Течение и прогноз

Течение и прогноз. Обычно первые признаки амилоидоза появляются через несколько месяцев, а часто и лет после возникновения заболевания, при котором амилоидоз развивается.

Если же учесть, что выявление начальных симптомов амилоидоза весьма затруднительно, конкретизировать этот срок очень трудно. Так, некоторые авторы, что средний срок между туберкулезом и последующим диагнозом амилоидоза составлял 21-22 года. D. Black 1967 описывает появление амилоидоза даже через 37 лет после остеомиелита бедра. При особых стрессорных условиях обширные оперативные вмешательства, значительные кровопотери, шоковые состояния присоединение инфекционных осложнений, вакцинации, лекарственная непереносимость и т. д. возможно более быстрое возникновение амилоидоза почек и его бурное, иногда молниеносное прогрессирование.

Особенности течения амилоидоза, его продолжительность и прогноз зависят от многих факторов это характер заболевания, при котором развился амилоидоз, осложнения, связанные с основной болезнью или с амилоидозом, характер терапевтических мероприятий, направленных на лечение основного заболевания или НС в частности, использование КС и других биологически активных средств.

Безусловно, наличие распространенного лимфогранулематоза, неоперабельной опухоли или миеломы определяют злокачественность течения и фатальный исход амилоидоза уже через несколько недель после возникновения протеинурии. По нашим данным, при непрерывном рецидивировании хронических нагноений ранняя стадия и общая продолжительность амилоидоза сокращаются соответственно до 1,5 и 3-10 лет. В тоже время при более благоприятном течении основной болезни на фоне антибактериального и хирургического лечения первые проявления амилоидоза могут возникнуть спустя 10-20 лет значительно позже развивается почечная недостаточность.

Наблюдения нашей клиники свидетельствуют и об ускоряющем течение амилоидоза действии КС. Например, среди тех больных ревматоидным артритом, которые по поводу основного заболевания получали преднизолон, протеинурия возникала либо в конце курса лечения, либо вскоре после его окончания и амилоидоз быстро прогрессировал при повторении этого лечения.

У 3 из 12 лиц, страдающих периодической болезнью с амилоидозом, вскоре после назначения КС появились признаки почечной недостаточности. Обычно выделяют, хотя весьма условно, несколько стадий в развитии амилоидоза почек латентную бессимптомную, альбуминурическую, отечную и терминальную, протеинурическую, отечно-гипотоническую и азотемическую. О существовании скрытой бессимптомной стадии сообщает Б. М. Ковалив 1970. Вероятно, существует стадия амилоидоза, когда клинические признаки отсутствуют, но, по мнению Е. М. Тареева 1958, наиболее типична для амилоидоза смена раннего, безотечного периода с умеренной протеинурией отечной стадией, переходящей в кахексический или уремический период.

Таким образом, в общих чертах амилоидоз повторяет классическую эволюцию болезни Брайта. Во всяком случае, одним из первых клинических улавливаемых симптомов амилоидоза почек является протеинурия, которая в этот ранний период болезни может эпизодически уменьшаться или усиливаться, особенно при обострении основного заболевания.

Но обычно она довольно скоро принимает постоянный и достаточно выраженный характер. В протеинурической стадии амилоидоза можно определить периоды селективной выведение альбуминов и низкомолекулярных глобулинов и неселективной выведение крупномолекулярных глобулинов протеинурии. Протеинурическая стадия переходит в нефротическую, для которой характерно развитие основных описанных ранее признаков НС - примерно у половины больных этот синдром, по нашим данным, появляется в первые 3 года существования протеинурии, при этом у многих уже в течение первого года, Наконец, возникает стадия ХПН, которая, как и предыдущая, может развиться весьма быстро.

Этой стадии свойственны все основные черты нарушения концентрационной и азотовыделительной функций почек, снижение относительной плотности мочи и клубочковой фильтрации, задержка выведения креатинина и других азотистых шлаков и т. д. В ряде случаев азотемия значительно опережает нарушение концентрационной способности почек и может сочетаться с отечным синдромом.

У некоторых больных азотемия появляется в очень ранние сроки амилоидоза, что дает основание ряду авторов выделять первичную азотемическую форму болезни. Дальнейшее прогрессирование амилоидоза обусловливает возникновение уремии со всеми свойственными ей симптомами. Таким образом, классическому течению амилоидоза почек свойственно постепенное усиление протеинурии с развитием НС и ХПН, делающими прогноз заболевания серьезным.

Возникновение этих проявлений, как и артериальной гипертонии, может быть внезапным, иногда спровоцированным различными добавочными факторами, что в ряде случаев обусловливает волнообразное течение болезни. 6. Диагноз Клиническая картина амилоидоза почек неспецифична. Безусловно, выраженная протеинурия, особенно сочетающаяся с артериальной гипертонией и признаками почечной недостаточности, свидетельствует о существенном вовлечении в процесс почек.

Но каждый из этих синдромов или их сочетание могут быть при других нефропатиях. Выявление же амилоидоза, особенно при наличии НС и даже почечной недостаточности, обусловливает соответствующую терапию. Является важным также распознавание более ранних стадий этого процесса, когда внимание врача и больного нередко сосредоточено на основном заболевании ревматоидном артрите, периодической болезни, лимфогранулематозе и др. Только возникновение значительной протеинурии и отечного синдрома заставляет в. этих случаях заподозрить развитие амилоидоза.

Появление и прогрессирование протеинурии, тем более возникновение НС или почечной недостаточности при наличии клинических или анамнестических признаков заболевания, при котором может развиться амилоидоз, имеет первостепенное значение для диагностики. Но амилоидоз следует исключить и при отсутствии явных указаний на такое заболевание, особенно когда сущность нефропатии остается неясной или имеются стойкая тяжелая сердечная недостаточность, синдром недостаточности всасывания, полинейропатия, которые трудно объяснить другими причинами.

Во всяком случае, при наличии НС у взрослых необходимо думать об амилоидозе сразу же вслед за ГН. Среди особенностей НС, позволяющих вместе с другими признаками заподозрить амилоидоз, можно отметить выраженность диспротеинемии с гипальбуминемией, гипер-a2- и g-глобулинемией, развивающееся иногда на этом фоне повышение b-глобулинов, a2-глюкопротеидов, b-липопротеидов, появление в моче a- и особенно g-глюкопротеидов и a-липопротеидов.

Как уже указывалось, именно при амилоидозе пик a1-глюкопротеидов сыворотки и мочи достигает максимальных значений. Случайное выявление ХПН при обычных или даже увеличенных размерах почек и большой протеинурии подозрительно в отношении наличия амилоидоза. Вероятность диагноза амилоидоза увеличивается при обнаружении гепато- и спленомегалии. Наконец, об амилоидозе, прежде всего первичном, следует Думать также в тех случаях, когда полиморфная клиническая картина не укладывается в известные, в том числе казуистические, нозологические формы.

Определенную роль в диагностике амилоидоза некоторые авторы все еще отводят результатам пробы с конго красным, предложенной Benhold 1923, хотя большинство исследователей считают значение этой пробы весьма относительным, особенно при интерпретации ее отрицательных результатов и использовании в начальных стадиях амилоидоза. Так, A. Blum и Е. Sohar 1962 получили отрицательные пробы у 72 из 83 пациентов с гистологически подтвержденным амилоидозом.

По данным В. А. Вейсмана и соавт. 1978, проба оказалась отрицательной у 55 больных с диффузным отложением амилоида в почках. Это, очевидно, зависит от многих условий, делающих ограниченными возможности использования и других красок в подобных методиках от насыщенности органов в первую очередь печени амилоидом, количества выделяемой мочи, функционального состояния клеток ретикулоэндотелия и др. Единственным методом достоверной диагностики амилоидоза, как это признается большинством исследователей, в настоящее время является биопсия органа.

Для подтверждения амилоидоза возможна диагностическая пункция печени, лимфатических узлов, селезенки, костного мозга, которая иногда помогает уточнить также основное заболевание туберкулез, лимфогранулематоз, злокачественная опухоль, миелома. Наиболее надежно амилоидоз может быть обнаружен с помощью пункционной биопсии почек. Достаточно часто амилоид можно диагностировать при биопсии других органов в 75 случаев амилоидоза почек является положительной биопсия прямой кишки, в 50 печени, в 20 десны описывается обнаружение амилоида в подкожном жире, полученном аспирацией передней брюшной стенки.

Биопсия прямой кишки с исследованием материала в поляризационном микроскопе является наиболее надежным методом диагностики амилоидоза, включая его ранние стадии, а благодаря технической простоте и безопасности для больного - и в стадии выраженной почечной недостаточности.

По наблюдениям из 65 больных амилоидозом почек у 45 - вторичный, у 11 - наследственный, у 9 - первичный амилоид был обнаружен при биопсии прямой кишки в 91 случаев, при биопсии ткани десны в 44. При анализе результатов одновременно проводившихся обеих биопсий было показано, что диагностическая ценность биопсии прямой кишки была также в 2 раза выше по сравнению с биопсией ткани десны. При анализе корреляций между стадией амилоидоза и положительными результатами биопсий отмечено, что в протеинурической стадии биопсия десны, как правило, дает отрицательный, а биопсия слизистой оболочки прямой кишки чаще положительный результат.

При НС биопсия десны положительна в половине наблюдений, а слизистой оболочки прямой кишки еще чаще. При ХПН биопсия ткани десны оказалась положительной более чем в половине наблюдений, а биопсия слизистой оболочки прямой кишки - почти во всех случаях. Следовательно, биопсию слизистой оболочки прямой кишки можно рекомендовать для обнаружения амилоидоза в любой его стадии, биопсия же ткани десны чаще дает более надежные результаты при далеко зашедшем процессе в частности, в стадии ХПН. На основании этих данных можно также считать, что при подозрении на первичный амилоидоз целесообразно прежде всего проводить биопсию ткани десны, а биопсию слизистой оболочки прямой кишки можно рекомендовать при приобретенном амилоидозе и некоторых наследственных его формах, например периодической болезни Варшавский В. А. и др 1976. Таким образом, диагностика амилоидоза основана на тщательном изучении анамнеза, в том числе семейного, клинических проявлений болезни, ряда лабораторных показателей.

Она становится наиболее достоверной при использовании пункционной биопсии почек и других органов. 7. Лечение.

Лечение первичного, вторичного и наследственного амилоидоза становится необходимым прежде всего в тех случаях, когда отложения амилоида носят генерализованный характер и прогрессирование заболевания приводит к тяжелым нарушениям функций почек, сердца, желудочно-кишечного тракта, периферической нервной системы.

Если отложения амилоида не являются распространенными, не представляют угрозу для жизни и обусловливают маловыраженные клинические проявления старческий амилоидоз, кожная и некоторые виды локализованной опухолевой формы, терапевтические вмешательства менее необходимы. В подавляющем большинстве случаев терапия амилоидоза лечение возникающей при нем нефропатии, выявляемой обычно в стадии НС. Но если диагноз амилоидоза во многих случаях можно теперь ставить с большей достоверностью благодаря использованию пункционной биопсии органов и других методов исследования, основанных на успехах морфологов и биохимиков, лечение его все еще представляет трудную задачу и часто остается весьма ограниченным.

Соблюдение в период достаточной азотовыделительной функции почек полноценного пищевого режима с ограничением хлорида натрия поваренная соль при наличии отеков, парентеральное Введение цельной крови или, лучше, эритроцитной массы при анемии, регулирование нарушенного баланса электролитов, осторожное назначение мочегонных и гипотензивных препаратов, а в период почечной недостаточности использование средств, применяемых при уремии, таковы методы преимущественно симптоматического лечения больных амилоидозом, мало чем отличающиеся от терапии других нефропатий.

Однако ни рациональная диета, ни применение современных активных мочегонных и гипотензивных препаратов различного механизма действия не могут сколько-нибудь существенно приостановить прогрессирование амилоидоза с развитием почечной недостаточности.

Все это заставляет искать новые средства воздействия на развивающийся амилоидоз, в связи с чем представляет интерес успешное использование в ряде случаев печеночной терапии, которую с известной условностью можно назвать патогенетической. Особенно это относится к лечению сырой печенью, длительное применение которой приводит в ряде случаев к определенному улучшению состояния.

Некоторые авторы наблюдали значительное улучшение уменьшение протеинурии, размеров печени и селезенки, тенденция к нормализации показателей пробы с конго красным более чем у половины детей, в течение 2-5 лет получавших внутрь высушенный препарат печени. На необходимость длительной печеночной терапии при амилоидозе указывает Е. M. Тареев 1958. Оптимальным следует считать ежедневный прием 80-120 г сырой печени в течение 6-12 мес учитывая возможность эозинофилии крови.

Имеющиеся в настоящее время данные о патогенезе амилоидоза позволяют говорить о некоторых других активных терапевтических методах и наметить следующие основные пути патогенетического лечения 1 устранение факторов, способствующих образованию амилоида 2 торможение его продукции 3 воздействие на уже выпавший амилоид, приводящие к его резорбции. В этой связи, помимо удаления очага хронической антигенной стимуляции, могут обсуждаться применение средств, препятствующих образованию предшественника амилоида например, торможение образования легких цепей, удаление образующихся предшественников амилоида плазмаферезом, стимуляция фагоцитоза антисывороткой к амилоиду или его составным частям и т. п. Следует указать на важное значение активного лечения основного заболевания, при котором развивается амилоидоз.

Это относится в основном к вторичному амилоидозу при хронических инфекциях и нагноительных процессах. Так, описаны случаи исчезновения признаков амилоидного нефроза в результате активного лечения висцерального сифилиса.

Т. Addis 1948 отмечал значительное уменьшение признаков почечного поражения под влиянием лечения висмутом и йодом по поводу массивного гуммозного процесса в печени. Е. M. Тареев 1958 сообщает о наблюдении, в котором настойчивая противосифилитическая терапия бийохинол, новарсенол в течение 3 лет привела к полному исчезновению выраженного НС исчезли отеки, достигавшие степени анасарки, общий белок сыворотки возрос с 4,8 до 7,3, нормализовался холестерин крови, полностью исчезла протеинурия, доходившая до 33. Этого можно достигнуть и при туберкулезе в результате длительного применения туберкулостатических средств. Большую ценность представляет ставшая классической работа А. И. Абрикосова 1935, который наблюдал в саговой селезенке мужчины, умершего от пневмонии, осложнившейся бронхоэктазами и абсцессом легкого, большое количество гигантских клеток.

Эти многоядерные клетки располагались рядом с амилоидными массами, которые казались разъединенными. Одновременно обнаружена неодинаковая интенсивность окрашивания амилоидных масс в различных частях органа. А. И. Абрикосов делает вывод, что в данном случае можно думать о рассасывании амилоида.

Позже подобные наблюдения были опубликованы Б. И. Логуновым 1936, В. А. Добрыниной 1959, В. В. Серовым и соавт. 1974, В. В. Сурой и соавт. 1974, которые во всех деталях подтвердили мнение А. И. Абрикосова. Значение антибиотиков, химиопрепаратов и хирургических вмешательств как способов влияния на очаги, вызывающие и поддерживающие амилоидоз, не уменьшается и в случаях развития обусловленной им почечной недостаточности.

Но не всегда, к сожалению, ликвидация или достижение стойкой ремиссии основного заболевания могут задержать прогрессирование амилоидоза. До настоящего времени еще нельзя считать ясным вопрос о действии КС на течение амилоидоза. Экспериментальные и клинические данные в этом отношении противоречивы. Указания ряда авторов свидетельствуют об ускорении развития амилоидоза, под действием обычно применяемых доз АКТГ, кортизона и преднизолона.

Это позволяет считать амилоидоз и обусловленный им НС скорее противопоказаниями к стероидной терапии. Вопрос о влиянии на течение амилоидоза цитостатических средств и антилимфоцитарной сыворотки еще менее ясен. Имеющиеся данные о заметном изменении при амилоидозе иммунных реакций, особенно клеточного иммунитета, заставляют с большой осторожностью относиться к применению иммуноактивных средств. Значительное ускорение экспериментального амилоидоза под влиянием имурана азатиоприн и особенно антилимфоцитарного глобулина подтверждают это. Правда, особо следует остановиться на возможности использования препаратов, угнетающих функцию некоторых клонов клеток, в частности, синтезирующих легкие цепи иммуноглобулинов, участвующих в формировании амилоидной фибриллы, что. имеет отношение прежде всего к первичному амилоидозу. Так, показано исчезновение под влиянием мелфалана протеинурии Бенс-Джонса, хотя без достоверного влияния на дальнейшее течение первичного амилоидоза.

В последние годы появились сообщения о будто бы успешном применении мелфалана при первичном амилоидозе с поражением почек.

При этом следует помнить о возможности развития при длительном применении мелфалана лейкемии. Как уже упоминалось, в противоположность иммунодепрессантам препараты, оказывающие иммуностимулирующее действие тимозин, левамизол, в эксперименте как будто задерживают прогрессирование амилоидоза.

Однако эти пока единичные, сообщения требуют дальнейшего подтверждения, прежде чем говорить о возможности применения подобных средств при амилоидозе у человека. К средствам, обладающим выраженным тропизмом к тканевым клеточным элементам, в том числе к элементам ретикулоэндотелиальной системы, относят препараты 4-аминохиноли-нового ряда хингамин, резохин, хлорохин, делагил, плаквенил. Спектр действия этих антималярийных средств далека не ограничивается только прямым влиянием на малярийный плазмодий.

Суммируя проведенные исследования, можно отметить тормозящее влияние 4-аминохинолинов на синтез нуклеиновых кислот, активность ряда ферментов аденозинтрифосфатаза, моноаминоксидаза, холинэстераза, образование кислых мукополисахаридов, стабилизацию лизосомальных мембран. Таким образом, указанные препараты могут воздействовать на процессы, играющие важную роль, с одной стороны, в синтезе амилоидных фибрилл, с другой - в создании определенной среды основного вещества, в котором эти фибриллы располагаются.

Обоснованность использования препаратов 4-аминохинолинового ряда при амилоидозе подкреплена результатами изучения их действия при экспериментальном казеиновом амилоидозе у кроликов, когда у животных, получавших делагил, были обнаружены заметная задержка появления и меньшая по сравнению с контрольной группой выраженность биохимических и морфологических признаков болезни под влиянием длительного насыщения делагилом. Из препаратов 4-аминохинолинового ряда могут быть использованы делагил и плаквенил.

При обнаружении непереносимости один препарат заменяется другим. Лечение обычно начинается с дозы 0,25-0,5 г в день и проводится длительно многие месяцы и даже годы, особенно при достижении определенного успеха, хорошей переносимости и отсутствии побочного действия. Как правило, препараты 4-аминохинолинового ряда переносятся вполне удовлетворительно, однако у ряда больных возникают побочные явления, которые обычно в первые недели лечения выражаются в тошноте и рвоте, а в более поздние сроки в нарушении зрения с помутнением роговицы.

Следует также помнить о возможности лейкопении, кожных изменений и обесцвечивания волос, отклонений со стороны центральной нервной системы вплоть до психозов. Указанные изменения обратимы при отмене препаратов. Попытка лечения 4-аминохи-нолинами допустима в ранних стадиях амилоидоза при далеко зашедшем процессе НС и особенно стадия почечной недостаточности использование этих препаратов нецелесообразно.

В последнее время получены экспериментальные данные о тормозящем влиянии на развитие амилоидоза препаратов типа колхицина. Несомненно, эти препараты урежают частоту приступов периодической болезни у человека. Их влияние на дальнейшее течение амилоидоза требует дальнейшего дополнительного изучения. Появившиеся сообщения о применении колхицина при амилоидозе, связанном с периодической болезнью, являются в этом отношении обнадеживающими. Использование гемодиализа и трансплантации почек при развитии почечной недостаточности, обусловленной амилоидозом, до последнего времени не нашло распространения.

Это связано прежде всего с установившимся взглядом о нецелесообразности этого лечения при любом системном заболевании из-за возможности смертельного исхода вследствие недостаточности другого органа например, сердца. Не получен также окончательный ответ на вопрос, появляется ли амилоид в трансплантате. Но несмотря на это, предприняты попытки этих видов лечения при амилоидозе.

Так, в сообщении N. Jones 1976 говорится о применении регулярного гемодиализа 29 больным с максимальным сроком лечения 63 мес. и трансплантации почки 21 больному в том числе пяти почки от живых доноров с максимальным сроком функционирования пересаженной почки более 3 лет. На основании анализа этих, хотя и немногочисленных, наблюдений сделан вывод, что только наличие амилоидоза не должно служить основанием для отказа от использования регулярного гемодиализа и трансплантации почки. Таким образом, активное лечение амилоидоза почек все еще остается несовершенным, однако проводимые исследования амилоидогенеза и изучение воздействий на отдельные его звенья могут сделать прогноз при этом заболевании более оптимистичным.