Этиология и патогенез шизофрении

Этиология и патогенез шизофрении. Несмотря на достижения мировой психиатрии в области нейробиологии шизофрении и установление некоторых ключевых механизмов действия высокоактивных антипсихотических средств, причины и сущность этого заболевания остаются недостаточно изученными.

Поэтому до сих пор не существует не только единой концепции этиологии и патогенеза шизофрении, но и представлений, которые бы разделяли все психиатрические школы.

Исследования этиологии и патогенеза шизофрении начались задолго до выделения ее в качестве самостоятельного заболевания.

Их изучали в рамках расстройств, объединенных позднее понятием раннего слабоумия.

Они развивались в широком диапазоне - от психодинамических и антропологических до физиологических, анатомических и генетических аспектов.

На первых этапах изучения этиологии и патогенеза шизофрении эти направления были относительно изолированными.

Более того, в трактовке природы психических нарушений одни подходы психодинамические ит.п. противопоставлялись другим генетическим, анатомо-физиологическим. Развитие этих подходов основывалось на различных концепциях о сущности психического заболевания, в частности шизофрении раннего слабоумия. Школа психиков рассматривала шизофрению как следствие психической травмы в раннем детском возрасте либо воздействия иных микросоциальных и психогенных факторов. Школа соматиков пыталась объяснить механизмы развития шизофренических психозов нарушениями биологических процессов в различных органах и системах организма мозг, печень, кишечник, железы внутренней секреции и др Сложившееся противопоставление психического и соматического не определило их примата в развитии шизофрении.

Первичность и вторичность, а также соотношение психических и биологических факторов в патогенезе этого заболевания продолжают занимать исследователей до настоящего времени. На современном этапе развития психиатрии также могут быть выделены две основные группы теорий этиологии и патогенеза шизофрении - теории психогенеза и биологические теории.

Последние представлены генетической гипотезой, биохимическими точнее, нейрохимическими концепциями, дизонтогенетической теорией теорией нарушения развития мозга и иммунологическими концепциями, которые обычно объединяют с инфекционно-вирусными гипотезами. Однако все перечисленные теории не являются абсолютно самостоятельными, а многие из них допускают трактовку с позиций иных теоретических представлений и знаний о функции мозга и человеческого организма в целом.

Теории психогенеза шизофрении сегодня все же еще имеют сторонников, продолжающих изучать роль различных психогенных и социальных факторов в возникновении и течении шизофрении.

Результатом развития этого направления стало создание ряда моделей этиологии шизофрении. Одной из них является психодинамическая модель, постулирующая в качестве причинного фактора глубокое нарушение интерперсональных взаимоотношений SullivanH 1953 . Разновидностью этой модели можно считать представления, вытекающие из положений фрейдистской школы о подсознательной реакции на интерпсихический конфликт, возникающий в раннем детстве LondonN 1973 . Вторая модель психогенного развития шизофрении - феноменологически-экзистенциальная, предполагающая изменение существования больного, его внутреннего мира. Сама болезнь в соответствии с этими представлениями есть не что иное, как особая форма существования личности.

Все теории психогенеза шизофрении преимущественно интерпретативны и недостаточно обоснованы научными наблюдениями.

Многочисленные попытки представителей соответствующих направлений использовать адекватные теориям психогенеза терапевтические вмешательства психотерапия и др. оказались малоэффективными. Однако проблема психогенеза не исчерпывается упомянутыми концепциями.

Последние данные о механизмах реализации влияния стрессовых в том числе психического стресса факторов среды, вовлекающих нейротрансмиттерные и нейропептидные системы мозга, открывают новые направления в изучении физиологических основ взаимодействия внешних и внутренних факторов при шизофрении, которые должны определить место психогенных факторов в комплексе многообразных воздействий окружающей среды и их роль в патогенезе заболевания.

Теории психогенеза на протяжении изучения шизофренических психозов не претерпели существенных изменений.

В отличие от них биологические концепции в процессе своего развития преломлялись в новых вариантах в соответствии с уровнем не только психиатрических знаний, но и с достижениями смежных и особенно фундаментальных наук. На первый план выдвигались то аутоинтоксикационные теории, первоначальные варианты которых сейчас представляют только исторический интерес, то инфекционные или вирусные, то наследственные и др. концепции.

Среди биологических теорий шизофрении в настоящее время наиболее широкое распространение получили нейротрансмиттерные, особенно дофаминовая, и дизонтогенетическая гипотезы последняя связана с предположениями о нарушении развития мозга на ранних этапах его развития. Дофаминовая теория. Эта теория со времени своего появления претерпела некоторые изменения, и сейчас было бы правильнее обозначать ее как нейротрансмиттерную теорию, поскольку были установлены сопряженные изменения различных нейрохимических систем мозга и соответствующих нейротрансмиттеров.

Дофаминовая гипотеза шизофрении была сформулирована в середине 60-х годов. Ее возникновение тесно связано с изучением механизма действия нейролептиков. Большинство исследователей, затрудняясь назвать авторов и год появления гипотезы, начинают ее изложение со ссылки на фармакологические работы A.Carlsson и M.Linquist 1963 , в которых в процессе изучения действия хлорпромазина и галоперидола было установлено, что поведенческие эффекты этих препаратов связаны с усилением обмена дофамина.

Дофаминовая гипотеза родилась на основе двух групп психофармакологических данных 1 клинически эффективные нейролептики разных химических групп фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены и др. обладают общей способностью блокировать постсинаптические дофаминовые D2-рецепторы и имеется корреляция между их клинической эффективностью и выраженностью антагонистического действия по отношению к О2-рецепторам 2 агонисты дофамина типа амфетамина могут вызывать психозы, имеющие сходство с параноидной шизофренией.

В соответствии с дофаминовой гипотезой предполагается, что при этом заболевании имеет место повышение активности дофаминовой системы мозга с увеличением выделения дофамина, усилением дофаминовой нейротрансмиссии и гиперчувствительностью дофаминовых рецепторов, т.е.предполагается, что дофаминовые нейроны находятся в гиперактивном состоянии.

H.Y.Meltzer 1980 на основе дофаминовой гипотезы большее место отводит пресинаптическим дофаминовым ауторецепторам, которые регулируют синтез, выделение дофамина и соответственно активность дофаминергических нейронов. Он считает, что дофаминергическая гиперактивность может быть следствием снижения их функции или числа. Существует предположение, что поражение одних дофаминергических терминалей может привести к компенсаторному усилению функции других дофаминергических структур PycockC.Y. et al 1980 . В соответствии с этим M.Bannon и R.Roth 1983 высказали мнение, что негативные симптомы шизофрении могут быть связаны со снижением активности мезокортикальной части дофаминергической системы, а позитивные - с гиперактивностью подкорковых дофаминергических структур.

Более широко вопросы клинической гетерогенности шизофрении ставит T.J.Crow 1980 . Он выделяет два клинико-биохимических типа шизофрении шизофрению типа I с преобладанием позитивных расстройств, связывая ее с гиперактивностью постсинаптических рецепторов дофаминергической системы и считая, что это определяет эффективность дофаминблокирующих нейролептиков при этом типе, и шизофрению типа II с преобладанием негативных расстройств, которую он связывает с гибелью дофаминергических нейронов, особенно в префронтальной коре и отчасти с повышенной чувствительностью серотониновых рецепторов.

Другие исследователи склонны полагать, что во втором случае речь идет о снижении функции дофаминергических структур BrambillaF. et аl 1978 SegalD JanovskyD 1978 . Ключевым в дофаминовой гипотезе шизофрении является вопрос о состоянии рецепторов дофаминергических нейронов.

Первые попытки оценить состояние рецепторов в посмертно взятой мозговой ткани появились в конце 70-х годов с внедрением методов радиолигандного связывания в качестве лигандов использовались 3Н-галоперидол, 3Н-спиперон и др а затем и позитронно-эмиссионной томографии ПЭТ , позволяющей визуализировать связывание рецептора с лигандом.

Несмотря на достаточно противоречивые результаты, все же в части исследований были получены данные, свидетельствующие о повышении плотности числа дофаминовых рецепторов при шизофрении SnyderS 1976 LeeТ SeemanP 1977, 1978, 1980 OwenF. et al 1978 MackeyA. et al 1982 SeemanP. et al 1984 . Это особенно четко было показано у нелеченых нейролептиками больных. До сих пор речь шла в основном о дофаминовых D2-рецепторах. Однако ситуация с дофаминовой гипотезой шизофрении оказалась значительно более сложной после появления последней генерации атипичных нейролептиков, к которым относятся клозапин лепонекс, рисперидон, сульпирид оланзапин, сероквель и др. Как известно, их отличает очень высокая антипсихотическая активность при маловыраженных побочных эффектах, в частности экстрапирамидных.

Оказалось, что эти нейролептики связывают не только дофаминовые D2 D3 D4-рецепторы, но и серотониновые 5-НТ2 адренергические 1 и даже холинергические и гистаминовые рецепторы GerlachJ PeacockL 1995 . Наиболее отчетливым мультирецепторным действием обладают клозапин, оланзапин и сероквель последний не действует только на холинергические рецепторы. Значительно большие трудности представляет изучение соединений отражающих обмен дофамина в биологических жидкостях больных, поскольку разноречивость полученных результатов может быть обусловлена как гетерогенностью самой шизофрении, так и влиянием многочисленных факторов, действующих в организме больного.

Современный вариант дофаминовой гипотезы шизофрении отражает формирование представлений о возможности дисфункции дофаминергической системы и различиях в функциональном состоянии отдельных ее структур. Многие наблюдения свидетельствуют о сочетании снижения функции мезокортикального отдела дофаминергической системы с гиперфункцией ее мезолимбической части DavisК 1991 . На ультраструктурном уровне показаны также разнонаправленность изменений синаптических образований в пределах одной структуры и наличие как дистрофических, так и компенсаторных изменений Уранова НА 1995 . Приведенные данные о взаимодействии антипсихотических средств с различными рецепторами нейрохимических систем мозга показывают, что дофаминовая гипотеза шизофрении не может рассматриваться изолированно и правильны предположения о существовании общей нейротрансмиттерной теории, в рамках которой возможны тесная связь и сопряженность изменений в отдельных системах, которые еще предстоит изучить.

Тем не менее в настоящее время в этой области имеются гипотезы, которые обозначены как серотонинергическая, ГАМКергическая и другие.

Прообразом нейротрансмиттерных гипотез были так называемые ауто-интоксикационные теории.

Развитие аутоинтоксикационных теорий было связано с обнаружением в организме больных шизофренией разнообразных белковых, низкомолекулярных физиологически активных токсических субстанций, дающих нейротропные эффекты ВартанянМ.Е 1970 ПолищукИ.А 1976 BergenJ. et al 1960 Friedhoff A, Van WinkleE 1962 HeathR LeachВ 1962 HeathR.G. et al 1965 Frohman Ch. et al 1971, и др В течение последующих 20-30лет в различных лабораториях мира были выделены из крови, мочи и цереброспинальной жидкости больных шизофренией разные по функциональной активности токсические соединения.

В одних случаях они подавляли жизнедеятельность биологических объектов, использованных в качестве тест-систем в других эти соединения более специфично изменяли нейрональную активность изолированных клеток мозговой ткани in vivo и в культуре in vitro в-третьих они нарушали интегративные формы поведения различных животных и человека Heath ft et al 1959, 1962 . Само присутствие токсических факторов в биологических жидкостях больных шизофренией не вызывает сомнений.

Однако остается неясным, насколько эти аномальные субстанции причастны к специфическим механизмам патогенеза болезни. Являются ли они первичными элементами биологических нарушений при шизофрении или этот токсикоз возникает вследствие нарушения центральных механизмов регуляции метаболизма т.е.они вторичны по отношению к основному звену в патогенезе болезни ? Ответа на эти вопросы пока нет. В последнее время показано накопление в семьях больных шизофренией родственников с токсическими факторами в биологических жидкостях организма.

Более того, распределение родственников, имеющих в биологических жидкостях токсические субстанции, подтверждает существенную роль в их возникновении наследственных факторов, предрасполагающих к развитию шизофрении.

Некоторые из обнаруженных аномальных метаболитов стали в дальнейшем использоваться как биологические маркеры при генетических исследованиях. Существующей в настоящее время дофаминовой теории предшествовали биохимические теории, называвшиеся катехоламиновыми HofferA OsmondH SmythiesJ 1954 BourdillonR RidgesA 1967 MandellA MandellM 1969, и др Серотониновая теория входила в группу теорий индоламиновых WolleyD ShawE 1954 FleischakerH. et al 1959 MaitudaM. et al 1960 HimwichH Brune G 1962 HuszakI DurkoI 1962, и др К этим теориям примыкают концепции, согласно которым развитие шизофрении связывается с нарушением функций энзиматических систем, участвующих в обмене биогенных аминов.

Наибольшее внимание привлекают такие ферменты, как МАО, катехоламинтрансфераза КОМТ , дофамин- 3-гидроксилаза и др. Однако многочисленные попытки установить те или иные отклонения в их содержании или изменения их активности в биологических жидкостях организма при шизофрении привели к противоречивым результатам.

Современные теории в отличие от предшествующих аутоинтоксикационных гипотез отражают изменения прежде всего на уровне мозга, т.е.являются рецепторно-нейрохимическими. Согласно серотониновой теории, развитие шизофрении обусловлено недостаточностью серотонинергической нейротрансмиссии GaddumJ.H 1954 WooleyD.W ShowE 1954 . Эта гипотеза родилась на основе наблюдений за психотомиметическим действием диэтиламида лизергиновой кислоты ЛСД , который является блокатором серотониновых рецепторов.

С серотониновой гипотезой сходна и норадренергическая гипотеза, выдвинутая L.Stein и C.Wise в 1971г. Они предположили, что в основе шизофрении лежит дегенерация норадренергических нейронов. На появление этой гипотезы в определенной мере повлияли наблюдения за эффектами 6-оксидофамина, который как нейротоксин избирательно поражает норадренергические нейроны. Авторы гипотезы считают, что дефицит норадренергической нейротрансмиссии может объяснить не только возникновение симптомов острой шизофрении, но и развитие дефектных состояний и негативных проявлений болезни потерю энергетического потенциала, ангедонию и др Пока доказательств первичной норадренергической дисфункции при шизофрении не существует. Можно лишь принять во внимание данные о том, что один из наиболее сильных антипсихотических препаратов - клозапин - стимулирует норадренергическую активность CrowТ 1981 . В последнее время усилился интерес также к глютаминергической системе мозга.

Предполагают, что при шизофрении развивается дисфункция этой системы ReynoldsG.P Cutts AY 1992 WaziriR 1996 LiedermanE. et al 1996 . Этот интерес обусловлен прежде всего психотомиметическими эффектами фенциклидина, действие которого связано с влиянием на NMDA-рецепторы.

Этому соответствуют наблюдения R.Waziri 1996 и E.Liederman и соавт. 1996 , позволившие сделать вывод, что глицин в высоких дозах может вызывать улучшение в состоянии больных шизофренией особенно в отношении негативных симптомов и в случаях терапевтически резидентного заболевания. Суть в том, что глицин, будучи коагонистом глутаматергической нейротрансмиссии, потенцирует NMDA-рецепторную передачу и одновременно тормозит дофаминергическую нейротрансмиссию.

В литературе существуют предположения о связи шизофрении с гипоактивностью ГАМКергической системы мозга. Однако J.Garbutt и D.Van Kammen 1983 , проанализировав соответствующие материалы, отметили что, несмотря на способность ГАМК тормозить функцию дофаминергических нейронов, пока нет ни биохимических, ни фармакологических доказательств в отношении роли ГАМК в патогенезе этого заболевания.

В работах нашло отражение также стремление связать дофаминовую гипотезу шизофрении с представлениями о патогенетической роли при этом заболевании нейропептидов, в частности эндорфинов. Существуют предположения о роли в генезе шизофрении как избытка опиоидных пептидов BloomF.E. et al 1976 , так и недостатка их JacquetY. E MarksN 1976 . M.J.Iadarola и соавт. 1991 обратили внимание на наличие ряда веществ нейропептидной природы в дофаминергических нейронах.

Исследуя черную субстанцию в посмертно взятом мозге в случаях шизофрении, они выявили в ней повышенное содержание проэнкефалинового пептида. Авторы сделали вывод, что увеличение синтеза пептидов может обусловливать дофаминергическую гиперактивность. Аналогичная ситуация сложилась с простагландиновой гипотезой шизофрении FaldbergW 1976 , которая постулирует патогенетическую роль избыточного синтеза простагландинов при шизофрении.

В то же время D.Horrobin 1977, 1979 предполагает, что при этом заболевании имеется простагландиновая недостаточность. Следует рассмотреть и одну из современных аутоинтоксикационных теорий - гипотезу свободных радикалов CadetI.L LohrI.B 1987 . В основе ее лежит представление о гиперпродукции дофамина в некоторых структурах мозга с усилением дофаминового обмена, приводящим к образованию высокотоксичных свободных радикалов, способных вызвать повреждение нейронов, хотя известно, что свободные радикалы возникают в процессе обмена и многих других веществ, прежде всего липидов перекисное окисление липидов ReddyR.D YaoJ.K 1995 . Иммунологические гипотезы шизофрении основываются на представлениях об аутоиммунных процессах, т.е.на способности организма вырабатывать антитела к антигенам собственных тканей в частности, к тканям мозга, который является одним из забарьерных органов. Первоначально механизм развития болезни связывался с выработкой в организме больных антител против мозговых антигенов противомозговых антител, доказательства существования которых в крови и спинномозговой жидкости при шизофрении были получены многими авторами СеменовС.Ф. и др 1961, 1973 КоляскинаГ.И 1972, 1979 Lehmann-FaciusH 1937, 1939 FesselW 1961 HeathR. et al 1967 . В дальнейшем по мере развития представлений о механизмах аутоиммунных реакций внимание исследователей было сосредоточено на изучении особенностей клеточного иммунитета.

Было установлено, что при шизофрении существуют два генетически детерминированных нарушения - наличие антитимоцитарных антител и снижение функции Т-лимфоцитов супрессоров.

Эти нарушения могут рассматриваться как факторы риска развития этого заболевания КоляскинаГ.И. и др 1997 . Изменение иммунологического гомеостаза, обусловленное снижением регулирующей функции системы Т-лимфоцитов супрессоров, приводит к активации гуморального иммунитета, результатом которого является образование антител к различным компонентам нервной ткани мозгоспецифическим белкам, рецепторам, нейротрансмиттерам и др. и гаптенам в том числе к лекарственным веществам. Полученные на этом пути результаты позволяют надеяться на его плодотворность в понимании роли иммунологических нарушений для патогенеза болезни.

Но в целом в настоящее время отмечается тенденция говорить не об иммунологической гипотезе шизофрении, а об иммунологическом компоненте патогенеза этого заболевания.

Теория нарушения развития мозга дизонтогенетическая. Эта теория, обозначаемая в англоязычной литературе емким понятием neurodevelopment-mental theory, занимает все более и более заметное место в современных представлениях об этиологии и патогенезе шизофрении. Хотя идея о нарушении развития мозга при шизофрении и не нова, тем не менее соответствующие представления получили особое развитие в последние два десятилетия на основе данных КТ о существовании структурной патологии мозга на макроскопическом уровне, с одной стороны, и достижений в области компьютеризированной морфометрии субклеточных структур, позволяющих изучать межклеточные связи и их перестройки, с другой.

Сущность этой теории сводится к тому, что определяющая возникновение шизофрении патология может возникать под влиянием генетических, токсических, вирусных и других факторов в пренатальном периоде.

Происходящие при этом структурные изменения, будучи компенсированными в силу высокой пластичности развивающегося мозга, могут предшествовать манифестации болезни, не прогрессируя.

Особенность такой гипотезы дизонтогенеза состоит в том, что мозговая патология выражается не в грубых морфологических дефектах и аномалиях развития, а может выступать лишь как незрелость клеточных систем или искажение их развития в виде последствий нарушения пролиферации и миграции клеток, изменения их ориентации, а также нарушения связи между отдельными клеточными популяциями, в том числе на уровне синаптических образований и рецепторов, т.е.межклеточных контактов.

Эти нарушения, согласно рассматриваемой теории, могут приводить к образованию ошибочных связей в нервной системе. Важным в теории дизонтогенеза является предположение, что отклонения в развитии мозговых структур на клеточном и субклеточном уровне лежат в основе риска по шизофрении, а развитие клинической симптоматики, т.е.манифестация болезни, происходит под влиянием стрессовых факторов, вызывающих декомпенсацию функции соответствующих несовершенных структур. Изложенные общие положения теории дизонтогенеза в работах отдельных исследователей преломляются по-разному.

Так, G.W.Roberts и соавт. 1986, 1987, 1988 полагают, что повреждение мозга токсическое, инфекционное и др. может наблюдаться в период внутриутробного развития, в течение II-III триместров беременности, т.е.на 6-9-м месяце, когда идет формирование лимбической системы. K.F.Berman и D.R.Weinberger 1989 рассматривают патологию мозга при шизофрении как врожденную слабость соответствующих структур, а не как патологию, присущую собственно шизофрении.

R.M.Murray и S.W.Lewis 1987 , исходя из того, что созревание мозга характеризуется не только пролиферацией и миграцией клеточных элементов, но и их гибелью и элиминацией, считают, что при шизофрении может происходить излишнее разрушение нервных клеток, обусловливающее незрелость клеточных систем. Эти авторы солидаризируются с D.R.Weinberger 1986 , который полагает, что раннее поражение мозга при шизофрении может быть длительное время латентным до того времени когда мозг созреет и будет активно функционировать, а при соответствующем функциональном напряжении выявляется его дефектность. A.J.Conrad и A.B.Scheibel в 1987г. выдвинули свой вариант концепции нарушения развития мозга при шизофрении, назвав его эмбриологической гипотезой. Согласно их представлениям, вследствие вирусного или иного заболевания матери во время беременности происходит нарушение миграции нейронов с последующим изменением цитоархитектоники и соответственно взаимодействия клеточных элементов.

Теория нарушения развития мозга имеет варианты, которые выходят за пределы эмбрионального или раннего постнатального периода жизни.

В связи с этим некоторые исследователи обращают внимание на критические периоды жизни, в частности на пубертатный, который считается последним в формировании мозговых структур в отношении стабилизации межнейрональных связей. Согласно существующим представлениям, крайне высокая плотность синапсов в раннем детстве после рождения позволяет обеспечивать очень высокую пластичность нервной системы ребенка, но за счет сниженной эффективности и недостаточной рациональности работы клеточных систем HuttenlocherP.R 1984 . По мере взросления связи между клетками становятся более специфичными и информационная способность мозга возрастает вследствие некоторого снижения его пластичности.

Именно в подростковом периоде происходит генетически запрограммированная элиминация синапсов, и ошибка в этом процессе может вести к избыточной или недостаточной их элиминации или к становлению ошибочных связей.

I.Feinber 1983 , развивая представления об искажении формирования межклеточных связей при шизофрении, высказывает мнение, что любое нарушение процесса элиминации синапсов должно выражаться в нарушении мышления. Его взгляды согласуются с положениями, выдвинутыми L.F.Saugstad 1989 , который обращает внимание на то, что при шизофрении часто наблюдается затянутый пубертатный период, приводящий к чрезмерному снижению синаптической плотности, задержке развития мозговых структур и несовершенству межклеточных связей.

В настоящее время все большее распространение получает точка зрения, что выявляемая пренатальная патология может возникать не только под влиянием различных внешних факторов вирусных инфекций, стрессов, акушерских осложнений, но и генетических, в частности в связи с дефектом генов, кодирующих миграцию и формирование структур нейронов, обеспечивающих межклеточные связи.

Определенными аргументами в пользу гипотезы нарушения раннего развития мозга при шизофрении являются данные о повышении содержания в цереброспинальной жидкости больных так называемых молекул адгезии нервных клеток N-CAM - веществ, которые играют большую роль в процессах миграции, распознавания нервных клеток и установлении связи между ними PoltorakM. et al 1995 Van KammenD.P. et al 1998 , а также изменение содержания в крови веществ, относимых к факторам роста нервов КлюшникТ.П. и др 1997, 1998 . В некоторых аспектах теория развития связана с дофаминергической гипотезой рассматривается возможность недостаточной зрелости неполного созревания дофаминергической системы мозга LeckmanJ.F. et al 1981 допускается, что нейроанатомические изменения в дофаминергической системе мозга могут возникать приблизительно на II триместре беременности под влиянием различных агонистов дофамина, которые попадают в плод из организма матери LyonM - McClurW 1992 . Теория нарушения развития мозга в настоящее время принимается во внимание и при рассмотрении основ предрасположенности к шизофрении и существования групп риска со всеми присущими им психологическими, нейрофизиологическими и поведенческими особенностями.

В настоящее время наиболее убедительна генетическая гипотеза.

В основе ее лежат результаты изучения наследственного предрасположения при шизофрении, показавшие накопление случаев болезни в семьях больных шизофренией, данные о конкордантности близнецов по шизофрении, и результаты исследований с использованием стратегии приемных детей strategy of adopted children. До настоящего времени остается невыясненным тип наследования шизофренических психозов.

Во многих странах мира для установления типа наследственной передачи этого психоза были изучены многие тысячи членов семей больных. Полученные результаты свидетельствуют скорее о существовании высокой клинической и генетической гетерогенности различных форм шизофрении. Природа этой наследственной гетерогенности пока не установлена. Основана ли она на разнообразии мутаций, предрасполагающих к развитию шизофрении, или эта гетерогенность связана с различными полигенными вариантами наследования модели с пороговым проявлением, олиголокусные системы и др пока утверждать трудно.

Большие надежды в связи с этим возлагаются на молекулярно-генетические исследования. Вероятнее всего, клинические формы шизофрении генетически отличаются друг от друга различными констелляциями ряда дискретных наследственных факторов, уникальная комбинация которых создает своеобразие картины и течения различных форм заболевания.

Главный вопрос состоит в том, как наследственное предрасположение определяет манифестацию шизофрении и через какие конкретные биологические механизмы осуществляются патогенетические процессы при разных ее формах. В этой области проводятся интенсивные исследования, среди которых в первую очередь должны быть рассмотрены подходы к взаимодействию генетических и внешнесредовых факторов.

Несмотря на то, что ведущая роль наследственных детерминант в этиологии шизофрении очевидна и определяется большим коэффициентом наследуемости, выявление и идентификация систематических средовых факторов общесемейного характера также немаловажны. Определение этих факторов и понимание механизмов их взаимодействия с генотипом, предрасполагающим к развитию психоза, могут оказаться реальной основой для разработки профилактических мероприятий в соответствующем направлении.

На заре клинической генетики Т.И.Юдин подчеркивал, что изучение генетики шизофрении содействует пониманию течения болезни, но основной задачей и при генетическом изучении должно быть искание средовых факторов, выявляющих психоз. Только совместное изучение наследственности и среды может дать важные и правильные результаты. Этот методологический принцип, сформулированный Т.И.Юдиным более 40лет назад, остается основой современных представлений об этиологии эндогенных психозов.

В связи с этим медико-генетическое консультирование становится методом профилактики психических заболеваний. Выделение групп повышенного риска по психозам на основе генетического анализа и результатов биологических исследований позволяет устранить влияние постоянных систематических средовых факторов и тем самым предотвратить манифестацию болезни. Особое внимание требуется в случаях с установленным двусторонним наследственным отягощением в семьях обоих супругов есть накопление психических заболеваний. Все вышеизложенное позволило сделать вывод о том, что шизофрения относится к мультифакториальным полигенным заболеваниям, в связи с чем большие надежды возлагались на молекулярно-генетические исследования.

В психиатрии, несмотря на трудности, присущие мультифакториальным полигенным заболеваниям, проводятся интенсивные молекулярно-генетические исследования. К основным направлениям таких исследований относятся анализ сцепления молекулярных маркеров с предполагаемыми генами-кандидатами, анализ ассоциаций специфичных аллелей с заболеванием и поиск мутаций в генах, ответственных за возникновение патологии.

Все они направлены на обнаружение гена или генов, ответственных за психическую патологию. В.Е.Голимбет и соавт. 1997 , проанализировавшие ситуацию в рассматриваемой области, отметили, что оснований говорить об определенных генах, связанных с возникновением шизофрении, нет. Поиск главного гена, вызывающего шизофрению или другой эндогенный психоз, представляет собой сложную задачу, ибо такой ген может быть выявлен путем анализа сцепления, а для этого потребуются исследования больших родословных с многими случаями заболевания.

Кроме того, участки генома, являющиеся объектом поиска предполагаемых генов шизофрении, весьма многочисленны они включают гены дофаминовых рецепторов, рецепторов ГАМК, серотонина, некоторых ферментов обмена катехоламинов, фактора роста нервов и др. Наряду с поисками главного, или единого, гена при шизофрении не исключается возможность существования нескольких генов, имеющих отношение к развитию шизофрении.

При этом допускается два варианта каждый из генов вносит частичный вклад в развитие заболевания или отдельные гены участвуют в развитии различных клинических вариантов болезни. В последнем случае это соответствовало бы представлениям о клинической гетерогенности шизофрении и существовании группы заболеваний, объединяемых понятием шизофрения. Приведенные данные свидетельствуют о том, что молекулярно-генетические исследования в ближайшее время могут привести к установлению новых существенных фактов о природе наследования шизофрении.