Этиология саркоидоза

Этиология саркоидоза. Этиология заболевания не известна. Долгое время существовало представление о том, что саркоидоз является своеобразной формой туберкулеза и, следовательно, вызывается микобактериями туберкулеза. Однако в настоящее время эта точка зрения непопулярна, ее придержываются лишь отдельные исследователи.

Наиболее распространено предположение о полиэтиологическом генезе заболевания. Рассматривается роль следующих возможных этиологических факторов саркоидоза: иерсиниоза, грибов, паразитарной инвазии, сосновой пыльцы, бериллия, цыркония, сульфаниламидов, цытостатиков. Не исключается врожденная предрасположенность к саркоидозу. Гипотезы, связанные с инфекционными факторами. Фактор инфекции при саркоидозе рассматривают, как триггер: постоянная антигенная стимуляция может вести к нарушению регуляции выработки цитокинов у генетически предрасположенного к такой реакции индивидуума.

На основании результатов опубликованных в мире исследований к триггерам саркоидоза могут быть отнесены: микобактерии (классические и фильтрующиеся формы) Chlamydophila pneumoniae ; Borrelia burgdorferi - возбудитель Лаймской болезни; Propionibacterium acnes бактерии комменсалы кожи и кишечника здорового человека; отдельные виды вирусов: вирус гепатита С, вирус герпеса, вирус JC (John Cunningham). Значимость теории триггера подтверждается возможностью передачи саркоидоза от животного к животному в эксперименте, при трансплантации органов у человека Гипотезы, связанные с окружающей средой.

Вдыхание металлической пыли или дыма может вызвать гранулематозные изменения в легких, сходные с саркоидозом. Антигенными свойствами, способностью стимулировать образование гранулем обладают пыль алюминия, бария, бериллия, кобальта, меди, золота, редкоземельных металлов (лантаноидов), титана и циркония.

В мультицентровом исследовании ACCESS (A Case-Control Etiology Study of Sarcoidosis) был установлен повышенный риск развития саркоидоза среди лиц, занятых в промышленности, связанной с воздействием органической пыли, особенно среди людей с белой кожей. Повышенный риск саркоидоза был отмечен среди работавших со строительными и садовыми материалами, а также среди педагогов. Риск саркоидоза был выше также среди лиц, работавших в контакте с детьми (хотя в России их чаще обследуют на туберкулез и могут чаще выявлять внутригрудные процессы). Появились отдельные работы, связывающие саркоидоз с вдыханием порошка тонера.

Американские исследователи отмечали, что встречаются вполне убедительные исследования, свидетельствующие о том, что сельскохозяйственная пыль и плесень, работа на пожарах и военная служба, связанные с контактом со смешанной пылью и дымом являются факторами риска развития саркоидоза. Фактор курения при саркоидозе имеет два разных последствия.

В целом среди курильщиков саркоидоз встречался достоверно реже, однако курильщики, страдавшие саркоидозом, имели более низкие значения функции внешнего дыхания, чаще встречались интерстициальные изменения, более высоким был уровень нейтрофилов в жидкости БАЛ. У злостных курильщиков диагноз ставится поздно, поскольку саркоидоз скрывали другие симптомы. Гипотезы, связные с наследственностью. Предпосылками к возможной наследуемой предрасположенности к саркоидозу служат семейные случаи этого заболевания, первый из которых был описан в Германии у двух сестёр в 1923 году. Члены семей больных саркоидозом имеют в несколько раз больший риск заболеть саркоидозом, чем остальные люди из той же популяции.

В мультицентровом исследовании ACCESS было показано, что среди родственников больного саркоидозом первого и второго уровня риск заболевания заметно выше, чем в популяции в целом. В США среди афро-американцев семейный саркоидоз встречается в 17% случаев, а среди белых - в 6%. Феномен семейного саркоидоза приводит нас к необходимости поиска конкретных генетических причин.

Наиболее вероятными наследственными факторами являются: локусы хромосом, ответственные за лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости человека (HLA); полиморфизм генов фактора некроза опухоли - TNF-альфа; полиморфизм гена антиотензин-превращающего фермента (АПФ); полиморфизм гена рецепторов к витамину D (VDR); другие гены (имеются пока отдельные публикации). Приобретенный от донора саркоидоз определяется как развитие саркоидоза у реципиента без саркоидоза, получившего ткани или органы от донора, у которого был или подозревался активный саркоидоз.

При рассмотрении литературы вплоть до сентября 1999 г были обнаружены четыре публикации, описывающие восемь случаев трансплантации органов или тканей от пациентов с саркоидозом. Мы используем эти случаи, чтобы обсудить этиологию саркоидоза и предполагаем, что приобретенный от донора саркоидоз усиливает предположение, что саркоидоз вызван передающимся агентом, возможно инфекционного происхождения.

Не у всех реципиентов органов от доноров с активным саркоидозом развился саркоидоз, что указывает на важность фактора хозяина в патогенезе болезни. Обсуждаются факторы, лежащие в основе толерантности хозяина, как возможное объяснение отсутствия отторжения или недостаточности аллотрансплантата в течение периода наблюдения. Рекомендуемое начальное обследование больного саркоидозом, согласно международному соглашению Анамнез (воздействие факторов окружающей среды и профессии, симптомы) Физикальное обследование Прямая обзорная рентгенограмма органов грудной клетки Исследование функции дыхания: спирометрия и DLco Клинический анализ крови: подсчёт лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, красная кровь, тромбоциты, СОЭ Содержание в сыворотке крови: кальция, печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, ЩФ), креатинина, азота мочевины крови Общий анализ мочи ЭКГ Обследование офтальмолога Туберкулиновая проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л Патогенез. В настоящее время саркоидоз рассматривается как первичное иммунное заболевание, возникающее в ответ на воздействие неизвестного этиологического фактора и характеризующееся развитием альвеолита, формированием гранулем, которые могут фиброзироваться или рассасываться.

В ответ на воздействие этиологического фактора развивается первоначальный этап болезни – скопление в альвеолах, интерстициальной ткани лёгких, альвеолярных макрофагов и иммунокомпетентных клеток.

В результате активации альвеолярных макрофагов происходит скопление лимфоцитов, фибробластов, моноцитов, а так же значительно активируются Т-лимфоциты.

Вследствие развития указанных клеточных взаимоотношений развивается первый морфологический этап (гиперпластическая фаза) заболевания – лимфоидно-макрофагальная инфильтрация поражённого органа (в лёгких – это развитие альвеолита). Затем под влиянием медиаторов, продуцируемых активированными Т-лимфоцитами и макрофагами, возникают эпителиоидно-клеточные гранулёмы (второй этап-гранулематозная фаза). Центральная часть гранулёмы состоит из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток Пирогова-Лангенганса, они формируются из моноцитов и макрофагов под влиянием активированных лимфоцитов.

По периферии гранулёмы располагаются лимфоциты, макрофаги, плазматические клетки, фибробласты. Гранулёмы при саркоидозе сходны с туберкулёзными гранулёмами но в отличие от последних для них не характерен казеозный некроз, однако иногда наблюдается фибриноидный некроз. Гранулёмы могут полностью рассасываться или фиброзироваться, что приводит к развитию диффузного интерстициального фиброза лёгких (третья стадия саркоидоза лёгких-фиброзно-гиалиновая фаза). Классификация Существует большое количество классификаций саркоидоза.

Большинство из них основаны на рентгенологической картине саркоидоза лёгких. Наиболие распространённой является классификация K. Wurm. Таблица №1. Классификация саркоидоза органов дыхания K. Wurm (1958) Стадии саркоидоза лёгких Рентгенологические критерии 1 Изолированное увеличение внутригрудных лимфотических узлов 2 Сочетанное поражение внутригрудных лимфатических узлов и лёгких 2-А Усиление легочного рисунка, его сетчатая деформация 2-Б Распространённые двусторонние мелкоочаговые(d-1-3mm) тени в лёгких 2-В Распространённые двусторонние среднеочаговые(d-3-5mm) тени в лёгких 2-Г Распространённые двусторонние крупноочаговые(d-5-9mm) тени в лёгких 3 Сочетание лимфаденопатии средостения с выраженным распространённым фиброзом и крупными образованиями сливного типа: 3-А -в нижних отделах лёгких 3-Б -в верхних и средних отделах лёгких Более полной классификацией, с учётом клинических аспектов и внелегочных проявлений саркоидоза, является классификация А. Г. Хоменко.

Таблица № 2. Классификация саркоидоза А. Г. Хоменко (1975) Клинико-рентгенологические формы Фаза развития заболевания Характер течения заболевания Осложнения Остаточные изменения Саркоидоз внутригрудных лимфатических узлов Активная Абортивное Стеноз бронха Пневмосклероз Саркоидоз внутригрудных лимфатических узлов и лёгких Регрессии – склонность процесса к рассасыванию Замедленное Гипопневмоматоз Эмфизема Саркоидоз лёгких Стабильности – склонность процесса к фиброзированию Прогрессирующее Дыхательная, сердечная недостаточность Фиброз корней лёгких с кальцинацией или без внутригрудных лимфоузлов Саркоидоз органов дыхания, комбинированный с поражением других органов Хроническое без признаков Адгезивный плеврит Генерализованный саркоидоз с поражением многих органов Диагностика Клиническая симптоматика и степень выраженности проявлений саркоидоза весьма разнообразны.

Характерно, что большинство больных отмечают вполне удовлетворительное общее состояние, несмотря на лимфаденопатию средостения и достаточно обширное поражение лёгких. В литературе описывают три варианта начала заболевания: бессимптомное, постепенное, острое.

Бессимптомное начало саркоидоза наблюдается у 10 – 15 % больных и характеризуется отсутствием клинической симптоматике.

Выявляется саркоидоз случайно, как правило, при профилактическом флюорографическом исследовании или рентгенографии лёгких. Подострое начало заболевания наблюдается приблизительно у 50 – 60% больных.

При этом пациенты жалуются на общую слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности, выраженную потливость, особенно ночью. Довольно часто бывает кашель сухой или с отделением небольшого количества слизистой мокроты, иногда бывают боли в грудной клетке, преимущественно в межлопаточной области.

По мере прогрессирования появляется одышка при физической нагрузке, даже умеренной. При осмотре и перкуссии характерные проявления заболевания не обнаруживаются, аускультативные признаки обычно отсутствуют, однако у некоторых больных могут выслушиваться жёсткое везикулярное дыхание и сухие хрипы. Острое начало саркоидоза наблюдается у 10 – 20% больных.

Для острой формы саркоидоза характерны следующие основные проявления: кратковременное повышение температуры тела (4-6 дней), боли в крупных суставах мигрирующего характера, одышка, боли в грудной клетке, сухой кашель, снижения массы тела, увеличение периферических лимфатических узлов (безболезненны, не спаянны с кожей), двухсторонняя лимфаденопотия средостения, узловатая эритема в области голеней, бёдер, разгибательной поверхности предплечий, сухие хрипы при аускультации лёгких. При различных формах саркоидоза лёгких в патологичкский процесс вовлекаются внутренние органы.

Это приводит к появлению соответствующей клинической симптоматики. При поражении печени больных беспокоит ощущение тяжести и полноты в правом подреберье. Желтухи обычно не бывает, при польпации определяется увеличенная гладкая печень плотноватой консистенции; функциональная способность печени, как правило, не бывает. Диагноз подтверждается пункционной биопсией. При поражении сердца в процесс могут вовлекаться все оболочки, но наиболее часто миокард.

Это проявляется болями в области сердца, ощущением сердцебиений и перебоев в области сердца, расширением границы сердца влево, частым возникновением экстросистолических аритмий, иногда развитием различных нарушений проводимости и сердечной недостаточности. Поражение сердца может быть причиной летального исхода. Остальные внутренние органы поражаются намного реже. Для постановки диагноза саркоидоза решающее значение играют рентгенологическое исследование грудной клетки и гистологигическое иследование биоптатов.

Основными рентгенологическими проявлениями саркоидоза являются увеличение внутригрудных лимфатических узлов, обычно двустороннее, увеличение и расширение корней лёгких, обогащение легочного рисунка за счёт перибронхиальных и периваскулярных седчатых и тяжистых теней, двусторонние очаговые тени различной величены и округлой формы, преимущественно в нижних и средних отделах лёгких. Характерно более выраженное поражение прикорневых зон. Вероятно также поражение плевры с накоплением жидкости в плевральных полостях.

Гистологическое исследование биоптатов позволяет верифицировать диагноз саркоидоза. В первую очередь биопсию производят из наиболее доступных мест – пораженных участков кожы, увеличенных периферических лимфоузлов, намного реже производят биопсию слизистой бронхов при бронхоскопии, трансбронхиальную биопсию лимфоузлов и легочной ткани, открытую биопсию лёгких. Диагностическим критерием саркоидоза является обнаружение в биоптатах ткани эпителиоидно-клеточных гранулём без некроза.

В общем анализе крови специфических изменений нет. Иногда отмечается увеличение СОЭ и лейкоцитоз, эозинофилия, еще реже абсолютная лимфопения. Общий анализ мочи без существенных изменений. Биохимические тесты- повышение уровней серомукоида, гаптоглобина, сиаловых кислот, гамма-глобулинов, ангиотензинпревращающего фермента. При исследовании функции внешнего дыхания определяется рестриктивный тип нарушения дыхания.

Иногда для диагностики саркоидоза применяют пробу Квейма. Стандартный саркоидный антиген вводится внутрикожно в области предплечья и через 3-4 недели место введения антигена иссекается и исследуется гистологически. Положительная реакция характеризуется развитием типичной саркоидной гранулёмы. Огромное клиническое значение имеет определение активности процесса, так как позволяет решить вопрос о необходимости назначения глюкокортикоидной терапии. Наиболее информативными тестами, позволяющими определить активность процесса при саркоидозе, являются: -клиническое течение болезни (лихорадка, полиартралгия, полиартрит, узловатая эритема, усиление одышки и кашля); -отрицательная динамика рентгенологической картины лёгких; -ухудшение вентиляционной способности лёгких; -повышение активности АПФ в сыворотке крови; -изменение соотношения Т- хелперы/Т- супрессоры. Разумеется, следует учитывать увеличение СОЭ, маркеры воспаления и другие данные, но они имеют меньшее значение.

Дифференциальный диагноз следует проводить с лимфогранулематозом, лимфосаркомой, туберкулёзом, раком лёгкого, острым лейкозом, хроническим лимфолейкозом.

Лечение Лечение саркоидоза окончательно не разработано. Основным в терапии саркоидоза лёгких является применение глюкокортикоидных препаратов. Показания к применению глюкокортикоидных препаратов при саркоидозе: генерализованные формы; комбинированное поражение различных органов; значительное увеличение внутригрудных лимфатических узлов; выраженная диссеминация в лёгких особенно при прогрессирующем течении.

Существует две схемы применения преднизолона. По первой схеме больной получает 20 -–40мг ежедневно, в течение 3 –4 месяцев, затем переходит на ежедневный приём 15 –20мг, в течение 3 – 4 месяцев, а потом принимает поддерживающую дозу в 5 –10 мг преднизолона. Вторая схема заключается в прерывистом ( через день) применении 20 – 40 мг преднизолона, в течение 3 – 4месяцев, с последующим постепенным снижением дозы. Эффективность обеих схем примерно одинакова.

В последние годы получило распространение комбинированное лечение саркоидоза: в течение первых 4 – 6 месяцев применяют преднизолон, а затем постепенно переходят на приём НПВС(индометацин, вольтарен и др.). Кроме этого в лечении используют делагил или плаквенил, витамин Е. До этого времени не решён вопрос о целесообразности назначения противотуберкулёзных средств. Прогноз при саркоидозе в общем благоприятный. Чем раньше выявленно заболевание и чем моложе больной, тем лучше прогноз.

Руководство по диагностике и лечению интерстициальных заболеваний лёгких Торакальных обществ Великобритании, Ирландии, Австралии и Новой Зеландии 2008 года содержит в себе уровни доказательности. Подходы к лечению саркоидоза определены в этом руководстве следующим образом: 1. Поскольку частота спонтанных ремиссий высока, бессимптомным больным с первой стадией саркоидоза лечение не показано [уровень доказательности B]. 2. Поскольку частота ремиссий высока, лечение не показано бессимптомным больным с саркоидозом II и III стадии при слабо выраженных нарушениях функции лёгких и стабильном состоянии [D]. 3. Оральные кортикостероиды являются препаратами первой линии у больных с прогрессирующим течением болезни по данным рентгенологического и функционального исследования дыхания, при выраженных симптомах или внелёгочных проявлениях, требующих лечения [B]. 4. Лечение преднизолоном (или эквивалентной дозой другого ГКС) назначают в дозе 0,5 мг/кг/сутки на 4 недели, затем дозу снижают до поддерживающей для контроля над симптомами и прогрессированием болезни в течение 6-24 месяцев [D]. 5. Для уменьшения индуцированного стероидами остеопороза следует применять бифосфонаты [D]. 6. Ингаляционные ГКС не имеют значения ни в начальной, ни в поддерживающей терапии [B]. Их можно применять в отдельных подгруппах пациентов с выраженным кашлем [D]. 7. Другие иммуносупрессивные и противовоспалительные средства имеют ограниченное значение в лечении саркоидоза, но их следует рассматривать, как альтернативное лечение, когда СКС не контролируют течение заболевания или развиваются тяжёлые побочные реакции непереносимости.

Препаратом выбора в настоящее время является метотрексат [C]. 8. При терминальных стадиях саркоидоза следует иметь в виду пересадку лёгких [D]. Возможные режимы медикаментозного лечения саркоидоза № Лекарственные препараты Путь введения и кратность приёма Дозировка* Длительность курса, нед. 1 Глюкокортикостероиды per os ежедневно Начальная доза 0,5 мг/кг/сут со снижением по 5 мг в 6-8 недель 36-40 2 Глюкокортикостероиды per os ежедневно Начальная доза 0,5 мг/кг/сут со снижением по 5 мг в 6-8 недель 36-40 3 Глюкокортикостероиды per os ежедневно 0,1 мг/кг/сут постоянно 32-36 Делагил 0,5-0,75 мг/кг/сут постоянно 4 Глюкокортикостероиды per os ежедневно 0,5-0,75 мг/кг/сут постоянно 32-36 Альфа-токоферол 0,3-0,5 мг/кг/сут постоянно 5 Делагил per os ежедневно 0,5-0,75 мг/кг/сут постоянно 32-40 Альфа-токоферол 0,3-0,5 мг/кг/сут постоянно 6 Метотрексат per os ежедневно 15-20 мг 1 раз в неделю 32-40 7 Пентоксифиллин per os ежедневно 0,6-1,2 г в сутки на 3 приёма 24-40 8 Пентоксифиллин per os ежедневно 0,6-1,2 г в сутки на 3 приёма 24-40 Альфа-токоферол 0,3-0,5 мг/кг/сут постоянно 9 Альфа-токоферол per os ежедневно 0,3-0,5 мг/кг/сут постоянно 32-40 Примечание *- дозы глюкокортикостероидов указаны в пересчете на преднизолон.

Пульс-терапия - назначение сверхвысоких доз СКС на короткий срок. Применяется только при несомненных показаниях к системной глюкокортикостероидной терапии, а именно: при прогрессирующем поражении легких с развитием дыхательной недостаточности, при формировании обширных участков инфильтрации легочной ткани (угрожающих развитием выраженного пневмофиброза), при поражениях сердца, центральной нервной системы, и при наличии повышающих риск развития нежелательных побочных эффектов лечения сопутствующих заболевания и состояний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, ожирение и проч.) методом выбора может стать парентеральное (внутривенное) Введение глюкокортикостероидов в высоких дозах - т.н. пульс-терапия Курс лечения состоит из 3 внутривенных капельных введений в 250 мл изотонического р-ра NaCl в течение 45-60 мин преднизолона в дозе 10-15 мг/кг веса больного или метилпреднизолона (8-12 мг/кг) с интервалом в 3-4 суток.

Оценка эффективности курса проводится через 3 мес и основывается на Рентгенологическом исследовании Функциональном исследовании Лабораторном исследовании В случае появления признаков прогрессирования процесс возможно повторное проведение курса пульс-терапии.

Возможные побочные эффекты: Единичные случаи транзиторной альбуминурии, микрогематурии Кратковременное повышение давления, тахикардия, головокружение, сосудистые реакции в виде покраснения кожи, диспептические жалобы, один случай носового кровотечения В связи с гораздо лучшей переносимостью 3-4 курсов пульс-терапии в течение года в сравнении с 12-месячным приемом глюкокортикостероидов перорально, этот метод может быть применен и у больных с рецидивирующим течением саркоидоза, если в анамнезе у них имеют место клинически значимые побочные эффекты системной глюкокортикостероидной терапии.

Эфферентные методы терапии саркоидоза.

Наиболее простым и часто применяемым экстракорпоральным методом является плазмаферез.

Кроме удаления иммунных комплексов и провоспалительных интерлейкинов, в процессе проведения плазмафереза происходит улучшение микроциркуляции, деблокирование клеточных рецепторов и стабилизация клеточных мембран, что приводит к повышению чувствительности клеток-мишений к воздействию фармакологических средств. Операция заключается в удалении из кровяного русла 500-1000 мл плазмы за один сеанс.

Курс состоит из 3-4 плазмаферезов с недельным перерывом между каждой процедурами.

Методика проведения экстракорпоральной модификации лимфоцитов крови (иммунофармакотерапии): собранная в пластиковый контейнер типа Гемакон кровь центрифугировалась в течение 15 минут на лабораторной центрифуге при 2700 об. в мин. до четкого разделения плазмы и эритроцитарной массы. Далее плазма почти полностью удалялась.

Нижняя часть плазмы и верхняя часть эритроцитарной массы (примерно по 1 см) эвакуировалась в чистый пластиковый контейнер.

Процедура повторяется 3-4 раз до получения достаточного количества центрифугата. Подсчет лимфоцитов проводился в камере Горяева. После получения лимфоцитарного концентрата в количестве 0,5-2,0 млд. клеток, в него добавлялся преднизолон 30-60 мг (из расчета 200мкг/мл) или циклоспорин А (из расчета 10 мкг/мл) и он на 2 часа помещался в термостат при температуре 37С. На курс проводилось 2 процедуры экстракорпоральной модификации лимфоцитов крови с 10-дневным перерывом между ними.