Другие воздействия. Больным сахарным диабетом 1 типа обычно более показаны β1-селективные агенты, такие как метопролол, чем неселективные β-блокаторы, поскольку вероятность того, что они замедлят восстановление сахара в крови и замаскируют первые симптомы гипогликемии, для первого рода препаратов ниже [6]. Существуют противоречивые данные о том, что блокаторы кальциевых каналов либо ослабляют, либо улучшают или вовсе не влияют на толерантность к глюкозе [17]. Предварительные факты дают основание полагать, что фелодипин, вероятно, оказывает меньшее воздействие на толерантность к глюкозе, чем метопролол.
Однако, ни один из препаратов, по-видимому, не приводит к нормализации толерантности к глюкозе [14]. 3. Фармакокинетические свойства Совместное применение фелодипина и метопролола не дает существенных клинически значимых изменений фармакологических параметров [максимальная концентрация в плазме (Сmax), минимальная концентрация в плазме (Сmin), время достижения Сmax (t max), площадь под кривой временной зависимости концентрации плазмы (AUC) и конечный период полувыведения (t 1/2)] каждого из препаратов [18]. Конструкция комбинированной таблетки фелодипин/метопролола с контролируемым высвобождением препаратов основана на принципах, используемых для монопрепаратов, а именно, фелодипина ЕR и метопролола СR/ZОК, гарантируя тем самым, что фармакокинетические свойства препаратов в комбинированной форме идентичны свойствам составляющих ее препаратов.
Каждая комбинированная таблетка содержит более 800 пилюль метопролола, помещенных внутри гидрофильной гель-образующей матрицы, содержащей фелодипин.
Под действием гастроэнтерических жидкостей на поверхности таблетки образуется слой геля. Этот слой постепенно размывается, высвобождая фелодипин и пилюли метопролола.
Полное разрушение таблетки с заранее предопределенной скоростью гарантирует высвобождение всего содержащегося в ней фелодипина.
С другой стороны, пролонгированное высвобождение метопролола контролируется полимерной мембраной, которая окружает каждую пилюлю; растворенное лекарство медленно высвобождается по мере проникновения жидкости через мембрану (рис.3) [9, 19]. 3.1. ФЕЛОДИПИН При оральном приеме фелодипин (в виде пролонгированной (ЕR) формы) полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта; по сравнению с традиционными лекарственными формами препарат с контролируемым высвобождением активного вещества обладает более низким значением Сmах и существенно замедленным t mах. Пища оказывает небольшое влияние на биодоступность и скорость всасывания фелодипина ЕR. Лишь 15-25% дозы системно доступно вследствие экстенсивной первой фазы метаболизма.
При введении в виде обычной таблетки или микстуры препарат обладает конечным объемом распределения (Vд), равным 10л/кг. Однако в препарате с контролируемым высвобождением активной формы фазы всасывания и распределения нельзя выделить, поскольку они длятся свыше 12 часов.
Фелодипин активно связывается с белками плазмы (>99%) [5]. Практически весь фелодипин преобразуется в ходе обмена веществ.
На первой стадии метаболизма под действием микросомальных цитохромных ферментов печени Р-450 образуется пиридиновый аналог.
Последующая трансформация, главным образом в результате окисления, приводит к образованию 10 инактивированных метаболитов, которые выводятся из организма, в основном, с мочой.
Среднее значение t 1/2 для фелодипина лежит в пределах от 11 до 17 часов [5]. Рис.3. Механизм высвобождения препаратов из комбинированной таблетки фелодипин/метопролола с контролируемым высвобождением доз. Фелодипин в гель-образующей матрице Пилюли метопролола Образование слоя геля после контакта с желудочным соком Высвобождение пилюль метопролола и субстанции фелодипина по мере размывания геля Полимерная мембрана Ядрышко метопролола Проникновение желудочных соков через мембрану Растворенный метопролол Высвобождение раствора препарата через мембрану 3.2. МЕТОПРОЛОЛ Более 95% оральной дозы стандартной лекарственной формы метопролола всасывается из желудочно-кишечного тракта; вследствие активной первой фазы метаболизма лишь 50% дозы является системно доступной. С другой стороны, системная доступность лекарственной формы метопролола с контролируемым высвобождением активного вещества примерно на 20-30% ниже, чем у стандартной лекарственной формы.
Это связано с более активным предсистемным расщеплением метопролола печенью, который медленно высвобождается из лекарственной формы с контролируемым высвобождением активного вещества.
Как и в случае с фелодипином ЕR, лекарственная форма с контролируемым высвобождением метопролола обладает более низким Сmах и более длительным t mах, чем стандартная лекарственная форма.
Совместный с лекарством прием пищи оказывает минимальное воздействие на фармакокинетическую картину лекарственной формы с контролируемым высвобождением метопролола.
Vd метопролола составляет 6 л/кг; примерно 12% препарата связывается с сывороточным альбумином [6]. Метопролол активно преобразуется в ходе обмена веществ, в первую очередь по трем основным окислительным путями, с получением 4 метаболитов, не обладающих заметной фармакологической активностью.
Лишь 5% орально введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде [6, 21]. 3.3 КОНТРОЛИРУЕМОЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ФЕЛОДИПИНА, МЕТОПРОЛОЛА И КОМБИНАЦИИ ФЕЛОДИПИН/МЕТОПРОЛОЛА Постоянное высвобождение индивидуальных компонентов из комбинированной таблетки гарантирует, что терапевтические концентрации как фелодипина, так и метопролола, сохраняются в организме в течение 24 часов после приема препарата [9,19]. Хотя оба компонента проявляют идентичные профили скорости высвобождения, в первые несколько часов после введения препарата высвобождение метопролола из комбинированной лекарственной формы происходит медленнее [19]. Высвобождение лекарства из комбинированной таблетки не зависит от кислотности желудка.
Пища оказывает незначительное влияние на биодоступность лекарственной формы с фиксированным высвобождением доз [19]. Фелодипин и метопролол обладают сходными фармакокинетическими профилями как при введении в виде монопрепарата с контролируемым высвобождением активного вещества, так и в виде комбинации фиксированных доз (табл. 5). Коэффициент максимального размаха был рассчитан для фелодипина и метопролола (принимаемых вместе) у пациентов с легкой и средней формой гипертензии.
Он составлял 84 и 65% для САД и ДАД, соответственно, указывая на то, что 84 и 65% максимального антигипертензивного эффекта сохраняется в конце курса лечения [9, 22]. Эти значения повышают минимальный коэффициент размаха на 50%, рекомендуемый Министерством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США для антигипертензивных препаратов, принимаемых один раз в день [23]. Таблица 5. Среднее значение фармакокинетических параметров после многократного приема добровольцами (п=12) дневной дозы фелодипина ЕR 10мг, метопролола СR/ZОК 100мг и фелодипин/метопролола 10/100мг добровольцами (п=12) [19]. Cmax (нмоль/л) Cmin (нмоль/л) ППК (нмоль хчас/л) Фелодипин Фелодипин ER 7,9 2,0 93* Фелодипин/метопролол 8,8 2,2 105 Метопролол Метопролол CR/ZOK 159 95 2949* Фелодипин/метопролол 169 89 3363 ППК = площадь под кривой зависимости концентрации от времени; Сmax=максимальная концентрация в плазме; С min =минимальная концентрация в плазме; CR/ZOK =контролируемое высвобождение/кинетика нулевого порядка; ER =пролонгированное высвобождение; *р>0,05 в сравнении с фелодипин/метопрололом. 4.