«ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ» Днепропетровск 2005 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ 1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ 2. ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ 3. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ 12 А) Интерферон 13 Индукторы интерферона 13 Б) Производные амантадина и других групп синтетических соединений 13 В) Нуклеозиды 14 Г) Противовирусные препараты растительного происхождения 4. МЕХАНИЗМ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 1. ПРОТИВОГРИППОЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ [6] 2. ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИЕ И ПРТИВОЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ [6] 3. ЛЕКАРСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВИРУС ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА (ВИЧ) [6] (ЗИДОВУЗИН, ФОСФОНОФОРМАТ) 16 4.4. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ (ИНТЕРФЕРОНЫ) [6] 5. АМИКСИН – ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ 1. Название и описание препарата Амиксин 2. Противовирусная активность и индукция клеток – продуцентов интерферона. 3. Действие на иммунную систему и воспалительный процесс. 4. Фармакокинетика 5. Доклинические исследования противовирусная активность препарата 5. ПОЛУЧЕНИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ 1. НОВЫЕ ПУТИ СИНТЕЗА ХЛОРГИДРАТА ТИЛОРОНА [8, 9] 2. ПОЛУЧЕНИЕ БОНАФТОНА (6-БРОМ-1,2-НАФТОХИНОН) 3. ГОССИПОЛ 4. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕЙКОЦИТАРНОГО АЛЬФА-ИНТЕРФЕРОНА 24 7. ТАБЛИЦА ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ 35 ЛИТЕРАТУРА 40 СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ 41 ВВЕДЕНИЕ Вирусы [3] – неклеточные формы жизни, обладающие собственным геном и способные к воспроизведению лишь в клетках более высокоразвитых существ.
Для вирусов характерны две формы существования: внеклеточная и внутриклеточная (репродуцирующаяся). Вирусы по составу различаются на две большие группы: простые и сложные. Первые состоят только из белка и нуклеиновой кислоты, тогда как вирусы сложные наряду с этими компонентами содержат в своем составе липиды, углеводы в виде гликопротеидов.
Для вирусов характерно большое разнообразие форм нуклеиновых кислот, в том числе таких форм РНК и ДНК, которые отсутствуют у клеточных форм жизни.
Размножение вирусов происходит в клетке.
Многие вирусы поглощаются клеткой путем пиноцитоза. Попав в клетку, они освобождаются от оболочки. Первые этапы развития вирусов в клетке в общих чертах состоят в том, что строятся так называемые ранние белки, т.е. белки ферменты, необходимые вирусу для репликации их нуклеиновых кислот.
Так называемые поздние белки участвуют в образовании белковых оболочек дочерних вироспор. Из ферментов у вирусов содержащих ДНК, одним из первых синтезируется полимераза РНК, которая строит на нити ДНК информационную РНК. Эта РНК попадает на рибосомы нити и происходит синтез других белков вирусной частицы.
Вирусы, содержащие РНК, синтезируют полимеразу, катализирующую синтез новых частиц вирусной РНК; эта РНК переходит на рибосомы и контролирует синтез белка капсида. Вирус, содержащий РНК, не нуждается в ДНК для размножения и передачи генетической информации. Вирусы вызывают различные болезни. Вирусные болезни весьма разнообразны и зависят от природы вирусов, их вирулентности, путей проникновения в организм и преодоления естественных защитных барьеров организма. Заражение может произойти через воздух, пищу, молоко, воду, через различные предметы, через укус кровососущих членистоногих (комаров, москитов и клещей). Один из факторов естественной защиты клетки от вирусов – выработка клетками интерферона – вещества, создающего резистентность клетки к вирусу, хотя это защитное действие и кратковременно.
Интерферон [3] – низкомолекулярный белок с противовирусными свойствами, содержащий некоторое количество углеводов, включая глюкозамин. Открыт в 1957г. Айзеком и Линденманом [3]. Основное свойство интерферона заключается в противовирусном действии, проявляющемся в подавлении размножения инфекционных и онкогенных вирусов.
Самым активным интерфероном является интерферон человека. Интерферон не обладает избирательной противовирусной активностью и действует практически на все вирусы. Интерферон непосредственно не инактивирует вирусы или их нуклеиновые кислоты, не препятствует адсорбции и проникновению вируса в клетку, а также его депротеинизации. Интерферон проявляет свое действие на внутриклеточном этапе репродукции вируса.
Механизм взаимодействия интерферона с клетками, в которых он индуцирует антивирусное состояние, остается неясным. По данным одних авторов, интерферон может индуцировать антивирусное состояние в клетках без обнаружения потери активности, по другим защитное действие интерферона связано с интенсивностью его поглощения. Допускается действие интерферона на уровне, как трансляции, так и транскрипции. В пользу первого свидетельствуют данные о том, что интерферон, не влияя на синтез вирусоспецифической РНК, ингибирует синтез вирусных белков.
Он не только уменьшает количество образующихся вирусоспецифических полипептидов в зараженных клетках, но приводит также к укорочению полипептидных цепей. Предполагают, что интерферон может модифицировать вирусную РНК настолько, что она утрачивает способность участвовать в образовании полисом. Сторонники действия интерферона на уровне транскрипции опираются на данные об ингибиторном действии интерферона на транскрипцию ранней вирусной РНК. Эта ингибиция связана с подавлением вирусиндуцированного синтеза, обусловленного вирионной РНК – зависимой полимеразой. Наиболее распространенным является предположение о том, что в результате воздействия интерферона нарушается трансляция, что обуславливает невозможность осуществления последующих этапов в репродукции вируса.
Существует множество агентов, которые способствуют образованию интерферона в клетках и тканях. Их называют индукторами интерферона. 1.
К числу таких ферментов относятся, например, дезокситилендинкиназы и Д... Кроме того, это соединение встраивается в ДНК вируса. Рибавирин действ... Возможны диспепсические нарушения, кожные поражения. Аналогичными свой... Применение зидовудина следует начинать возможно раньше. Терапевтически... Место интерферона в лечении вирусных инфекций точно не определено.
Препарат этой группы тиоцетозон обладает некоторой противовирусной акт... В этот же период было теоретически обоснованно существование сложного ... В настоящее время установлено, что действие ряда иммуностимулирующих и... повышают резистентность клетки к вирусу (интерфероны) [2] Это была пре... Препараты широкого спектра действия (интерфероны и интерфероногены) [2...
Индукторы интерферона 1. полудан. Порошок или пористая масса белого цвета, обладает иммуностимулирующей активностью, т.е. способностью стимулировать выработку эндогенного интерферона и оказывает противовирусное действие. 2. неовир.
Действие такое как и у полудана. Б) Производные амантадина и других групп синтетических соединений 1. Ремантадин. Применяется как антипаркинсоническое средство, указывает профилактическое действие в отношении грипозной инфекции, вызванной определёнными штаммами вирусов. 2. Адапромин. Близок к ремантадину. 3. Дейтифорин. Сходен с ремантадином. 4. Арбидол. Противовирусный препарат, оказывающий ингибирующее действие на вирусы гриппа А и В. 5. Бонафтон. Обладает противовирусной активностью в отношении вируса простого герпеса и некоторых аденовирусов. 6. Оксолин.
Обладает вируцидной активностью, эффективен при вирусных заболеваниях глаз, кожи, вирусных ринитах; оказывает профилактическое действие при гриппе. 7. Теброфен. Применяют в виде мази при вирусных заболеваниях глаз, а также при заболеваниях кожи вирусной или предпологаемой вирусной этиологии. Может приминятся также для лечения плоских бородавок у детей. 8. Риодоксол. Обладает противовирусной оптимальностью и оказывает противогрибковое действие. 9 .Флореналь.
Открывает нейтрализующее действие в отнашении вирусов. 10 Метисазон. Подавляет репродукцию вируса основной группы: обладает профилактической активностью в отнашении вируса оспы и облегчает течение поствакцинальных осложнений, задерживает распространение кожного процесса, способствует более быстрому подсыханию эффеораций. Имеются данные об эффективности метисазона при лечении рецидивирующего генитального герпеса. В) Нуклеозиды 1. Идоксуридин.
Применяют при кератитах в офтальмологии. 2. Ацикловир. Эффективен в отношении вирусов простого герпеса и опоясывающего герпеса. Оказывает иммуностимулирующее действие. 3. Ганцикловир. По сравнению с ацикловиром ганцикловир более эффективен и, кроме того, действует не только на вирус герпеса, но и на цитомегаловирус. 4. Фамцикловир. Имеет такие же функции, как и ганцикловир. 5. Рибамидил. Рибамидил, подобно ацикловиру, обладает противовирусной активностью. Ингибирует синтез вирусных ДНК и РНК. 6. Зидовудин.
Противовирусный препарат, ингибирующий репликацию ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Г) Противовирусные препараты растительного происхождения 1. 1.Флакозид. Получают из листьев бархата амурского семейства рутовых. Препарат эффективен в отношении ДНК-вирусов. 2. Алпидарин. Получена из травы Koneermena альпийского и копеечника желтеющего, семейства бобовых. Эффективен в отношении ДНК-содержащих вирусов группы герпеса. Ингибирующее действие на репродукцию вируса простого герпеса проявляется преимущественно на ранних стадиях развития вируса. 3. Холепин.
Очищенный экстракт из части растения мепедеци копеечковой, семейства бобовых. Обладает противовирусной активностью в отношении ДНК-содержащих вирусов группы герпеса. 4. Лигосин. Применяют при герпетических заболеваниях кожи. 5. ГОССИПОЛ. Продукт получаемый при переработке семян хлопка или из корней хлопчатника, семейства мальвовых. Препарат обладает активностью в отношении различных штаммов вирусов, в том числе дерматотропных штаммов вируса герпеса.
Оказывает слабое действие на грамположительные бактерии. 4.
МЕХАНИЗМ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 4.1. ПРОТИВОГРИППОЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ [6] Все препараты это группы защищают клетки человека от проникновения в них вируса гриппа, т.к. блокируют места связывания вируса с поверхностью клеточной мембраны. На вирусы, проникшие внутрь клетки, они не влияют, поэтому их применяют для индивидуальной или массовой профилактики гриппа у лиц, находящихся в контакте с больными или в период эпидемии.
Все препараты (кроме оксолина) назначают внутрь. Из желудочно-кишечного тракта они неплохо всасываются. В очень небольшом проценте они связываются с белками плазмы крови, хорошо проникают во все ткани и жидкости, в том числе и в ликвор. Элиминация осуществляется частично печенью, а в основном почками (90%). Поэтому у больных с нарушением функции почек повторные приемы препаратов могут привести к кумуляции и сопровождаться нежелательными эффектами. 4.2. ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИЕ И ПРТИВОЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ [6] Противогерпетические (теброфен, риодоксол, идонеуридин, видарабин, оцикловир, валацикловир). Противоцитомегаловирусные (ганцикловир, фосфоноформат). Все эти препараты блокируют репликацию, т.е. нарушают синтез нуклеиновых кислот вируса.
Видарабин применяют местно, а при дисиминированной герпетической инфекции (энцефалит) вводят внутривенно капельно. Но препарат плохо растворяется, поэтому его инфузия в большом количестве жидкости длится около 12 часов, что нежелательно для больного с энцефалитом, отеком мозга.
Применение видарабина через гематоэнцефалический барьер составляет примерно 30% от концентрации препарата в плазме крови. В печени происходит превращение препарата в арабинозин гипоксантин, этот метаболит сохраняет активность и быстро распределяется в тканях. Элиминация происходит с мочой (50%) и калом. Ацикловир, валацикловир, ганцикловир – назначают внутрь во время еды, а также вводят внутримышечно и внутривенно.
Биоусвоение из желудочно-кишечного тракта равно 15 – 20%, тем не менее этого достаточно для оказания эффекта. У препаратов высокая активность, и они обладают способностью избирательно накопляться в клетках, инфицированных вирусом, но не в интактных клетках. Связывание с белками плазмы крови всего 9 – 30%, поэтому препараты хорошо проникают в различные ткани и жидкости. В организме человека валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин под действием фермента валацикловиргидролазы. 10 – 15% ацикловира и ганцикловира подвергается биотрансформации в печени.
Большая часть препаратов (80 – 90%) в неизменном виде и в виде метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина выводится почками. 4.3. ЛЕКАРСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВИРУС ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА (ВИЧ) [6] (ЗИДОВУЗИН, ФОСФОНОФОРМАТ) После проникновения лимфотропного ВИЧ в лимфоцит происходит синтез вирусной ДНК на матрице (вирусной РНК) под влиянием обратной транскриптазы (ревертазы), что и приводит к повреждению лимфоцитов.
Механизм действия аредотимидина и фосфоноформита заключается в блокаде названного фермента. В основном препараты эффективны у носителей вируса до появления признаков заболевания. Кроме названных препаратов сейчас появились новые противоретровирусные средства: дидеоксимицетин и дидеоксицидин. Азидовудин назначают внутрь или вводят внутривенно. Биоусвояемость из желудочно-кишечного тракта 60%. Связь с белками плазмы крови 35%. Азидотимидин легко проникает в различные ткани и жидкости, включая ликвор.
Он подвергается биотрансформации в печени, его главный метаболит 5|-о-глюкуронид. Экскреция – с помощью почек в неизменном виде (90%) и в виде метаболитов. 4.4. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ (ИНТЕРФЕРОНЫ) [6] Под влиянием индукторов интерферона (многочисленных синтетических и природных агентов) осуществляется индукция, итогом которой является депрессия генов интерферона, которые локализуются во 2-й, 9-й и, возможно, в 5-й и 13-й хромосомах человека.
В ответ на индукцию происходит формирование, синтез интерферона в клетках человеческого организма. Основным показателем активности индукторов интерферона является продукция так называемого «сыворо-точного» интерферона в крови. При энтеральном способе введения индукторов в организм, интерфероновый ответ обеспечивается лимфоцитами (эритроцитами) системы GALT лимфоцитной ткани желудочно-кишечного тракта, сконцентрированной в виде вальдеерова кольца, пееровых бляшек, подслизистых монону-клеаров и мемфоцитов тонкой кишки и аппендикса, куда они могут быть доставлены популяцией специализированных мембранных клеток, способных транспортировать макромолекулы из стенки тонкой кишки через эпителиальный барьер.
Большая часть продуцируемого при этом интерферона может быть утилизирована окружающими клетками кишечника локально и не достигает циркулирующей крови (паракринный тип). Другая часть продуцированного интерферона попадает в кровь или непосредственно из тканевой жидкости (эндокринный тип), или через мигрирующие лимфомоноциты и макрофаги. Продукция интерферона в кишечнике опережает и превосходит уровень его образования в других органах [12]. При пероральном введении высокомолекулярных индукторов интерферона, заключенных в липосомы (полигуацил, ларифан), преимущественным местом образования интерферона становится печень, а именно – гепатоциты и купферовы клетки.
Хотя и в этом случае первой линией взаимодействия индуктора с организмом является кишечник, в нем синтезируется значительное количество интерферона, но в составе липосом более 80% индуктора транспорти-руется в печень, поэтому уровень продукции интерферона в этом органе в 2-4 раза выше, чем в кишечнике [12]. Таким образом, при поступлении индукторов интерферона в организм наряду с продукцией сывороточного интерферона в организме происходит автономная, локальная продукция интерферона органами. При этом ведущая роль в продукции интерферона тем или иным органом определяется в равной степени как путями индукции интерферона, так и составом индуктора, а , следовательно, и чувствительностью интерферонокомпетентных клеток к использо-ванному индуктору.
После образования интерферона в органах, он поступает в кровь и присоединяется к так называемому «сывороточному» интерферону (синтезировался в крови, сыворотке под влиянием индукторов). Дальнейшее противовирусное действие интерферона может быть представлено в виде схемы [13]. 4.5. АМИКСИН – ВОЗМОЖНОСТИ И.