История вопроса. Крупным вкладом в лечение и профилактику заболеваний сердечно-сосудистой системы явилось создание новой по структуре и действию группы высокоэффективных гиполипидемических препаратов - статинов вастатинов 3 . Создание статинов стало крупным звеном в цепи событий, связанных с изучением роли холестерина в патогенезе атеросклероза и поиском средств для снижения содержания холестерина в крови.
Начало этим событиям положило сделанное крупными отечественными учеными Н. Н. Аничковым и С.С.Халатовым наблюдение, показавшее, что у кроликов при длительном введении им с кормом больших доз холестерина развивается атеросклеротическое поражение кровеносных сосудов.
В 1915 году Н. Н. Аничков сформулировал холестериновую теорию патогенеза атеросклероза. В 30-х годах появились сообщения о связи атеросклероза с повышением уровня холестерина в крови у человека и о высокой частоте ишемической болезни сердца и инфарктов миокарда среди больных гиперхолестеринемией. В начале 50-х годов стали появляться сведения о средствах, оказывающих гипохолестеринемическое действие.
Первоначально речь шла о снижении общего содержания холестерина в крови. Первыми синтетическими препаратами, предложенными для этой цели, были производные фенилуксусной кислоты гипостерол, катастерол и др В 60-х годах был синтезирован отечественный препарат цетамифен этаноламинная соль фенилэтилуксусной кислоты, получивший относительно широкое применение. Основанием для синтеза этих соединений служили представления о том, что фенилэтилуксусная кислота тормозит биосинтез холестерина на ранних стадиях его образования.
Она связывает часть коэнзима А и, образуя фенилэтилкоэнзим А, выступает в роли ложного метаболита, препятствующего образованию З-гидрокси-3-метил-глутарнл-коэнзима А и в дальнейшем - эндогенного холестерина. Несмотря на теоретическую обоснованность, препараты этой группы оказались недостаточно эффективными и широкого применения не получили. В 60-х годах был предложен другой принцип уменьшения гиперхолестеринемии путем применения средств, задерживающих всасывание холестерина из кишечника и образующих с желчными кислотами малорастворимые и плохо всасывающиеся комплексы. Одним из таких средств был отечественный препарат -ситостерин - продукт растительного происхождения стероидной структуры.
По этому принципу действуют предложенные в дальнейшем и применяемые в настоящее время в качестве гиполипидемических средств анионообменные смолы секвестранты желчных кислот - препараты холестирамин, колестипол и др. В 60-х годах было обнаружено гипохолестеринемическое действие никотиновой кислоты.
В 70-х годах появилась новая группа гиполипидемических средств - производных фиброевой кислоты фибраты , К этому времени были уточнены данные о природе эндогенного холестерина, о его разновидностях, о формах их циркуляции в плазме крови. Было установлено, что в состав липопротеидов липопротеинов - частиц, в которые включен холестерин, входят также триглицериды и фосфолипиды и что в зависимости от физико-химических, биохимических и физиологических свойств их следует делить на классы а липопротеиды низкой плотности ЛПНП б липопротеиды очень низкой плотности ЛПОНП в липопротеиды высокой плотности ЛПВП . При этом атерогенными липопротеидами являются ЛПНП и ЛПОНП, служащие переносчиками холестерина синтезируемого в печени к клеткам периферических тканей, в том числе к стенкам кровеносных сосудов, а ЛПВП, наоборот, препятствуют отложению холестерина в тканях и поэтому являются антиатерогенными. Таким образом, холестерин может выступать в качестве не только атерогенного, но и антиатерогенного хорошего фактора. Соответственно при создании антиатерогенных лекарственных средств стали вместо термина антисклеротические средства пользоваться термином гиполипидемические средства и дифференцирование оценивать их влияние не только на общее содержание в плазме холестерина и триглицеридов, но и на содержание липопротеидов разной плотности, стремясь создавать в первую очередь средства, снижающие содержание ЛПНП и ЛПОНП и сопутствующую гипертриглицеридемию, а по возможности, повышающие уровень антиатерогенных ЛПВП. Фибраты оказались весьма эффективными гиполипидемическими средствами.
Первым препаратом этой группы, нашедшим практическое применение, был клофибрат мисклерон, атромидин, липомид. Более новыми являются безафибрат безамидин, фенофибрат липантил, гемфиброзил гевилон, нормолип. Препараты этой группы уменьшают в плазме крови общее содержание холестерина и триглицеридов, уровень холестерина ЛПНП, триглицеридов ЛПОНП и вместе с тем повышают содержание холестерина ЛПВП. Они уменьшают также агрегацию тромбоцитов.
Применение фибратов может, однако, сопровождаться побочными явлениями, в том числе нарушениями функций печени.
При применении клофибрата наблюдалось развитие внутрипеченочного холестаза, обострение желчекаменной болезни, образование камней в желчном пузыре и желчных путях.
Этот препарат применения в настоящее время практически не имеет. Относительно широкое применение из этой группы имеют гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат.
Гиполипидемический препарат другой химической группы производное дитиобутилфенола - пробукол фенбутол тормозит биосинтез холестерина и несколько уменьшает всасывание из желудочно-кишечного тракта холестерина, поступающего с пищей. Препарат мало влияет на содержание ЛПНП и ЛПОНП. Вместе с тем он уменьшает содержание ЛПВП, то есть антиатерогенных липопротеидов. Допускают, что в механизме действия пробукола определенную роль играют его антиоксидантные свойства.
Создание статинов явилось новым крупным достижением в области гиполипидемических средств. Появлению этих средств положили начало исследования, проводившиеся в области антибиотиков. В 1976 году японский микробиолог А. Эндо при изучении новых противогрибковых антибиотиков монокалинов открыл, что их действие связано с блокированием синтеза мевалоновой кислоты и эргостерина, входящего в состав клеточной оболочки микроорганизмов.
Оказалось, что первичным звеном в этом действии является ингибирование фермента З-гидрокси-3-метил-глутарил-кофер-мента А-редуктазы ГМГ-Ко-А-редуктазы, того самого, который в организмах млекопитающих катализирует биосинтез холестерина. Отсюда возникло предположение о возможности использования монокалинов в качестве гиполипидемических средств. Из разных штаммов грибов гифомицетов было выделено большое количество монокалинов общей химической структуры и в эксперименте было показано, что они блокируют синтез печенью холестерина.
В результате проведенных исследований в медицинскую практику вошли сначала первый гиполипидемический препарат этой группы, получивший название ловастатин мевакор, затем другие статины симвастатин зокор, правастатин правахол, флувастатин лескол. Все эти препараты оказывают специфическое ингибирующее влияние на ГМГ-Ко-А-редуктазу и обладают выраженной гиполипидемической активностью. Как оказалось, ингибирование фермента происходит после метаболического превращения ловастатина и других статинов в организме с образованием свободных -оксикислот.
Ловастатин был получен путем выделения из гриба штамма Aspergillus terreus. Флувастатин и некоторые новые статины получены синтетическим путем. Статины оказались высокоэффективными средствами профилактики и лечения атеросклероза и обусловленых им сердечнососудистых заболеваний в частности, они замедляют прогрессирование коронарного атеросклероза, уменьшают риск развития осложнений, улучшают выживаемость больных ишемической болезнью сердца. Многоцентровые длительные клинические исследования позволили считать статины наиболее эффективными современными гиполипидемическими средствами.
В целом гиполипидемические средства представлены в настоящее время большим набором препаратов, играющих существенную роль в профилактике и лечении атероматозных патологических процессов. Таблица 3 1915 год Н. Н. Аничков сформулировал холестериновую теорию патогенеза атеросклероза. 30-е годы Появились сообщения о связи атеросклероза с повышением уровня холестерина в крови у человека и о высокой частоте ишемической болезни сердца и инфарктов миокарда среди больных гиперхолестеринемией. Начало 50-х годов Стали появляться сведения о средствах, оказывающих гипохолестеринемическое действие.
Первоначально речь шла о снижении общего содержания холестерина в крови. Первыми синтетическими препаратами, предложенными для этой цели, были производные фенилуксусной кислоты гипостерол, катастерол и др. 60-е годы Был синтезирован отечественный препарат цетамифен этаноламинная соль фенилэтилуксусной кислоты, получивший относительно широкое применение. 3. Классификация 3.1.