Фармакокинетическое взаимодействие лекарств

Фармакокинетическое взаимодействие лекарств. Фармакокинетика – это раздел фармакологии, изучающий поступление, всасывание, превращение лекарственного вещества в организме и выделение его из организма.

Исследования показали, что почти на всех этих этапах комбинируемые лекарственные вещества могут взаимодействовать между собой, что существенно сказывается на ожидаемом терапевтическом эффекте.

Результаты взаимодействия лекарств могут проявляться уже на пути всасывания их из системы пищеварения. Главную роль при этом играет замедление и снижение интенсивности всасывания, вследствие чего изменяется терапевтический эффект одного или обоих лекарств. В отдельных случаях ограничение всасывания влечет за собой усиление желаемого эффекта. Значительно чаще ограничение всасывания сопровождается снижением терапевтического эффекта. Частой причиной уменьшения всасывания является непосредственное взаимодействие лекарств в просвете кишок.

Образующиеся при этом своеобразные комплексы (хелаты) не обладают фармакологической активностью. К хелатообразователям относят перорально вводимые препараты, освобождающие ионы кальция (глутаминат, пангамат, лактат и глюконат кальция, карбонат осажденный), магния (панангин, аспаркам, магния окись, магния сульфат) и алюминия (альмагель). Эти достаточно широко применяемые препараты легко образуют хелатовые комплексы с сердечными гликозидами, непрямыми антикоагулянтами, сульфаниламидами, бутадионом и салицилатами, заметно ограничивая их лечебную ценность.

Этот факт тем более важен, что ставит под сомнение целесообразность назначения некоторых широко применяе¬мых комбинаций (например, сердечных гликозидов в сочетании с каль¬ция пангаматом и панангином). В этом же плане снижения эффекта определенное значение имеет и диета. Так, обилие жиров вообще замедляет и уменьшает всасывание из пищеварительного канала вследствие активации ими эндогенного полипептида — энтерогастрона, который подавляет секреторную и мо¬торную функции. Растительная диета снижает эффективность непрямых антикоагулянтов, являющихся антиметаболитами этого витамина.

Молоко и молочные продукты значительно обесценивают пенициллины и тетрациклины, так как эти антибиотики легко образуют хелатовые комплексы с кальцием, которым богато молоко. Здесь уместно подчеркнуть, что каль¬ций молока связывает около 40% кофеина чая или кофе. Поэтому чай или кофе с молоком практически лишены возбуждающих эффектов кофеина. Возможно, однако, и усиливающее влияние на лекарства диеты.

Различные сыры и изделия из печени богаты предшественниками норадреналина - тирамином и дофамином. Вследствие этого данные продукты резко повышают действие антидепрессантов - ингибиторов моноаминооксидазы. Возникающий при этом так называемый сырный синдром характеризуется резким повышением артериального давления, вплоть до гипертониче¬ского криза.

Всосавшееся лекарственное вещество попадает в кровеносную си¬стему, но циркулирует там лишь частично в свободном состоянии. Зна¬чительная часть лекарственного вещества вступает в связь с белками крови, главным образом - альбуминами. Этот белковосвязанный пул представляет собой своеобразное депо; непосредственно с тканями реа¬гирует только свободное лекарственное вещество. Отсюда вытекает знание величины и интенсивности связывания вещества с белками крови. Так, дигитоксин связывается с белками крови значительно (90 - 92% введенной дозы) и достаточно прочно.

Действие этого гликозида развивается медленно (в течение 10 - 14 ч) и столь же медленно он выводится из организма. Этим объясняется накопление его (кумуляция). Строфантин связывается с белками крови всего в количестве 3 -5% введенной дозы. Именно наличием большого количества свобод¬ного вещества и объясняется, с одной стороны, быстрота и сила действия строфантина, а с другой - ускоренное выведение и обуслов¬ленное этим отсутствие явлений кумуляции при его применении.

В последнее время установлено, что при комбинированном применении лекарств они нередко конкурируют между собой за связывание с белками крови. Следствием этого может оказаться неожиданное изменение эффекта: усиление (при меньшем связывании с белками) или ослабление (при большем связывании) одного из компонентов лекарственной комбинации. Так, доказано, что клофибрат, бутадион, салицилаты, противомикробные сульфаниламиды обладают большим сродством с белками крови, чем антикоагулянты.

Поэтому при комбинированном приеме с этими веществами антикоагулянты связываются с белками меньше, чем обычно, в результате чего их противосвертывающий эффект выражен значительно сильнее, что грозит кровотечениями. Сами же антикоагулянты сильнее связываются с белками крови, чем противодиабетические сульфаниламидные препараты, и таким образом, значительно усиливают действие последних. Учитывая частоту диабетических ангиопатий и нарушения свертывающей системы крови при сахарном диабете, этот эффект заслуживает особого внимания.

Несвязанный с белками свободный пул лекарственного вещества достигает органов - мишеней и реагирует с рецепторами, расположенными на мембранах клеток и клеточных органелл либо находящимися в плазматическом ретикулуме клеток. Рецептор - это молекула, кото¬рая, благодаря биохимическим свойствам и особенностям простран¬ственного расположений функциональных групп, обладает повышенным сродством с данным лекарственным агентом.

Именно индивидуальная специфичность рецептора и объясняет избирательность (целенаправлен¬ность) действия лекарственных средств, например атропина, норадреналина, гистамина, серотонина и др. Следующим фармакокинетическим этапом является превращение лекарственных средств, их метаболизм, ведущий в подавляющем боль¬шинстве случаев к потере биологической активности. Инактивация лекарственных средств - процесс ферментативный, могущий протекать в любых тканях организма, но реализующийся преимущественно печенью.

Ферментов, специально предназначенных для инактивации (метаболизации) того или иного лекарственного вещества, не существует. Метаболизация лекарств реализуется в процессе естественного обмена веществ: окислением, гидролитическим расщеплением, метилированием и деметилированием, восстановлением и т.д. Процессы метаболизации (инактивации) различных лекарственные веществ протекают с различной интенсивностью и даже могут иметь различный характер.

Чаще всего лекарственное вещество пассивно подвергается воздействию метаболизирующих энзимов. Но существуют лекарственные вещества, способные замедлять процесс метаболизации путем ковалентного связывания или даже разрушения инактивирующих ферментов. В результате замедляется инактивация не только самой ферментоингибитора, но и тех лекарственных веществ, которые назначаются в комбинации с ним. Классическим ферментоингибитором является левомицетин. Более распространены ферментоиндукторы, т. е. лекарственные ве¬щества, введение которых в организм вызывает повышение интенсив¬ности метаболизма.

В результате ускоряется инактивация не только самого ферментоиндуктора, но и тех лекарственных веществ, которые назначаются в комбинации с ним. Классическими ферментоиндукторами являются снотворные средства барбитурового ряда. Таким образом, вырисовывается практически важная возможность взаимодействия лекарств на этапе их метаболизма. Лекарства - ферментоингибиторы существенно задерживают инакти¬вацию (метаболизм) других лекарств, принятых одновременно.

Кон¬центрация последних в сыворотке крови уменьшается медленнее, дей¬ствие становится более продолжительным и относительно усиливается. Лекарства - ферментоиндукторы заметно ускоряют инактивацию других, одновременно принятых, препаратов, вследствие этого концент¬рация веществ, входящих в лекарственную композицию, снижается быстрее, чем обычно, а эффект сокращается и ослабевает или даже не проявляется. Число известных ферментоиндукторов значительно.

К ним относят снотворные (барбитураты), психотропные (аминазин), противосудорожные (дифенин), противогистаминные (димедрол), анальгетические (бутадион) средства, а также некоторые эфирные масла (ментол). Отдельно (необходимо упомянуть кофеин и никотин, которые настолько широко вошли в быт, что зачастую выпадают из поля зрения врача, хотя и являются активными ферментоиндукторами. Особенно важно учитывать потребление никотина; ряд авторов указы¬вают на недостаточную эффективность обычных терапевтических доз лекарственных веществ у закоренелых курильщиков.

В результате взаимодействия с индукторами лекарства в значитель¬ной мере утрачивают свою активность. Но после отмены индуктора эффективность их увеличивается. Так, при сочетанном применении синкумара (или другого непрямого антикоагулянта) с фенобарбиталом дозу синкумара увеличивают, но после отмены фенобарбитала ее снижают из опасения появления кровоточивости. Конечным этапом фармакокинетики лекарств является их выде¬ление в основном в виде продуктов метаболизма.

Лишь немногие лекарственные вещества, выделяющиеся с желчью (тетрациклины, макролиды), выходят из организма с калом. Для подавляющего же количества (свыше 90%) лекарств главным путем экскреции является выведение их с мочой. Установлено, что сульфаниламиды, амидопирин и бутадион задерживают выделение пенициллина; непрямые антикоагулянты, НПВС, противомикробные сульфаниламидные препараты задержи¬вают выделение противодиабетических средств.

Задержка выделения ведет к сохранению концентра¬ции вещества в крови и при диабете может спровоцировать гипогликемический эффект. Считается, что основным механизмом описываемого феномена является задержка одним из ингредиентов лекарственной комбинации тубулярной экскреции другого. Возможен и другой, более распространенный вариант, когда один из компонентов способствует выделению другого за счет изменения рН мочи. В качестве ощелачивающих средств применяются натрия гидрокар¬бонат, диакарб, а также антацидные препараты при их длительном применении. 2.6.