГ за счет образования новых тромбоцитов.

ЦОГ стенки сосудов восстанавливает свою активность в течение нескольких часов, поэтому антитромбоксановый эффект превалирует над антипростациклиновым. С лечебной целью аспирин назначают в вышеуказанных дозах один раз в сутки и, как правило, на ночь. Это объясняется необходимостью проецирования максимального эффекта препарата в период времени с 6.00 до 9.00, когда способность тромбоцитов, агрегации и адгезии у пациентов с кардиоваскулярной патологией максимальна.

Данный режим применения ацетилсалициловой кислоты является наиболее безопасным с точки зрения вероятности появления нежелательных реакций, особенно со стороны ЖКТ язвообразование, кровотечение. Дипиридамол нарушает агрегацию тромбоцитов за счет блокады фермента фосфодиэстеразы, в результате чего в них увеличивается содержание цАМФ, что сопровождается снижением внутриклеточного уровня Са2. В больших дозах более 400 мгсут препарат обладает коронаролитическим эффектом.

Однако при этом возникает синдром обкрадывания, связанный с улучшением кровоснабжения неишемизированных зон миокарда в этих условиях ишемизированные участки миокарда еще в большей степени испытывают недостаток в кислороде. При назначении дипиридамола в дозах от 120 до 200 мгсут этот синдром практически отсутствует, поэтому в этих дозах его и используют как антиагрегантное средство. Сульфинпиразон является структурной модификацией фенилбутазона бутадиона.

Антиагрегантный эффект его связан с блокадой ЦОГ и с увеличением синтеза простациклина эндотелием сосудов. Препарат обладает также и урикозурическим эффектом, т. е. способностью выводить из организма мочевую кислоту. В связи с этим сульфинпиразон используют также и для лечения подагры. Антиагрегантная активность его небольшая. Механизм угнетения адгезивности и агрегации тромбоцитов тиклопидином до конца еще не изучен. Установлено, что препарат стимулирует образование простагландина Ei и простациклина, а также нарушает связь специфических рецепторов тромбоцитов с фибриногеном.

Тиклопидин удобен в применении по 1 таблетке 200 мг 2 раза в день и обладает целым рядом других положительных фармакологических свойств. Например, он улучшает деформируемость эластичность эритроцитов, что создает условия для их лучшего прохождения по микроциркуляторному руслу и доставке кислорода к тканям диаметр эритроцитов 7 мкм, тогда как диаметр капилляров 5 мкм и менее.

Препарат снижает отложение тромбоцитов в области атероматозных бляшек в стенках сосудов понижается риск образования рыхлых тромбоцитарно-холестериновых тромбов - частых виновников транзиторных ишемических атак. При применении тиклопидина могут возникать нежелательные реакции со стороны ЖКТ тошнота, рвота, понос, кожи высыпания и крови лейкопения, агранулоцитоз. Антиагрегантный эффект пентоксифиллина связывают с его способностью ингибировать фосфодиэстеразу что сопровождается повышением уровня цАМФ и снижением содержания Са2 в тромбоцитах, а также с увеличением синтеза простациклина в эндотелии.

Препарат так же, как и тиклопидин, улучшает эластичность эритроцитов, увеличивает выделение активаторов плазминогена, снижает уровень фибриногена и оказывает небольшое сосудорасширяющее действие. В отличие от дипиридамола он не вызывает синдрома обкрадывания за счет меньшей продолжительности сосудорасширяющего эффекта в неишемизированных областях миокарда. Препарат малотоксичен, хорошо переносится, к нему не развивается толерантность, в связи с чем его можно использовать достаточно длительно.

Выпускается в лекарственных формах для энтерального и парентерального применения флекситап, трентал, агапурин и др Клиническая фармакология аптикоагуляптов. Антикоагулянты - это группа лекарственных препаратов, которые способны тормозить появление фибриновых нитей. Таким образом они препятствуют тромбообразованию, способствуют прекращению роста уже возникших тромбов и создают условия для усиления воздействия на тромбы эндогенных фибринолитических ферментов плазмин.

Антикоагулянты могут влиять на различные этапы свертывания крови. По направленности действия их относят к двум основным группам а антикоагулянты прямого действия влияют на факторы свертывания непосредственно в крови б антикоагулянты непрямого действия угнетают синтез факторов свертывания в печени. Клиническая фармакология антикоагулянтов прямого действия. Данная группа лекарственных средств по своему действию аналогична естественному противосвертывающему веществу - гепарину, который образуется в организме тучными клетками. Большие количества гепарина содержатся в печени и легких.

Гепарин был открыт случайно в 1916 г. в экстрактах печени, и отсюда греч. hepar - печень его название. В клинической практике гепарин впервые был применен в 1937 г и лишь в 1939 г. стал понятен его механизм действия. В химическом отношении это мукополисахарид с молекулярной массой 15 000 - 20 000 цальтон.

Для медицинской практики такой классический или стандартный гепарин получают из печени и легких крупного рогатого скота. Антикоагулянтный эффект классического гепарина связан с его способностью благодаря отрицательному заряду молекулы соединяться с положительно заряженной молекулой антитромбина III AT-III - естественного антикоагулянта, циркулирующего в крови. Образуется комплекс гепарин - антитромбин III ГАТ-Ш, который способствует необратимому блокированию активного центра тромбина фактор II а и инактивации последнего.

При этом наблюдается угнетение процесса свертывания крови на стадии перехода фибриногена в фибрин. Так проявляется его антитромбиновое действие, обеспечивающее около 70 -90 антикоагулянтной активности. Установлено, что комплекс ГАТ-Ш способен угнетать не только активность тромбина, но и других факторов свертывания. Особое значение при этом имеет Х-активированный Ха-фактор. Часть молекулы гепарина в комплексе ГАТ-Ш способна блокировать Ха-фактор и создавать условия для угнетения синтеза тромбина фактор II а из протромбина фактор II. Изучение механизма действия классического гепарина и привело к мысли о возможности получения из него низкомолекулярных фрагментов фракций, способных связываться только с Ха-фактором.

Так были получены низкомолекулярные или фракционированные гепарины молекулярная масса 5000 - 8000 даль-тон, которые синтезируют из высокомолекулярных гепаринов путем их гидролиза надропарин фраксипарин, эноксапарин клексан, далыпепарин фрагмин, ревипарин кливарин и др. Низкомолекулярные гепарины НМГ в сравнении с классическими имеют некоторые фармакологические особенности.

Их относят к гепаринам 2-го поколения. Гепарин способен также повышать активность фибринолитической системы крови за счет образования комплекса с антиплазмином, а также накапливаться на поверхности эндотелия и клеток крови и, придавая им отрицательный заряд, препятствовать их адгезии и агрегации. Нужно сказать, что НМГ практически не оказывают прямого антитромбинового действия не связываются с II а фактором, но терапевтический эффект уменьшение свертывания превышает таковой у классического гепарина.

Это свидетельствует о том, что основное действие препаратов гепарина может заключаться лишь в ограничении агрегации и адгезии тромбоцитов. Классический гепарин вводят внутривенно, внутримышечно, подкожно, ингаляционно, эндолюмбально и с помощью электрофореза, НМГ - в основном подкожно и внутривенно. В настоящее время имеется возможность и перорального использования антикоагулянтов прямого действия, для чего препараты помещают в липосомы специальные жировые микрокапсулы, защищающие его от разрушения в ЖКТ. Совсем недавно появился новый НМГ под названием сулодексид Вессел Дуэ Ф, который можно использовать для парентерального и энтерального применения.

Длительность эффекта гепарина зависит от пути введения 4 -5 ч при внутривенном, 6 - 8 ч - внутримышечном, 12 ч - подкожном и до 2 недель - при ингаляционном это обусловлено захватом гепарина макрофагами альвеол, где создаются его депо. Продолжительность действия гепаринов также зависит от степени их захвата клетками эндотелия и ретикулоэндотелиальной системы селезенки и печени.

НМГ лучше захватываются этими клетками, поэтому при подкожном введении их назначают 1 - 2 раза в сутки. В среднем же инъекционное введение классического гепарина осуществляют 4 раза в сутки, ингаляционное 2 - 3 раза в неделю. Необходимо помнить, что подкожные инъекции один из наиболее частых способов применения производят в кожную складку верхней части живота строго перпендикулярно, чтобы создать условия, обеспечивающие максимальное всасывание препарата.

Неправильная техника введения может привести к разрушению гепарина сульфатазами тканей. Классический гепарин сильнее, чем НМГ, связывается с белками крови. Поэтому его биодоступность гораздо ниже приблизительно 30 , чем у НМГ 95 - 100 . Из организма классический гепарин выводится через почки в виде низкомолекулярных фрагментов, а НМГ - в неизмененном виде. Нерационально смешивать гепарины в инфузионных растворах с другими ЛС из-за возможности фармацевтического взаимодействия.

Такое же явление может возникнуть и в крови, где гепарин способен образовывать комплексы, например с антибиотиками аминогликозиды, тетрациклины и др понижая их и свою эффективность. При применении гепаринов могут отмечаться нежелательные реакции геморрагии, снижение содержания тромбоцитов, диспептические расстройства, аллергические реакции, остеопороз, кальцификация мягких тканей и др. При применении НМГ вышеперечисленные реакции встречаются гораздо реже. К тому же НМГ обладают и еще рядом технических преимуществ они выпускаются в шприцах, готовых к применению, имеющих в достаточной степени атравматичную иглу, что снижает болезненность инъекций.

Классический гепарин дозируют в единицах действия ЕД, а НМГ - в международных единицах ME антиХа-фактора активности. Применяют гепарины при ДВС-синдроме, для профилактики ромбозов и эмболии у больных с протезами клапанов сердца, тенокардией, инфарктом миокарда, мерцательной аритмией. Их используют для комплексного лечения бронхиальной астмы, ревматизма.

Для длительного и амбулаторного лечения больше подходят НМГ. Классический гепарин применяют чаще только в острой фазе заболевания в условиях стационара. Это связано с тем, что для оценки клинической эффективности классического гепарина необходимо мониторинговое наблюдение за лабораторными показателями определение времени свертывания крови, протромбинового индекса, снятие тромбоэластограммы и др а при применении же НМГ это не является необходимым в связи с наличием у НМГ постоянного и хорошо прогнозируемого антикоагулянтного эффекта.

При передозировке гепаринов используют протамина сульфат. Клиническая фармакология антикоагулянтов непрямого действия. Данная группа антикоагулянтов представлена следующими препаратами а производные 4-оксикумарина или так называемые кумарины - неодикумарин, синкумар б производные индандиона - феншин.

Их условно обозначают как антагонисты витамина К, а принцип их действия заключается в препятствии перехода витамина К в свою активную форму. В связи с этим нарушается синтез в печени II, VII, IX и X факторов свертывания крови, что сопровождается снижением их плазменной концентрации. В отличие от гепарина антикоагулянты непрямого действия эффективны только в условиях организма in vivo, а также применяются энтерально, что является определенным преимуществом.

Характерные особенности препаратов данной группы - значительный латентный период и постепенно нарастающий эффект. Максимум действия снижение свертываемости крови проявляется через 1 - 2 сут, а длительность эффекта достигает 2 -4 дней. Препараты также способны к кумуляции за счет высокой степени связывания с белками крови. Клиническую эффективность антикоагулянтов непрямого действия контролируют по протромбиновому индексу не должен снижаться ниже 40-50, а также по анализам мочи появление крови в моче является одним из признаков передозировки.

При применении препаратов этой группы могут возникать побочные явления кровотечения, кровоизлияния, диспептические расстройства, нарушения функции печени, аллергические реакции. Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является витамин К. Показания к применению такие же, как и для гепаринов. Антикоагулянты непрямого действия чаще используют для длительного лечения. Рациональна их комбинация с гепарином в латентном периоде в течение первых 2-4 дней. Затем гепарин отменяют и продолжают лечение антикоагулянтами непрямого действия. Препараты, снижающие свертываемость крови, противопоказаны при гематуриях наличие крови в моче, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, беременности и патологии печени антикоагулянты прямого действия.

Клиническая фармакология фибриполитиков. Фибринолитики, или фибринолитические средства, вызывают разрушение образовавшихся нитей фибрина они способствуют в основном рассасыванию свежих еще не подвергшихся ретракции тромбов. Фибринолитические средства бывают прямого и непрямого действия.

К первой группе относят вещества, непосредственно влияющие на плазму крови, сгустки нитей фибрина и эффективные in vitro и in vivo плазмин - фермент, образующийся при активации содержащегося в крови плазминогена. В последнее время плазмин фибринолизин практически не применяют, потому что действие его развивается медленно, он плохо растворяет артериальные тромбы, может вызывать пирогенные и аллергические реакции, а также кровотечения.

Ко второй группе относятся препараты со свойствами ферментов - активаторов плазминогена стрептокиназа и др Они неактивны как фибринолитики в условиях in vitro, но при введении в организм активируют эндогенную фибринолитическую систему крови превращают плазминоген в плазмин. Их разделяют на препараты 1 -го и 2-го поколений. Препараты 1-го поколения стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа отличаются от препаратов 2-го поколения проурокиназа, АПСАК анистреплаза и ТАП алтеплаза главным образом по способности оказывать активирующее влияние на фракции плазминогена, связанные с тромбом или свободно циркулирующие в крови.

Это имеет весьма определенное значение, поскольку препараты 2-го поколения, избирательно стимулирующие процесс преобразования плазминогена в плазмин только внутри тромба, обладают большей эффективностью и безопасностью снижается риск кровотечений.

Одним из наиболее широко используемых фибринолитических средств непрямого действия является соединение белковой структуры - стрептокиназа стрептаза, стрептолиаза. Стрептокиназа является продуктом жизнедеятельности -гемолитического стрептококка, самостоятельной протеолитической активностью не обладает. В сосудистом русле она взаимодействует с плазминогеном и активирует его превращение в плазмин, который, являясь протеолитическим ферментом, растворяет фибрин тромб распадается. Несмотря на короткий Т12 80 мин длительность действия препарата сохраняется несколько часов. Наиболее эффективна стрептокиназа при свежих тромбах до 3 суток, особенно венозных.

Вводят препарат внутривенно капельно, а дозируют в единицах действия ЕД. При применении препарата возможны кровотечения, снижение АД, пирогенные лихорадка и аллергические реакции. Получен препарат стрептокиназы пролонгированного действия - стрептодеказа. Он представляет собой иммобилизиро-ванную стрептокиназу на декстране полисахарид. Это позволило удлинить фибринолитический эффект препарата до 48 - 72 ч. Вводят стрептодеказу внутривенно струйно.

Возможны аллергические реакции из-за входящей в его состав стрептокиназы. Из культуры клеток почек человека была синтезирована урокиназа в настоящее время ее получают методом генной инженерии. Для нее характерно более быстрое наступление эффекта, большее сродство к плазминогену тромба и отсутствие аллергических реакций. Вводят внутривенно капельно, иногда струйно.

Эффект препарата длительный. Проурокиназа препарат 2-го поколения мало чем отличается от урокиназы, за исключением еще большей избирательности в отношении плазминогена тромба. В настоящее время внедрены в клиническую практику еще два препарата 2-го поколения АПСАК и ТАП. AIJCAK аиетилированный плазминогенстрептокиназный активаторный комплекс является пролекарством. В организме ацетильная группа отщепляется от этого комплекса и под влиянием стрептокиназы происходит превращение плазминогена в плазмин.

Нежелательные эффекты аналогичны стрептокиназе, но избирательность протеолитического действия в отношении только фибрина тромба достаточно высокая. Вводят препарат также внутривенно. ТАП тканевый активатор плазминогена получают методом, генной инженерии. Препарат обладает наибольшей избирательностью действия в отношении плазминогена тромба в сравнении с другими фибринолитиками. Вводят внутривенно, аллергических реакций не вызывает. Препараты 2-го поколения, несмотря на преобладание своей фибринолитической активности, к сожалению, из-за высокой стоимости пока еще не нашли широкого применения в медицинской практике.

Фибринолитики назначают при эмболиях легочной артерии и ее ветвей, тромбозах и эмболиях периферических артерий, поверхностных и глубоких вен, при остром инфаркте миокарда, тромбозах сосудов сетчатки. Клиническая фармакология гипотензивных средств

Общие положения

Общие положения. В развитых странах около 15 - 25 взрослого населения страдает гипертонической болезнью ГБ. Решение проблемы лечения ГБ вряд ли возможно только с помощью медицинских мероприятий.

Однако многими исследованиями доказано, что активная гипотензивная терапия приводила к снижению частоты инсультов на 37 , инфарктов миокарда -на 25 , всех сердечно-сосудистых осложнений - на 32 . Поэтому основной целью лечения гипертонической болезни является снижение артериального давления АД до цифр, близких к нормальному по данным Всемирной организации здравоохранения ВОЗ, АД не должно превышать - 139 мм рт. ст. систолическое и 89 мм рт. ст. диастолическое, для предупреждения поздних осложнений артериальной гипертензии инсульт, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и поддержания качества жизни.

Как быстро следует снижать артериальное давление Еще в 1978 г. эксперты ВОЗ рекомендовали постепенно снижать АД в том числе при гипертонических кризах, так как слишком быстрое его падение может привести к нарушению перфузии жизненно важных органов. Независимо от пути введения ЛС АД можно снижать не более чем на 30 . При длительном лечении увеличивать дозу гипотензивных препаратов следует постепенно.

Как правило, полный эффект можно оценить лишь через 7 -14 дней. Снижать АД в течение 1 ч необходимо в случае критических состояний при артериальной гипертензии, если АД больше 220120 мм рт. ст. гипертонической энцефалопатии геморрагическом инсульте субарахноидальном кровоизлиянии расслаивающей аневризме аорты остром инфаркте миокарда нестабильной стенокардии эклампсии отеке легких кризе при феохромоцитоме.

АД необходимо снижать в течение 24 ч, если оно выше 220120 мм рт. ст. при злокачественной быстро прогрессирующей артериальной гипертензии АГ сердечной астме преэклампсии рикошетной АГ при отмене гипотензивных препаратов. Вопрос о том, с какой величины цифр АД необходимо начинать гипотензивную терапию в остальных случаях, остается спорным. Так, например, многие американские клиницисты считают достаточным основанием для начала гипотензивной терапии превышение границ нормы АД. В ряде европейских стран гипотензивную терапию принято начинать при уровне АД 160100 мм рт. ст. и выше. Все же большинство известных кардиологов считают, что лечение следует проводить у всех больных при диастолическом АД больше 95 мм рт. ст. К факторам риска, приводящим к развитию АГ, относят генетическую предрасположенность нарушение транспорта ионов в гладкомышечных клетках сосудов влияние внешней среды высокую психоэмоциональную нагрузку увеличение массы тела употребление большого количества белков, алкоголя, поваренной соли гипокинезию.

Задача медицинских работников - выявление этих факторов риска и их коррекция, независимо от того получает или нет пациент фармакологические средства.

При установлении диагноза ГБ на ранних этапах в течение 3-4 месяцев проводится лечение путем коррекции факторов риска. В поддержании АД играют роль прессорные и депрессорные системы. Прессорные системы симпатическая нервная система СНС и ренин-ангиотензин-альдостероновая система РААС значительно лучше изучены, и поэтому большинство гипотензивных ЛС действует в той или иной степени на них. В результате преобладания гиперреактивности СНС повышается преимущественно систолическое АД с увеличением пульсового давления, тахикардией, лабильностью АД, плохой переносимостью повышенного АД. При преобладании РААС развивается вазокон-стрикторный вариант АГ стойко повышается АД выраженнее диастолическое, пульсовое давление уменьшается, характерна брадикардия, относительно неплохая переносимость АГ. При наклонности к задержке жидкости- чаще в период климакса развивается так называемый натрийзависимый объемзависимый вариант, проявляющийся отечностью век и лица обычно после ночи, парестезиями в конечностях электролитные сдвиги, слабостью.

Классификация гипотензивных средств

Их гипотензивное действие связывают со стимуляцией имидазолиновых реце... Гидралазин может вызвать волчаночный синдром появление гиперемии кожи ... способны влиять на тонус периферических сосудов, что сопровождается сн... Препараты второго и третьего поколения являются пролекарствами исключа... Этот препарат можно назначать при тяжелой хронической почечной недоста...